La dysautonomie familiale (FD) est un trouble neurodéveloppemental autosomique récessif également appelé syndrome de Riley-Day. En 1949, Riley et Day ont décrit pour la première fois chez des enfants juifs ashkénazes des anomalies sensorielles et autonomes étendues caractérisées par une diminution de la production de larmes, une hyperhidrose, une hypersalivation, une diminution des réflexes tendineux profonds et des fluctuations de la pression artérielle.
Actuellement, la FD est classée comme type III de la neuropathie sensorielle et autonome héréditaire (HSAN)1). La prévalence chez les Juifs ashkénazes est d’environ 1/3 700, avec une fréquence de porteurs estimée entre 1/27 et 1/32. Les autres types de HSAN ne présentent pas une telle prédominance ethnique.
En 2001, le gène causal a été identifié comme étant IKAP (protéine de liaison à la kinase I-κB)/ELP-1 (protéine élongateur 1) sur le bras long du chromosome 9. La mutation la plus courante est une substitution T→C au site donneur d’épissage de l’intron 20, entraînant un épissage anormal du gène IKAP et altérant le développement des neurones sensoriels1).
QPourquoi est-elle plus fréquente chez les Juifs ashkénazes ?
A
Cela est dû à la fréquence très élevée des porteurs de la mutation du gène IKAP responsable, qui est d’environ 1/27 à 1/32 dans la population juive ashkénaze. Il s’agit d’un phénomène de génétique des populations appelé effet fondateur. Les autres types de HSAN ne présentent pas ce biais ethnique.
Les symptômes oculaires de la FD sont progressifs et comprennent les symptômes subjectifs suivants.
Diminution des larmes : La sécrétion basale et la production de larmes émotionnelles sont considérablement réduites. Il est caractéristique de ne pas avoir de larmes en pleurant.
Absence de douleur oculaire : En raison de l’hypoesthésie cornéenne (partie de la neuropathie systémique), il y a une insensibilité à la douleur oculaire causée par des corps étrangers ou des irritants.
Baisse de l’acuité visuelle : survient progressivement et s’aggrave avec l’âge. Peut aboutir à une cécité légale.
Dyschromatopsie : une anomalie de la vision des couleurs rouge-vert est observée chez les patients âgés.
Déficit du champ visuel central : apparaît avec la progression de l’atrophie optique.
Les signes neuro-ophtalmologiques et les manifestations systémiques de la FD sont variés.
Signes neuro-ophtalmologiques
Alacrymie neurogène : signe oculaire le plus fréquent. Diminution marquée de la production de larmes basales et émotionnelles.
Hypoesthésie cornéenne : partie d’une neuropathie systémique. Risque élevé de défauts épithéliaux, d’abrasions et de cicatrices cornéennes.
Lagophtalmie : fermeture incomplète des paupières favorisant la sécheresse cornéenne.
Atrophie optique : la plus marquée du côté temporal. Avec perte de la couche de fibres nerveuses rétiniennes du faisceau papillo-maculaire.
Résultats OCT : amincissement de la couche des cellules ganglionnaires rétiniennes et de la couche de fibres nerveuses rétiniennes maculaires. La périphérie est relativement préservée.
Anomalies des mouvements oculaires : ralentissement des saccades et des réponses optocinétiques.
Principaux signes systémiques
Crise dysautonomique : épisode transitoire d’hypertension, tachycardie, sudation diffuse, vomissements et changements de personnalité1).
Hypotension orthostatique : cause d’étourdissements et de syncopes. À long terme, peut entraîner une insuffisance rénale.
Dysphagie : incoordination oropharyngée. Risque élevé de pneumonie par aspiration.
Absence de papilles fongiformes sur la langue : entraîne des troubles du goût. C’est également un signe diagnostique caractéristique.
Anomalies squelettiques : petite taille, scoliose. La rectification de la lèvre supérieure est également caractéristique.
La neuropathie optique tardive est souvent documentée après l’âge de 10 ans, et avec l’amélioration récente du taux de survie, cette observation devient plus évidente chez un plus grand nombre de patients.
QPourquoi la vision diminue-t-elle dans la FD ?
A
Il existe deux voies. Premièrement, la diminution progressive des cellules ganglionnaires rétiniennes et de la couche de fibres nerveuses rétiniennes due à l’atrophie optique (en particulier le faisceau papillo-maculaire) entraîne une baisse de l’acuité visuelle, un déficit du champ visuel central et une dyschromatopsie. Deuxièmement, l’atteinte cornéenne épithéliale chronique due à l’alacrymie, à l’hypoesthésie cornéenne et au lagophtalmos conduit à une cicatrice cornéenne.
La cause de la FD est une mutation ponctuelle du gène IKAP/ELP-1 sur le bras long du chromosome 9. Trois mutations ont été découvertes, la plus courante étant la substitution T→C au site donneur d’épissage de l’intron 20.
Cette mutation entraîne une anomalie d’épissage de l’ARNm, ce qui a les conséquences suivantes.
Épissage de l’exon 20 : une mutation de décalage du cadre de lecture se produit, conduisant à un codon stop prématuré et à la production d’une protéine IKAP tronquée.
Anomalie tissu-spécifique : dans les neurones, l’ARNm muté de l’IKAP est principalement produit, tandis que dans d’autres cellules, les formes normales et mutées coexistent.
Défaut d’innervation : le déficit en IKAP pendant le développement embryonnaire entraîne un échec de l’innervation sensorielle primaire, avec disparition des ganglions rachidiens et des cellules sympathiques.
Le mécanisme de la crise dysautonomique implique une perte de contrôle du flux sympathique due à une lésion des neurones afférents des barorécepteurs artériels1).
Actuellement, le test ADN du gène IKAP est le premier choix pour un diagnostic définitif. Avant que les tests génétiques ne soient disponibles, le diagnostic était basé sur une combinaison des caractéristiques cliniques suivantes.
Les principaux critères de diagnostic clinique sont présentés ci-dessous.
Signes diagnostiques
Contenu
Alacrimie
Diminution marquée de la production de larmes
Absence de papilles fongiformes
Absence de papilles fongiformes sur la langue
Disparition du réflexe rotulien
Diminution à disparition des réflexes ostéotendineux profonds
De plus, le test cutané à l’histamine (absence de réaction érythémateuse normale) était également utilisé pour le diagnostic. Cependant, d’autres types de HSAN peuvent également ne pas déclencher de réaction cutanée à l’histamine, nécessitant une évaluation minutieuse des signes cliniques. La biopsie du nerf sural confirme une diminution marquée des axones non myélinisés.
Maladies du système nerveux autonome à différencier
Dans le diagnostic différentiel de la FD, les maladies du système nerveux autonome suivantes doivent être envisagées.
Syndrome d’Adie : pupillotonie + anomalies des réflexes tendineux. Le test d’instillation de pilocarpine à faible concentration (0,125 %) montre un myosis dû à une hypersensibilité de dénervation.
Syndrome de Ross : en plus du syndrome d’Adie, il s’accompagne de symptômes autonomes tels que l’hypotension orthostatique et les troubles de la sudation. Il existe des similitudes avec les troubles autonomes de la FD.
Syndrome de Horner : myosis, ptosis et diminution de la sécrétion lacrymale dus à une lésion du système nerveux sympathique oculaire. La détection de l’hypersensibilité de dénervation par instillation d’apraclonidine à 1 % (Iopidine) est utile.
La crise autonome est une complication aiguë importante chez les patients atteints de FD, causée par un débit incontrôlé du système nerveux sympathique dû à un trouble du feedback des barorécepteurs 1).
Première intention : benzodiazépine (favorise la transmission inhibitrice via les récepteurs GABA) + clonidine (agoniste alpha-adrénergique central qui supprime la libération périphérique de noradrénaline) 1)
Bêta-bloquant (labétalol) : réduit la pression artérielle et la fréquence cardiaque par antagonisme compétitif des catécholamines1)
Carbidopa : inhibiteur de la synthèse de la dopamine. Efficace contre les vomissements, mais l’effet sur la pression artérielle est incertain1)
En cas d’hyperhémie oculaire, il convient d’évaluer rapidement une possible blépharite chronique, conjonctivite bactérienne ou kératite fongique. La blépharite chronique est traitée par une association d’antibiotiques locaux et de corticostéroïdes en pommade. En présence d’un strabisme marqué, une chirurgie correctrice précoce est bénéfique pour préserver la fonction visuelle.
QPourquoi les vomissements surviennent-ils lors d'une crise dysautonomique ?
A
Lors d’une crise, la libération massive de catécholamines s’accompagne d’une libération de dopamine dans le sang. Cette dopamine active les récepteurs D2/D3 de la zone gâchette chimioréceptrice de l’area postrema, induisant des vomissements 1).
IKAP est une protéine exprimée de manière ubiquitaire dans tout l’organisme, avec la plus forte expression dans le tissu nerveux et la rétine. Des études in vitro et in vivo suggèrent les fonctions suivantes.
Migration, survie et myélinisation des neurones : joue un rôle crucial dans le développement
Ramification axonale : contribue à la formation de schémas de ramification appropriés des nerfs périphériques
Transport rétrograde des facteurs neurotrophiques : transmet les signaux des tissus cibles au corps cellulaire neuronal
La mutation la plus courante du gène IKAP (substitution T→C dans l’intron 20) entraîne l’épissage variable de l’exon 20. Cela provoque un décalage du cadre de lecture, produisant une protéine IKAP considérablement raccourcie par un codon stop prématuré.
Cette anomalie d’épissage est spécifique aux tissus. Dans les neurones, l’ARNm mutant d’IKAP est principalement produit, tandis que dans d’autres cellules, les ARNm normaux et mutants coexistent dans des proportions variables. La cause de cette spécificité tissulaire est inconnue.
La déficience en IKAP pendant le développement embryonnaire entraîne un échec de l’innervation sensorielle primaire des tissus cibles. En conséquence, les ganglions rachidiens et les cellules sympathiques disparaissent. La perte marquée des neurones sensoriels non myélinisés est caractéristique, entraînant une diminution des réflexes ostéotendineux et des troubles généraux de la sensibilité à la douleur et à la température.
Les études utilisant l’OCT montrent que la neuropathie optique dans la FD se caractérise par une diminution de la couche des cellules ganglionnaires rétiniennes maculaires et de leur axone, la RNFL, tandis que les cellules ganglionnaires plus périphériques sont relativement préservées. L’atrophie optique est généralement plus prononcée du côté temporal de la papille optique, reflétant une atteinte sélective du faisceau papillo-maculaire.
La cause fondamentale est une lésion des neurones sensoriels qui transmettent les informations afférentes des barorécepteurs artériels. Cette lésion entraîne une perte de rétroaction vers le système nerveux central, rendant le flux sympathique incontrôlable 1).
Lors d’une crise, il se produit une poussée de catécholamines (adrénaline et noradrénaline). En même temps, la dopamine est libérée dans le sang et active les récepteurs D2/D3 présents dans la zone gâchette chimioréceptrice de l’area postrema, induisant des vomissements 1).
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
Étant donné que la cause de la FD est une anomalie d’épissage, l’intérêt pour un traitement par modification de l’épissage augmente. Deux médicaments sont particulièrement étudiés.
Kinetin : Il a été démontré qu’il surmonte le défaut d’épissage et augmente l’expression de l’IKAP de type sauvage.
Phosphatidylsérine : Des effets similaires à ceux de la kinétine pour restaurer l’expression de l’IKAP ont été rapportés.
Cependant, des essais à long terme sont en cours pour déterminer si l’augmentation des niveaux d’IKAP peut prévenir ou retarder l’aggravation des caractéristiques neurologiques telles que l’atrophie optique.
L’efficacité de la dexmédétomidine (un agoniste alpha2-adrénergique central) a été rapportée dans les crises autonomes réfractaires résistantes au traitement conventionnel.
Subedi et al. (2022) ont rapporté le cas d’un patient de 19 ans atteint de FD présentant une crise autonome réfractaire. Chez ce patient qui n’avait pas répondu au labétalol, au diazépam et à la clonidine, la dexmédétomidine a été débutée à 0,4 μg/kg/h et augmentée de 0,1 μg/kg/h toutes les 30 minutes. En 3 heures, la pression artérielle s’est normalisée et les symptômes ont disparu1).
De plus, dans une étude rétrospective portant sur 9 patients atteints de FD, une diminution de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque a été observée après l’utilisation de dexmédétomidine dans 10 des 14 hospitalisations1).
Cependant, aucune étude prospective sur la dexmédétomidine n’a été réalisée, et la rareté de la FD rend difficile la réalisation d’études avec une puissance statistique suffisante1).
Perspectives de recherche sur les maladies rares du système nerveux autonome
Rand et al. (2023) ont discuté de l’avenir de la recherche sur les maladies rares du système nerveux autonome, proposant la collecte de données en conditions réelles via des dispositifs portables, les progrès de la thérapie génique et de l’édition génétique, ainsi que la possibilité d’une collecte de données coordonnée à l’échelle internationale utilisant des registres de patients. Plus de 80 % des maladies rares ont une composante génétique, et des exemples de traitements curatifs par thérapie génique s’accumulent2).
QLa thérapie de modification d'épissage peut-elle guérir la FD ?
A
Il a été démontré que la kinétine et la phosphatidylsérine augmentent l’expression de la protéine IKAP, mais il n’est pas encore établi si cela peut prévenir ou ralentir la progression des troubles neurologiques tels que l’atrophie optique. Des essais à long terme sont en cours et il s’agit actuellement d’un traitement expérimental.
Subedi A, Sharma R, Lalani I. Experience With Dexmedetomidine Use in the Treatment of Dysautonomic Crisis in Familial Dysautonomia: An Off-Label Use. Cureus. 2022;14(10):e29988.
Rand CM, Weese-Mayer DE. The future of rare autonomic disease research. Clin Auton Res. 2023. doi:10.1007/s10286-023-00957-7.
Pereira S, Vieira B, Maio T, Moreira J, Sampaio F. Susac’s Syndrome: An Updated Review. Neuroophthalmology. 2020;44(6):355-360. PMID: 33408428.
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