La neuropatia ottica nutrizionale (NON) è una malattia del nervo ottico bilaterale, simmetrica e progressiva causata da carenze nutrizionali. Appartiene al gruppo delle neuropatie metaboliche e si colloca nello stesso spettro della neuropatia ottica tossica, ma se ne distingue per la causa carenziale.
I principali nutrienti coinvolti sono le vitamine del gruppo B (B12, B1, B2, B9) e il rame. Sono cofattori essenziali per la fosforilazione ossidativa mitocondriale.
Storicamente, epidemie sono state segnalate durante carestie e guerre.
Sindrome di Strachan (anni 1880) : neuropatia nutrizionale tra i lavoratori della canna da zucchero in Giamaica.
Ambliopia tropicale : segnalata in Africa subsahariana, in particolare in Nigeria.
Neuropatia ottica dei prigionieri di guerra : verificatasi tra i prigionieri giapponesi durante la Seconda Guerra Mondiale.
Epidemia cubana di neuropatia ottica (1991-1993) : circa 50.000 casi, la più grande epidemia moderna.
Epidemia tanzaniana di neuropatia ottica : epidemie simili sono state segnalate.
Oggi, i pazienti dopo chirurgia bariatrica (BS) e i seguaci di diete restrittive o vegane costituiscono nuovi gruppi a rischio. Circa il 4,6% dei pazienti dopo BS sviluppa complicanze neurologiche, tra cui neuropatia periferica (52%), encefalopatia di Wernicke (9%) e cecità notturna (2,8%)2).
Sono stati riportati casi anche nei bambini; in una revisione della letteratura di 25 casi, l’88% erano maschi e il 68% presentava autismo. Le carenze di vitamina A e B12 erano le cause più frequenti 5).
QQuanto è rara la neuropatia ottica nutrizionale?
A
È una malattia rara ma facilmente trascurata. Storicamente si verificava frequentemente durante guerre e carestie. Oggi vengono riportati nuovi casi in pazienti dopo chirurgia bariatrica e in vegani, con una tendenza all’aumento.
Fondo dell'occhio sinistro in neuropatia ottica nutrizionale. Pallore temporale della papilla ottica.
Nicolaou N, et al. Ethanol and Cyanide: A Case Report on Toxic and Nutritional Optic Neuropathy Associated With Alcohol and Tobacco. Cureus. 2025. Figure 4. PMCID: PMC12712447. License: CC BY.
Fondo dell’occhio sinistro a colori e infrarosso che mostra un lieve pallore temporale della papilla ottica. Questo è un segno rappresentativo del danno al nervo ottico nella neuropatia ottica nutrizionale.
Riflesso fotomotore: spesso conservato, poiché le cellule γ coinvolte nel riflesso fotomotore sono preservate.
Campo visivo: scotoma centrale o scotoma centrocecale. Dovuto al danno selettivo del fascio papillomaculare.
VEP: riduzione dell’ampiezza. La latenza (P100) è normale o quasi normale.
Risultati OCT: inizialmente RNFL (strato delle fibre nervose retiniche) normale. L’assottigliamento inizia dal fascio papillomaculare (temporale) e si estende a tutti i quadranti. L’assottigliamento dell’RNFL viene rilevato a partire da 3 mesi dall’esordio 6). D’altra parte, il GCL (strato delle cellule gangliari retiniche) può mostrare un assottigliamento diffuso che precede le alterazioni dell’RNFL1)4).
QÈ possibile una neuropatia ottica nutrizionale anche se l'OCT è normale?
A
Sì. Poiché l’assottigliamento dell’RNFL viene rilevato solo dopo 3 mesi dall’esordio, nelle fasi iniziali può verificarsi una compromissione della funzione visiva anche con OCT normale 6). L’analisi del GCL può rilevare anomalie prima dell’RNFL1)4) e la VEP può cogliere più precocemente un danno funzionale della via ottica.
Vitamina B12 (cobalamina): causa più importante di neuropatia ottica nutrizionale. Può essere associata ad anemia perniciosa, degenerazione combinata subacuta del midollo spinale e neuropatia periferica.
Vitamina B1 (tiamina): coinvolta nel metabolismo dei carboidrati. La carenza provoca beriberi ed encefalopatia di Wernicke (disturbi della coscienza, della memoria, disturbi oculomotori).
Vitamina B6 (piridossina): coinvolta nella biosintesi dei neurotrasmettitori. Il farmaco antitubercolare isoniazide antagonizza il metabolismo della B6 e induce una carenza.
Vitamina B9 (acido folico) : coenzima della sintesi di purine e pirimidine. La carenza causa megaloblastosi e polineuropatia a prevalenza sensitiva.
Rame
Rame : cofattore della fosforilazione ossidativa e del metabolismo cellulare. Porta a disfunzione degli enzimi rame-dipendenti (ossidoriduttasi, monoossigenasi).
Nel 10-20% dei pazienti dopo bypass gastrico è causa di neuropatia. La carenza si manifesta spesso dopo 3 anni dall’intervento, ma in caso di malnutrizione associata sono stati riportati casi a 18 mesi6).
Chirurgia bariatrica : bypass gastrico Roux-en-Y, diversione biliopancreatica, ecc. L’esordio è frequente tra 1,5 e 3 anni dopo l’intervento. Carenze di B1, B6, A sono state riportate anche a 7 mesi2).
Dieta vegana/vegetariana stretta : alto rischio di carenza di B12, B1, B9.
Alimentazione squilibrata e ARFID (disturbo dell’alimentazione evitante/restrittivo) : importante fattore di rischio nei bambini. Dopo la pandemia di COVID-19, la NON nei bambini con sviluppo normale è aumentata5).
Dipendenza da alcol : non è una causa diretta, ma si accompagna frequentemente a carenza di B12 e B9.
Malattie infiammatorie intestinali (IBD) e celiachia : causano malassorbimento di B12 e folato.
Anemia perniciosa : malassorbimento di B12 per deficit di fattore intrinseco.
Pregressa chirurgia gastrointestinale : intervento di Whipple, colectomia, ecc.4)
Nutrizione parenterale inappropriata : senza supplementazione vitaminica, rischio di carenza acuta di tiamina.
QQuanto tempo dopo la chirurgia bariatrica si sviluppa la neuropatia ottica?
A
Generalmente l’insorgenza avviene tra 1,5 e 3 anni dopo l’intervento. La carenza di rame di solito si sviluppa dopo più di 3 anni, ma in pazienti con malnutrizione sono stati riportati casi di insorgenza a 18 mesi dall’intervento 6). In caso di carenze multiple di nutrienti, l’insorgenza può essere più precoce 2).
Perimetria (HVF) : confermare uno scotoma centrale o uno scotoma centro-cecale.
VEP: ampiezza ridotta, latenza quasi normale. Può rilevare un danno funzionale anche con OCT normale6).
OCT (analisi RNFL e GCL): RNFL inizialmente normale. L’analisi GCL può rilevare anomalie prima delle alterazioni dell’RNFL, utile per diagnosi precoce e monitoraggio1)4).
Elettroretinogramma: utilizzato per escludere malattie retiniche.
RMN (cervello e orbite): indispensabile per escludere malattie compressive o demielinizzanti.
Emocromo, striscio di sangue periferico, pannello metabolico completo
Vitamina B12 sierica, folati
Omocisteina, acido metilmalonico (MMA): aggiunti in caso di B12 basso o borderline. L’MMA aumenta solo nella carenza di B12, non in quella di folati, utile per la diagnosi differenziale.
La presenza di dolore durante i movimenti oculari è un importante punto di differenziazione
Maculopatia
Differenziazione con angiografia fluoresceinica ed elettroretinografia locale
È stato riportato che il fumo è coinvolto nell’insorgenza della LHON, e viene riconosciuta una somiglianza con la NON a causa del comune meccanismo di disfunzione mitocondriale (carenza di ATP).
La correzione della carenza nutrizionale sottostante è il cardine del trattamento. Si raccomanda un approccio multidisciplinare (oculistica, gastroenterologia, psicologia clinica, dietologia, biochimica)6).
Somministrazione orale (causa reversibile) : 1.000 μg/die per almeno 1 mese, poi mantenimento alla stessa dose. In caso di carenza lieve, la dose può essere ridotta a 100-500 μg/die.
Iniezione intramuscolare (causa irreversibile, casi gravi) : 1.000 μg/die × 1 settimana → 1.000 μg/settimana × 1 mese → dose di mantenimento di 1.000 μg/mese a tempo indeterminato.
La via di somministrazione può essere orale, nasale, sublinguale, sottocutanea o intramuscolare.
Nell’encefalopatia di Wernicke, somministrare 100-1.000 mg. In caso di carenza dopo chirurgia bariatrica, ci sono segnalazioni di 100 mg per via orale 3 volte/die per 3 giorni, poi 100 mg/die come mantenimento2).
Utilizzare gluconato di rame per via orale. Nel rapporto di Mosenia et al. (2024), 4 mg × 2 volte/die × 1 mese, poi dose di mantenimento 2 mg × 2 volte/die4). Nello stesso rapporto, i livelli sierici di rame si sono normalizzati in 6 mesi e l’acuità visiva è migliorata da percezione del movimento a 20/25 OD e 20/40 OS dopo 2 anni.
Nutrizione parenterale totale (NPT) combinata con integrazione di rame6).
In caso di persistente grave carenza nutrizionale, anche la ricostruzione dell’anatomia normale dopo bypass gastrico (chirurgia di revisione) è un’opzione6).
Se la causa viene rimossa precocemente e si inizia l’integrazione vitaminica, ci si può aspettare un miglioramento della vista. Il recupero richiede solitamente da sei mesi a due anni. Tuttavia, nei casi cronici con atrofia ottica stabilita, il recupero è limitato o irreversibile.
QL'integrazione vitaminica può ripristinare la vista?
A
Con diagnosi e trattamento precoci si può sperare in un buon recupero. In un caso di carenza di rame, è stato riportato un significativo recupero della vista due anni dopo l’inizio dell’integrazione4). D’altra parte, nei casi cronici con diagnosi tardiva, il recupero visivo può essere limitato3). L’inizio del trattamento entro tre mesi è probabile che porti a un esito favorevole.
Le vitamine del gruppo B e il rame sono essenziali per la fosforilazione ossidativa mitocondriale che produce ATP. La loro carenza blocca la catena respiratoria, riduce l’ATP e accumula radicali liberi (anione superossido), aumentando lo stress ossidativo.
Il danno selettivo del fascio papillomaculare è attribuito alla limitata riserva mitocondriale delle cellule gangliari retiniche parvocellulari (RGC p) che lo compongono e alla loro bassa soglia di apoptosi4)6). Il meccanismo della neuropatia ottica tabacco-alcolica è simile: le cellule p, con elevato consumo di ATP, vengono danneggiate preferenzialmente.
Danno precoce a predominanza dello strato delle cellule gangliari (GCL)
Nelle neuropatie ottiche tossiche e nutrizionali, diversi casi clinici confermano che la GCL (strato delle cellule gangliari retiniche) si assottiglia diffusamente prima della RNFL (strato delle fibre nervose retiniche) 1). La morte delle RGC coinvolge disfunzione mitocondriale, attivazione delle caspasi (in particolare caspasi-7) e carenza di neurotrofine 1).
Nella neuropatia ottica ereditaria (ADOA), RNFL e GCL sono danneggiate simultaneamente fin dall’inizio, in contrasto con la NON 1).
Sriram et al. (2021) hanno riportato in 5 pazienti con neuropatia ottica tossica/nutrizionale che la RNFL era relativamente preservata mentre la GCL mostrava un assottigliamento diffuso 1). È stato anche dimostrato che l’etambutolo esercita eccitotossicità sulle RGC, danneggiando selettivamente lo strato delle RGC attraverso il glutammato endogeno.
Meccanismi specifici di ciascuna carenza nutrizionale
Carenza di vitamine B9 e B12: Agiscono come cofattori nelle reazioni che utilizzano acido formico per la sintesi delle purine. La carenza porta all’accumulo di acido formico, che inibisce la catena respiratoria, sopprime la funzione mitocondriale e porta all’esaurimento di ATP 3). Inoltre, la B12 è un cofattore della sintesi della mielina; la sua carenza causa demielinizzazione e danno assonale delle fibre del nervo ottico. Nei forti bevitori, la neurotossicità diretta dell’alcol si combina con le carenze di B1 e B12, amplificando il danno.
Carenza di rame: Causa disfunzione degli enzimi rame-dipendenti (ossidoriduttasi, monoossigenasi). Ne conseguono disturbi combinati della conversione dei neurotrasmettitori, della fosforilazione ossidativa e della rimozione dei radicali liberi.
7. Ricerche recenti e prospettive future (dati in fase di studio)
Diversi casi clinici confermano che lo strato delle cellule gangliari (GCL) può assottigliarsi precocemente anche quando lo strato delle fibre nervose retiniche (RNFL) è normale1)4). I dati sul glaucoma suggeriscono che l’analisi GCL potrebbe essere più sensibile della RNFL nelle fasi iniziali4). In futuro, si prevede che l’analisi GCL venga integrata in modo standard nella valutazione della gravità e nel monitoraggio della neuropatia ottica nutrizionale (NON).
Teng et al. (2025) hanno riportato tre bambini con sviluppo normale (maschi di 13-15 anni) con NON causata principalmente da carenza di B12 dovuta ad alimentazione selettiva (incluso ARFID)5). Una revisione della letteratura ha mostrato che il 68% di 25 casi di NON pediatrica era associato ad autismo e l’88% erano maschi, sottolineando l’importanza di riconoscere altri fattori di rischio (esperienze alimentari traumatiche, allergie alimentari multiple, ARFID).
Dopo la pandemia di COVID-19, i disturbi alimentari nei bambini sono aumentati e i casi di NON in bambini con sviluppo normale stanno attirando l’attenzione come nuova sfida.
Importanza del trattamento precoce nella neuropatia ottica da carenza di rame
Mosenia et al. (2024) hanno riportato un caso di neuropatia ottica da carenza di rame dopo chirurgia gastrointestinale, trattato con gluconato di rame, con miglioramento dell’acuità visiva da conteggio delle dita (CF) a 20/25 OD e 20/40 OS dopo due anni4). È anche notevole che l’assottigliamento della GCL sia stato rilevato nonostante una RNFL normale.
Poiché il recupero è limitato nei casi non trattati a lungo termine, è necessario un monitoraggio regolare del rame nei pazienti dopo chirurgia gastrointestinale.
Miglioramento visivo mediante ricostruzione del bypass gastrico
Zainuddin et al. (2025) hanno riportato un caso di NON da carenza di rame dopo bypass gastrico, trattato con nutrizione parenterale totale, supplementazione di rame, multivitaminici e ricostruzione del bypass gastrico verso l’anatomia normale, con miglioramento dell’acuità visiva a 6/6 e N56). Tuttavia, lo scotoma centrale persisteva dopo 18 mesi.
La chirurgia ricostruttiva è considerata un’opzione per risolvere radicalmente il malassorbimento, ma la selezione dei casi e la valutazione dei risultati a lungo termine rimangono sfide future.
Sriram A, Miao Y, Subramanian P, Schultz JS, Zhang C. A differential loss of nerve fiber layer thickness and retinal ganglion cell complex in toxic and nutritional optic neuropathy. Adv Ophthalmol Pract Res. 2021;1:100026.
Khalid MJ, Ayub MA, Kataria S, Hebert M, Parvathaneni A. Concomitant occurrence of peripheral neuropathy and vision loss due to multivitamin deficiency after bariatric surgery. Cureus. 2024;16(5):e59959.
Othman I, Tai E, Kuganasan S, Abu N. Vision loss as a presenting symptom of vitamin B12 deficiency. Cureus. 2024;16(5):e60113.
Mosenia A, Khan S, Aung MH. Visual recovery in a patient with optic neuropathy secondary to copper deficiency. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;36:102197.
Teng RW, Heidary G, Gise RA. Selective diet induced nutritional optic neuropathy in developmentally normal children. Am J Ophthalmol Case Rep. 2025;37:102234.
