La neuropatia ottica da radiazioni (radiation optic neuropathy: RON) è un danno del nervo ottico causato da alterazioni ischemiche tardive dopo irradiazione dell’apparato ottico. L’apparato ottico è altamente radiosensibile e la funzione visiva viene persa attraverso un meccanismo principalmente basato sul danno endoteliale vascolare.
La sede preferenziale è il chiasma ottico o le sue vicinanze, e si classifica in RON anteriore (anterior RON) e RON posteriore (posterior RON). La RON anteriore deriva dalla terapia con protoni o dalla brachiterapia con placche per tumori orbitali, coroideali o retinici, mentre la RON posteriore è causata dal trattamento di tumori dei seni paranasali o della base cranica.
Il rischio di insorgenza è strettamente correlato alla dose di radiazioni. Di seguito sono riportate le dosi e i rischi approssimativi.
| Condizioni di irradiazione | Rischio di insorgenza |
|---|---|
| Dose totale < 5.000 cGy | Raro |
| Dose totale 5.000-6.000 cGy | Fino al 5% entro 10 anni |
| Dose per frazione ≤2 Gy e dose totale ≤50 Gy | Relativamente sicuro |
| Gamma Knife 800–1000 cGy in singola frazione (1–3 sessioni) | Relativamente sicuro |
L’insorgenza varia da 3 mesi a diversi anni dopo l’irradiazione, e la maggior parte dei casi si manifesta entro 3 anni. Il picco si verifica a 1,5 anni, e l’esordio più comune è tra 8 e 16 mesi dopo il trattamento. Con la diffusione del Gamma Knife, l’incidenza della RON è notevolmente diminuita.
Con frazionamento a dose totale inferiore a 5000 cGy (50 Gy), l’insorgenza è rara. Tra 5000 e 6000 cGy, si stima un’incidenza fino al 5% entro 10 anni. Dose per frazione ≤2 Gy e dose totale ≤50 Gy sono considerate relativamente sicure, e questi valori costituiscono il riferimento nella pianificazione del trattamento.
RON anteriore
Edema papillare: nella forma di neuropatia ottica ischemica anteriore si presenta con edema papillare, emorragie e microvasculopatia.
Pallore papillare: l’edema evolve in pallore del disco ottico dopo 4-6 settimane.
Associazione con retinopatia da radiazioni: può essere presente contemporaneamente.
RON posteriore
Nervo ottico normale o pallido: nella RON posteriore i segni del fondo oculare sono scarsi e il nervo ottico appare normale o pallido.
Pattern di difetti del campo visivo: nelle lesioni del chiasma si presenta emianopsia temporale, nelle lesioni del tratto ottico si presenta emianopsia omonima controlaterale con atrofia a banda.
Caso di una donna di 42 anni (irradiazione con 50 Gy per metastasi cerebrali da cancro al seno): un anno dopo l’irradiazione, l’occhio destro presentava un difetto del campo visivo superiore grave, pallore segmentale inferiore del nervo ottico e RAPD positivo. Alla fine, l’occhio destro era in grado di percepire solo la luce (pupilla amaurotica)1).
Caso di una donna di 74 anni (irradiazione con 54 Gy dopo resezione di meningioma): 22 mesi dopo l’irradiazione, nonostante l’occhio sinistro fosse asintomatico con acuità visiva 20/20, l’OCT ha rilevato un assottigliamento del pRNFL e del GCIPL2).
Le radiazioni danneggiano le cellule attraverso due vie: la distruzione diretta dei legami molecolari e il danno indiretto dovuto alla generazione di radicali liberi. Come indicato dalla legge di Bergonie-Tribondeau, le cellule con un’alta frequenza di divisione e meno differenziate sono più suscettibili ai danni da radiazioni. Il danno alle cellule endoteliali vascolari porta a un aumento della permeabilità vascolare e all’occlusione dei capillari, causando infine una neuropatia ottica ischemica.
I pazienti diabetici hanno un rischio più elevato di malattie vascolari ischemiche, quindi il rischio di sviluppare RON è considerato aumentato. Anche l’ipertensione e le patologie vascolari preesistenti sono fattori di rischio. La chemioterapia concomitante può aumentare ulteriormente il rischio; nei casi con fattori multipli, sono necessari una pianificazione dell’irradiazione e un follow-up particolarmente attenti.
La neuropatia ottica da radiazioni è una diagnosi di esclusione, da formulare dopo aver differenziato malattie simili.
Le principali malattie da differenziare includono:
Talvolta possono essere necessari l’esame del liquido cerebrospinale tramite puntura lombare (per escludere una meningite carcinomatosa) e test sierologici (per la ricerca di sindromi paraneoplastiche).
Di seguito è mostrata una panoramica della scala di grading OCT-A.
| Grado | Riscontro |
|---|---|
| 0 | Distribuzione radiale regolare del RPCP |
| 1 | Scomparsa del pattern radiale iniziale del RPCP |
| 2 | Ipoprofusione peripapillare inferiore a 2 quadranti |
| 3 | Ipoprofusione di 2 o più quadranti |
| 4 | Ipopertusione diffusa in tutti e 4 i quadranti |
I gradi 1-3 hanno una sottoclassificazione «+» (coinvolgimento del fascio papillomaculare), correlata con la riduzione dell’acuità visiva.
Il rilevamento dell’assottigliamento di pRNFL e GCIPL tramite OCT può cogliere i cambiamenti prima della comparsa dei sintomi soggettivi 2). Alla RM si osserva un potenziamento del contrasto del nervo ottico interessato. Il monitoraggio oftalmologico regolare dopo la radioterapia è considerato utile per la diagnosi precoce della NOR, e alcuni studi propongono un monitoraggio RM di routine a 10-20 mesi dal completamento della radioterapia esterna 2).
Non esiste fondamentalmente una terapia curativa e la prognosi è generalmente sfavorevole. Nei casi recenti senza atrofia del nervo ottico, i seguenti trattamenti possono essere in qualche modo utili.
Non esiste una terapia curativa e la prognosi è generalmente sfavorevole. Nel 45% degli occhi colpiti, l’acuità visiva finale è inferiore a 20/200 o si riduce alla percezione della luce, e circa la metà progredisce fino all’assenza di percezione luminosa. La somministrazione sistemica di steroidi, l’ossigenoterapia iperbarica e la terapia anticoagulante sono considerate in qualche modo utili nei casi recenti, ma nessuna garantisce il recupero della funzione visiva.
Il meccanismo di insorgenza della RON coinvolge sia il danno vascolare (vasculite da radiazioni) sia il danno diretto da radiazioni all’organo visivo. Se il danno iniziale si manifesti nel sistema vascolare o nel parenchima nervoso rimane in parte sconosciuto.
Fase iniziale (entro poche settimane)
Infiammazione reversibile e danno vascolare essudativo: l’aumento della permeabilità vascolare è centrale. I cambiamenti in questa fase sono considerati reversibili.
Fase progressiva (da mesi ad anni)
Occlusione vascolare e proliferazione endoteliale: si aggiunge il danno da radicali liberi.
Insufficienza microvascolare: viene indotta insufficienza microvascolare con ipossia. Si verifica anche danno diretto al DNA cellulare e alla barriera emato-encefalica.
Fase irreversibile
Demielinizzazione e astrocitosi reattiva: il danno si estende ai nervi circostanti, portando a una perdita irreversibile della funzione visiva.
Il danno cellulare da radiazioni avviene attraverso due vie. La prima è il danno diretto tramite la rottura dei legami molecolari, la seconda è il danno indiretto tramite la generazione di radicali liberi. Secondo la legge di Bergonie-Tribondeau, le cellule con elevata frequenza di divisione e meno differenziate sono più suscettibili al danno. Il danno alle cellule endoteliali vascolari porta a un aumento della permeabilità capillare e all’occlusione, determinando neuropatia ottica ischemica attraverso l’aumento locale di VEGF e la risposta infiammatoria.
Il bevacizumab ha attirato l’attenzione come trattamento mirato all’aumento locale di VEGF associato al danno endoteliale. Sono state riportate somministrazioni sistemiche (una volta ogni 3 settimane, per un totale di 4 volte) o intravitreali (almeno 2 volte ogni 6-8 settimane), con studi che mostrano un miglioramento stabile dell’acuità visiva e della visione dei colori per un periodo di 3 anni.
La pentossifillina (Trental), un derivato della metilxantina, ha mostrato risultati promettenti nel modificare la viscosità del sangue e migliorare la circolazione. In un caso clinico riportato, è stata prescritta una dose di 1.200 mg/giorno di pentossifillina2).
È stato riportato che la somministrazione di un ACE-inibitore (ramipril) a partire da 2 settimane dopo l’irradiazione per circa 6 mesi riduce il rilascio di citochine infiammatorie. Tuttavia, al momento ciò è stato dimostrato solo in modelli di ratto e l’applicazione nell’uomo non è ancora consolidata.
La vitamina E ha mostrato in studi in vitro una riduzione della produzione di specie reattive dell’ossigeno e l’inibizione della fibrosi, ma le evidenze cliniche sono limitate.
Rilevando l’assottigliamento di pRNFL e GCIPL con l’OCT, è possibile diagnosticare la neuropatia ottica da radiazioni prima che diventi sintomatica 2). Anche la scala di grading basata su OCT-A è promettente come strumento di follow-up non invasivo. Si ritiene che l’istituzione di un registro internazionale porterà a una maggiore comprensione del profilo clinico.
