Le syndrome de Sjögren (SS) est une maladie exocrine auto-immune chronique ciblant principalement les glandes lacrymales et salivaires. L’infiltration lymphocytaire autour des canaux, la perte de fonction sécrétoire, et la kératoconjonctivite sèche avec xérostomie constituent la pathologie de base.
C’est la deuxième maladie rhumatismale auto-immune la plus fréquente, avec une prévalence estimée de 0,1 à 4,8 %. Au Japon, la tranche d’âge la plus touchée est la cinquantaine, avec un ratio hommes-femmes de 1:14 (1:9 dans les rapports internationaux), environ 70 % de formes primaires et 30 % de formes secondaires.
Classification
Le SS primaire (pSS) survient isolément, tandis que le SS secondaire est associé à des maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde (PR) ou le lupus érythémateux disséminé (LED). De plus, on distingue le SS glandulaire (stade I : symptômes secs uniquement) et le SS extraglandulaire (stade II : atteinte viscérale systémique). Le stade III correspond à l’apparition d’un lymphome malin.
Les manifestations extraglandulaires surviennent chez 30 à 70 % des patients atteints de pSS. Elles incluent des atteintes respiratoires, rénales, cutanées, articulaires, une thyroïdite auto-immune et des symptômes digestifs. Les symptômes neurologiques sont rapportés chez 2 à 60 % des patients. De plus, 5 % développent un lymphome non hodgkinien (dérivé des cellules B).
Le pSS peut se manifester initialement par des symptômes systémiques atypiques sans symptômes de sécheresse.
Gao Y et al. ont rapporté le cas d’une femme de 35 ans admise aux urgences pour faiblesse des membres, hypokaliémie sévère (1,7 mmol/L) et myopathie aiguë (CK 7586 U/L)1). Sans symptômes typiques de sécheresse oculaire ou buccale, le diagnostic final était une acidose tubulaire rénale associée au syndrome de Sjögren primitif (SS-RTA).
Histoire
Henrik Sjögren (1899–1986) a enregistré le premier cas en 1930 et l’a présenté comme thèse de doctorat en 1933. Il a été reconnu internationalement après sa traduction en anglais par Bruce Hamilton en 1943.
QQuelle est la différence entre le syndrome de Sjögren primaire et secondaire ?
A
Le SS primaire survient seul, tandis que le SS secondaire est associé à d’autres maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde ou le LED. Au Japon, le SS primaire représente environ 70 % des cas. Les patients positifs aux anticorps anti-Ro/La (type séropositif) présentent un risque plus élevé de manifestations extraglandulaires.
Sécheresse, sensation de corps étranger, démangeaisons : Les symptômes subjectifs peuvent précéder les signes objectifs, même si l’œil semble normal.
Hypersensibilité cornéenne : Les patients se plaignent de fortes démangeaisons et de sensation de corps étranger même si l’œil semble normal. Cela serait dû à des décharges aberrantes liées à une régénération anormale des nerfs cornéens.
Symptômes buccaux
Sécheresse buccale : entraîne des difficultés à manger et à parler, augmente le risque de caries et de maladies parodontales.
Symptômes neurologiques (système nerveux central : SNC)
Baisse de l’acuité visuelle : due à une névrite optique.
Kératoconjonctivite sèche : Confirmer les lésions épithéliales cornéoconjonctivales par coloration à la fluorescéine, au rose bengale ou au vert de lissamine. Dans le syndrome de Sjögren, les lésions épithéliales conjonctivales sont marquées.
Test de Schirmer (méthode I) : Moins de 5 mm/5 min sur papier filtre sans anesthésie est anormal. Diminution de la sécrétion lacrymale → instabilité du film lacrymal → lésions épithéliales cornéoconjonctivales → diminution de la sécrétion réflexe, formant un cercle vicieux.
Résultats en microscopie confocale : La densité nerveuse est normale, mais on observe des bourgeons nerveux et une augmentation des cellules dendritiques présentatrices d’antigènes.
Névrite optique : Peut être unilatérale ou bilatérale. Dans une étude portant sur 82 patients, 13 ont présenté une baisse d’acuité visuelle due à une névrite optique, et 1 est devenu aveugle.
Névrite optique infraclinique : Des anomalies ont été détectées par VEP chez 61 % des patients examinés. Douze cas de névrite optique infraclinique ont été diagnostiqués par VEP.
Névrite optique rétrobulbaire : 4 des 7 cas étaient asymptomatiques, diagnostiqués uniquement par PEV.
Troubles des nerfs crâniens
Neuropathie trigéminale : le trouble le plus fréquent, représentant environ 50 % des symptômes des nerfs crâniens. Généralement unilatéral, prédominant dans la branche maxillaire (V2). Se manifeste par des engourdissements, des anomalies sensorielles et des sensations désagréables.
Paralysie du nerf facial : C’est la deuxième plus fréquente après le nerf trijumeau. Des paralysies bilatérales ont également été rapportées.
Paralysie du nerf oculomoteur : diplopie et trouble des mouvements oculaires. Des paralysies récurrentes des nerfs III et VI, ainsi que des paralysies multiples des nerfs crâniens (III/V/VI/VII/IX/X) peuvent également survenir.
Imitation de la NMOSD : Les cas positifs aux anticorps anti-AQP4 présentent une névrite optique + une myélite transverse (la distinction avec la NMOSD est importante).
Ophtalmoplégie supranucléaire : Survient dans le cadre de lésions du SNC de type SEP.
Lésions médullaires : Myélite transverse aiguë (la plus fréquente), tétraplégie, paraplégie, incontinence sphinctérienne, syndrome de Brown-Séquard.
QOutre la sécheresse oculaire, quels sont les symptômes neurologiques oculaires possibles ?
A
Névrite optique (unilatérale ou bilatérale), neuropathie trigéminale (engourdissement facial, paresthésies), diplopie due à une paralysie des nerfs oculomoteur ou abducens, ophtalmoplégie supranucléaire, etc. Les potentiels évoqués visuels (PEV) peuvent détecter une névrite optique infraclinique asymptomatique.
Les patients séropositifs (anti-Ro/La positifs) présentent un risque plus élevé de manifestations extraglandulaires.
Étiologie
Des facteurs génétiques, immunologiques et environnementaux sont impliqués. Parmi les facteurs environnementaux, les infections par EBV, HTLV-I et HCV ont été suggérées.
Facteurs de risque
Sexe : prédominance écrasante chez les femmes (ratio hommes/femmes 1:9 à 1:14).
Âge : l’âge moyen, la cinquantaine étant la plus fréquente.
Mécanisme de diminution des larmes
La sécheresse oculaire par diminution des larmes due à la destruction inflammatoire de la glande lacrymale est prédominante, mais l’inflammation immunologique et le frottement des paupières y contribuent également.
Plusieurs critères diagnostiques sont utilisés dans différents pays. Les principaux sont présentés ci-dessous.
Critères diagnostiques révisés du groupe d’étude du ministère de la Santé japonais (1999) : le diagnostic de SS est posé si au moins 2 des 4 critères sont positifs.
Critère
Examen
① Biopsie
Biopsie des glandes salivaires labiales/lacrymales : au moins 1 foyer par 4 mm²
② Examen buccal
Sialographie stade ≥1, ou diminution de la sécrétion salivaire + scintigraphie
③ Examen ophtalmologique
Schirmer ≤5 mm/5 min + Rose Bengale van Bijsterveld ≥3, ou Schirmer ≤5 mm/5 min + test à la fluorescéine positif
④ Examen sérologique
Anti-SS-A/Ro positif ou anti-SS-B/La positif
Critères du groupe de consensus américano-européen de 2002 : au moins 4 des 6 items (IV et VI obligatoires).
I. Symptômes oculaires (sécheresse oculaire depuis ≥3 mois, etc.)
II. Symptômes buccaux
III. Signes objectifs oculaires (Schirmer ≤5 mm/5 min, van Bijsterveld ≥4)
IV. Biopsie des glandes salivaires accessoires (focus score ≥1)
V. Lésions des glandes salivaires
VI. Auto-anticorps (anti-Ro/SSA, anti-La/SSB)
Critères SICCA 2012 : nécessite 2 des 3 éléments basés uniquement sur des mesures objectives.
I. Score de coloration oculaire ≥ 3
II. Biopsie des glandes salivaires accessoires (focus score ≥ 1)
III. Anti-Ro/SSA et anti-La/SSB positifs, ou RF positif + ANA ≥ 1:320
Critères d’exclusion : antécédents de radiothérapie de la tête et du cou, hépatite C, SIDA, lymphome, sarcoïdose, maladie du greffon contre l’hôte (GVHD), maladies liées aux IgG4.
Test de Schirmer (méthode I) : sous anesthésie, à l’aide d’une bandelette. Une valeur ≤5 mm/5 min est anormale.
Coloration cornéoconjonctivale : évaluation des lésions épithéliales par fluorescence, rose bengale ou vert de lissamine.
PEV (potentiels évoqués visuels) : utile pour le dépistage de la névrite optique infraclinique. Une étude rapporte des anomalies chez 61 % des patients testés.
IRM : utilisée pour évaluer les lésions sous-corticales frontales et pariétales. La SPECT (hypoperfusion frontale et temporale) est également utilisée en complément.
Analyse du LCR : pléiocytose lymphocytaire aseptique (jusqu’à 900 cellules/μl), élévation de l’index IgG, et bandes oligoclonales caractéristiques.
En cas de névrite optique, des tests d’anticorps anti-SS-A et anti-SS-B sont effectués pour confirmer le SS. Le diagnostic différentiel avec la SEP, la NMOSD (vérification des anticorps anti-AQP4), le LED et la sarcoïdose est important.
QQuels examens sont nécessaires pour diagnostiquer le syndrome de Sjögren ?
A
Au Japon, selon les critères révisés du ministère de la Santé de 1999, le diagnostic repose sur au moins 2 des 4 éléments suivants : biopsie pathologique, examen buccal, examen ophtalmologique (test de Schirmer I + coloration cornéoconjonctivale) et auto-anticorps sériques (anti-SS-A/Ro, anti-SS-B/La). En cas de suspicion de symptômes neuro-ophtalmologiques, des examens complémentaires comme le VEP, l’IRM ou l’analyse du LCR sont ajoutés.
Névrite optique / myélite (phase aiguë) : La corticothérapie est le traitement de première intention. Cependant, dans la myélopathie chronique, la réponse aux stéroïdes est faible.
Myélopathie progressive : L’immunosuppression par cyclophosphamide + glucocorticoïdes montre une certaine efficacité.
En cas d’hypokaliémie compliquée d’acidose tubulaire rénale associée au SS (SS-RTA), une correction du potassium sérique est effectuée par administration orale de citrate de potassium (1,46 g/dose, 3 fois par jour)1).
QSi le traitement par collyre pour la sécheresse oculaire ne s'améliore pas, quelle est l'étape suivante ?
A
On cherche à retenir les larmes par des bouchons méatiques ou une occlusion chirurgicale des points lacrymaux. Dans les cas sévères qui ne s’améliorent toujours pas, on utilise des gouttes de sérum autologue. En cas d’inflammation importante, des collyres stéroïdiens sans conservateur peuvent être utilisés à court terme.
6. Physiopathologie et mécanisme détaillé de la maladie
Une activation polyclonale marquée des lymphocytes B est à la base de la pathologie.
Une hypergammaglobulinémie et la production d’auto-anticorps spécifiques et non spécifiques d’organe se produisent.
La lésion fondamentale est une infiltration lymphocytaire autour des canaux des glandes lacrymales et salivaires (lymphocytes T → lymphocytes B → formation de follicules lymphoïdes).
L’infiltration progresse vers une hypertrophie glandulaire et des lésions tissulaires, entraînant une sécheresse oculaire et buccale.
En progressant, elle évolue vers un lymphome à cellules B (5 %).
Mécanismes nerveux des troubles de la sécrétion cornéenne et lacrymale
Résultats de microscopie confocale : la densité nerveuse est normale, mais le bourgeonnement nerveux et les cellules dendritiques présentatrices d’antigènes augmentent.
Hypersensibilité cornéenne neurogène : due à une inflammation ou à des décharges aberrantes des nerfs en régénération. Le test de Schirmer est diminué mais la sensibilité cornéenne est augmentée, indiquant que le trouble de la sécrétion lacrymale survient à une étape autre que l’activation des nerfs cornéens.
Trouble de la libération des neurotransmetteurs : l’IL-1β inhibe la libération des terminaisons nerveuses (modèle murin MRL/MpJ-Faslpr).
Anticorps inhibiteurs du récepteur muscarinique M3 : ils bloquent l’action de l’acétylcholine et perturbent la sécrétion lacrymale et salivaire.
Mécanisme des lésions du SNC
Infiltration directe de cellules mononucléées : infiltration et lésions inflammatoires du SNC.
Lésions vasculaires : les anticorps antineuronaux et les anticorps anti-Ro augmentent le risque.
Ischémie due à une vascularite des petits vaisseaux : les modifications ischémiques provoquent des lésions nerveuses secondaires.
Mécanisme des lésions du SNP
Infiltration inflammatoire vasculaire/périphérique : infiltration de cellules inflammatoires autour des nerfs périphériques.
Vascularite des vasa vasorum : la vascularite des vaisseaux nourriciers des nerfs entraîne une ischémie.
Anticorps antineuronaux et anti-M3 : atteinte immunologique directe des nerfs.
Pathologie de la névrite optique : due à une combinaison de démyélinisation et de vascularite ischémique.
L’infiltration lymphocytaire de l’épithélium tubulaire rénal → néphrite interstitielle → acidose tubulaire distale 1). La prévalence de l’atteinte rénale chez les patients atteints de SS est de 0,3 à 33,5 %, apparaissant généralement 2 à 7 ans après le diagnostic de SS. En cas d’hypokaliémie sévère (≤ 2,0 mmol/L), une myopathie aiguë survient par le mécanisme suivant : déplacement du potassium intracellulaire → déséquilibre de la pompe Na-K → œdème cellulaire → dégénérescence musculaire → libération de CK dans le sang 1).
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
Dans une étude portant sur 82 patients atteints de pSS, une névrite optique infraclinique a été détectée par VEP chez 12 patients. Des anomalies de la VEP ont été observées chez 61 % des patients examinés. Ces résultats suggèrent l’utilisation de la VEP comme dépistage systématique de la névrite optique chez les patients atteints de pSS.
Des cas de névrite optique de type NMOSD associée à une myélite transverse ont été rapportés chez des patients pSS positifs aux anticorps anti-AQP4, et la clarification de la réalité de la comorbidité SS-NMOSD est en cours.
Évaluation des nerfs cornéens par microscopie confocale
L’évaluation par microscopie confocale peut détecter objectivement les lésions nerveuses précoces de la pSS, même si la densité nerveuse est normale, avec un bourgeonnement et une augmentation des cellules dendritiques.
Gao Y et al. ont rapporté qu’une hypokaliémie sévère (1,7 mmol/L) associée à une SS-RTA peut être le premier symptôme d’une myopathie aiguë (CK 7586 U/L)1). Cela suggère qu’elle pourrait être un indice de découverte d’une pSS atypique sans symptômes de sécheresse.
Gao Y, Nkoua GDM, Chai Y. Severe Hypokalemia Complicated by Acute Myopathy: Initial Manifestation of Primary Sjögren’s Syndrome-Associated Renal Tubular Acidosis. Am J Case Rep. 2023;24:e940268.
Pournaras JA, Vaudaux JD, Borruat FX. Bilateral sequential optic neuropathy as the initial manifestation of Sjögren syndrome. Klin Monbl Augenheilkd. 2007;224(4):337-9. PMID: 17458808.
Zarate-Pinzón L, Flórez-Esparza G, Rodríguez-Rodríguez CA, Diez-Bahamón LA, Mejía-Salgado G, Cifuentes-González C, et al. Autoimmune Liver Disease Associated Uveitis: An Extrahepatic Manifestation or a Polyautoimmunity Phenomenon? Case Reports. Ocul Immunol Inflamm. 2024;32(9):2268-2272. PMID: 38564673.
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