La disautonomia familiare (FD) è un disturbo del neurosviluppo autosomico recessivo noto anche come sindrome di Riley-Day. Nel 1949, Riley e Day riportarono per la prima volta in bambini ebrei ashkenaziti anomalie sensoriali e autonomiche diffuse caratterizzate da ridotta produzione lacrimale, sudorazione eccessiva, ipersalivazione, riduzione dei riflessi tendinei profondi e fluttuazioni della pressione sanguigna.
Attualmente, la FD è classificata come tipo III di neuropatia sensoriale e autonomica ereditaria (HSAN)1). La prevalenza tra gli ebrei ashkenaziti è di circa 1/3.700, con una frequenza di portatori stimata tra 1/27 e 1/32. Gli altri tipi di HSAN non mostrano una così forte predisposizione etnica.
Nel 2001, il gene causale è stato identificato come IKAP (proteina legante la chinasi I-κB)/ELP-1 (proteina elongatore 1) sul braccio lungo del cromosoma 9. La mutazione più comune è una sostituzione T→C nel sito donatore di splicing dell’introne 20, che causa uno splicing anomalo del gene IKAP e altera lo sviluppo dei neuroni sensoriali1).
QPerché è più comune negli ebrei ashkenaziti?
A
Ciò è dovuto all’altissima frequenza di portatori della mutazione del gene IKAP causativa, che è di circa 1/27-1/32 nella popolazione ebraica ashkenazita. Si tratta di un fenomeno di genetica delle popolazioni chiamato effetto del fondatore. Gli altri tipi di HSAN non mostrano questa predisposizione etnica.
I sintomi oculari della FD sono progressivi e includono i seguenti sintomi soggettivi.
Riduzione delle lacrime : La secrezione basale e la produzione di lacrime emotive sono notevolmente ridotte. È caratteristico non avere lacrime quando si piange.
Assenza di dolore oculare : A causa dell’ipoestesia corneale (parte della neuropatia sistemica), si verifica insensibilità al dolore oculare causato da corpi estranei o sostanze irritanti.
Riduzione dell’acuità visiva : si verifica progressivamente e peggiora con l’età. Può portare alla cecità legale.
Anomalia della visione dei colori : il daltonismo rosso-verde si osserva nei pazienti anziani.
Difetto del campo visivo centrale : si verifica con la progressione dell’atrofia ottica.
I reperti neuro-oftalmologici e i segni sistemici della FD sono vari.
Reperti neuro-oftalmologici
Alacrimia neurogena : segno oculare più comune. Marcata riduzione della produzione lacrimale basale ed emotiva.
Ipoestesia corneale : parte di una neuropatia sistemica. Alto rischio di difetti epiteliali, abrasioni e cicatrici corneali.
Lagoftalmo : chiusura palpebrale incompleta che favorisce la secchezza corneale.
Atrofia ottica : più marcata sul lato temporale. Con difetto dello strato di fibre nervose retiniche del fascio papillomaculare.
Risultati OCT : assottigliamento dello strato di cellule gangliari retiniche e dello strato di fibre nervose retiniche maculari. La periferia è relativamente preservata.
Anomalie dei movimenti oculari : rallentamento delle saccadi e delle risposte optocinetiche.
Principali segni sistemici
Crisi autonomica : episodio transitorio di ipertensione, tachicardia, sudorazione diffusa, vomito e cambiamenti di personalità1).
Ipotensione ortostatica : causa di capogiri e sincopi. A lungo termine, può portare a insufficienza renale.
Disfagia : incoordinazione orofaringea. Alto rischio di polmonite ab ingestis.
Assenza di papille fungiformi sulla lingua : causa disturbi del gusto. È anche un segno diagnostico caratteristico.
Anomalie scheletriche : bassa statura, scoliosi. Anche la rettilineizzazione del labbro superiore è caratteristica.
La neuropatia ottica tardiva viene spesso documentata dopo i 10 anni di età e, con il miglioramento del tasso di sopravvivenza negli ultimi anni, questo reperto sta diventando più evidente in un numero maggiore di pazienti.
QPerché la vista diminuisce nella FD?
A
Ci sono due vie. Primo, la progressiva diminuzione delle cellule gangliari retiniche e dello strato di fibre nervose retiniche (specialmente il fascio papillomaculare) dovuta all’atrofia ottica causa una riduzione dell’acuità visiva, difetti del campo visivo centrale e anomalie della visione dei colori. Secondo, il danno cronico dell’epitelio corneale dovuto ad alacrimia, ipoestesia corneale e lagoftalmo porta a cicatrici corneali.
La causa della FD è una mutazione puntiforme del gene IKAP/ELP-1 sul braccio lungo del cromosoma 9. Sono state scoperte tre mutazioni, la più comune è la sostituzione T→C nel sito donatore di splicing dell’introne 20.
Questa mutazione causa un’anomalia dello splicing dell’mRNA, che porta alle seguenti conseguenze.
Splicing dell’esone 20 : si verifica una mutazione frameshift che porta a un codone di stop prematuro e alla produzione di una proteina IKAP tronca.
Anomalia tessuto-specifica : nei neuroni viene prodotto principalmente mRNA mutante di IKAP, mentre in altre cellule sono presenti sia la forma normale che quella mutante.
Difetto di innervazione : la carenza di IKAP durante lo sviluppo embrionale causa un fallimento dell’innervazione sensoriale primaria, con scomparsa dei gangli delle radici dorsali e delle cellule simpatiche.
Il meccanismo della crisi autonomica coinvolge una perdita di controllo del flusso simpatico a causa del danno ai neuroni afferenti dei barocettori arteriosi1).
Attualmente, il test del DNA del gene IKAP è la prima scelta per una diagnosi definitiva. Prima che i test genetici fossero disponibili, la diagnosi veniva effettuata sulla base di una combinazione delle seguenti caratteristiche cliniche.
I principali criteri diagnostici clinici sono riportati di seguito.
Reperti diagnostici
Contenuto
Alacrimia
Marcata riduzione della produzione lacrimale
Assenza di papille fungiformi
Papille fungiformi assenti sulla lingua
Scomparsa del riflesso patellare
Riduzione o assenza dei riflessi tendinei profondi
Inoltre, il test cutaneo all’istamina (assenza di normale reazione eritematosa) veniva utilizzato per la diagnosi. Tuttavia, anche in altri tipi di HSAN la reazione cutanea all’istamina può essere assente, richiedendo un’attenta valutazione dei reperti clinici. La biopsia del nervo surale conferma una marcata riduzione degli assoni amielinici.
Malattie del sistema nervoso autonomo da differenziare
Nella diagnosi differenziale della FD, devono essere considerate le seguenti malattie del sistema nervoso autonomo.
Sindrome di Adie: pupillotonia + anomalie dei riflessi tendinei. Il test di instillazione di pilocarpina cloridrato a bassa concentrazione (0,125%) mostra miosi dovuta a ipersensibilità da denervazione.
Sindrome di Ross: oltre alla sindrome di Adie, si associano sintomi autonomici come ipotensione ortostatica e anomalie della sudorazione. Vi sono somiglianze con i disturbi autonomici della FD.
Sindrome di Horner: miosi, ptosi e ridotta secrezione lacrimale dovute a lesione del sistema nervoso simpatico oculare. È utile la rilevazione dell’ipersensibilità da denervazione con instillazione di apraclonidina cloridrato all’1% (Iopidina).
La crisi autonomica è un’importante complicanza acuta nei pazienti con FD, causata da un deflusso incontrollato del sistema nervoso simpatico dovuto a un disturbo del feedback dei barocettori 1).
Prima linea: benzodiazepina (favorisce la trasmissione inibitoria attraverso i recettori GABA) + clonidina (agonista alfa-adrenergico centrale che sopprime il rilascio periferico di noradrenalina) 1)
Beta-bloccante (labetalolo) : riduce la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca mediante antagonismo competitivo delle catecolamine1)
Carbidopa : inibitore della sintesi della dopamina. Efficace per il vomito, ma l’effetto sulla pressione sanguigna è incerto1)
In caso di iperemia oculare, è necessario valutare tempestivamente una possibile blefarite cronica, congiuntivite batterica o cheratite fungina. La blefarite cronica viene trattata con una combinazione di antibiotici locali e pomata corticosteroidea. In presenza di strabismo marcato, un intervento chirurgico correttivo precoce è utile per preservare la funzione visiva.
QPerché si verifica il vomito durante una crisi autonomica?
A
Durante una crisi, insieme al rilascio di catecolamine, viene rilasciata nel sangue anche dopamina. Questa dopamina attiva i recettori D2/D3 nella zona trigger chemocettiva dell’area postrema, inducendo il vomito 1).
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza
IKAP è una proteina espressa in tutto il corpo, con la più alta espressione nel tessuto nervoso e nella retina. Studi in vitro e in vivo suggeriscono le seguenti funzioni.
Migrazione, sopravvivenza e mielinizzazione dei neuroni : svolge un ruolo cruciale nello sviluppo
Ramificazione assonale : contribuisce alla formazione di schemi di ramificazione appropriati dei nervi periferici
Trasporto retrogrado dei fattori neurotrofici : trasmette segnali dai tessuti bersaglio al corpo cellulare neuronale
La mutazione più comune del gene IKAP (sostituzione T→C nell’introne 20) causa lo splicing variabile dell’esone 20. Ciò provoca uno slittamento della cornice di lettura, producendo una proteina IKAP notevolmente accorciata da un codone di stop prematuro.
Questa anomalia di splicing è tessuto-specifica. Nei neuroni, viene prodotto principalmente mRNA mutante di IKAP, mentre in altre cellule, mRNA normale e mutante coesistono in proporzioni variabili. La causa di questa specificità tissutale è sconosciuta.
La carenza di IKAP durante lo sviluppo embrionale porta al fallimento dell’innervazione sensoriale primaria dei tessuti bersaglio. Di conseguenza, i gangli delle radici dorsali e le cellule simpatiche scompaiono. La marcata perdita di neuroni sensoriali amielinici è caratteristica, causando una riduzione dei riflessi osteotendinei e disturbi generali della sensibilità dolorifica e termica.
Studi con OCT mostrano che la neuropatia ottica nella FD è caratterizzata da una riduzione dello strato delle cellule gangliari retiniche maculari e dei loro assoni (RNFL), mentre le cellule gangliari più periferiche sono relativamente preservate. L’atrofia ottica è solitamente più pronunciata sul lato temporale della papilla ottica, riflettendo un danno selettivo del fascio papillomaculare.
La causa fondamentale è un danno ai neuroni sensoriali che trasmettono le informazioni afferenti dai barocettori arteriosi. Questo danno porta a una perdita di feedback verso il sistema nervoso centrale, rendendo incontrollabile il flusso simpatico 1).
Durante una crisi si verifica un’impennata di catecolamine (adrenalina e noradrenalina). Contemporaneamente, la dopamina viene rilasciata nel sangue e attiva i recettori D2/D3 presenti nella zona trigger chemocettiva dell’area postrema, inducendo il vomito 1).
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
Poiché la causa della FD è un’anomalia dello splicing, l’interesse per il trattamento mediante modifica dello splicing è in aumento. Due farmaci in particolare stanno attirando l’attenzione.
Kinetina (kinetin): È stato dimostrato che supera il difetto di splicing e aumenta l’espressione di IKAP wild-type.
Fosfatidilserina (phosphatidylserine): Sono stati riportati effetti simili alla kinetina nel ripristinare l’espressione di IKAP.
Tuttavia, sono in corso studi a lungo termine per verificare se l’aumento dei livelli di IKAP possa prevenire o ritardare un ulteriore peggioramento delle caratteristiche neurologiche come l’atrofia ottica.
L’efficacia della dexmedetomidina (un agonista alfa2-adrenergico centrale) è stata riportata per le crisi autonomiche refrattarie resistenti al trattamento convenzionale.
Subedi et al. (2022) hanno riportato il caso di un paziente di 19 anni con FD affetto da crisi autonomica refrattaria. In un paziente che non rispondeva a labetalolo, diazepam e clonidina, la dexmedetomidina è stata iniziata a 0,4 μg/kg/h e aumentata di 0,1 μg/kg/h ogni 30 minuti. Entro 3 ore, la pressione sanguigna si è normalizzata e i sintomi sono scomparsi1).
Inoltre, in uno studio retrospettivo su 9 pazienti con FD, è stata osservata una riduzione della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca dopo l’uso di desmedetomidina in 10 dei 14 ricoveri1).
Tuttavia, non sono stati condotti studi prospettici sulla dexmedetomidina e la rarità della FD rende difficile condurre studi con potenza statistica sufficiente1).
Prospettive di ricerca sulle malattie rare del sistema nervoso autonomo
Rand et al. (2023) hanno discusso il futuro della ricerca sulle malattie rare del sistema nervoso autonomo, proponendo la raccolta di dati del mondo reale tramite dispositivi indossabili, i progressi nella terapia genica e nell’editing genetico, e la possibilità di una raccolta dati coordinata a livello internazionale utilizzando registri di pazienti. Oltre l’80% delle malattie rare ha una componente genetica e si stanno accumulando esempi di successo di trattamento e cura tramite terapia genica2).
QLa terapia di modifica dello splicing può curare la FD?
A
È stato dimostrato che la kinetina e la fosfatidilserina aumentano l’espressione della proteina IKAP, ma non è ancora certo se ciò possa prevenire o rallentare la progressione dei disturbi neurologici come l’atrofia ottica. Sono in corso studi a lungo termine e attualmente si tratta di un trattamento in fase di ricerca.
Subedi A, Sharma R, Lalani I. Experience With Dexmedetomidine Use in the Treatment of Dysautonomic Crisis in Familial Dysautonomia: An Off-Label Use. Cureus. 2022;14(10):e29988.
Rand CM, Weese-Mayer DE. The future of rare autonomic disease research. Clin Auton Res. 2023. doi:10.1007/s10286-023-00957-7.
Pereira S, Vieira B, Maio T, Moreira J, Sampaio F. Susac’s Syndrome: An Updated Review. Neuroophthalmology. 2020;44(6):355-360. PMID: 33408428.
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