視神經炎/視神經病變
原發性乾燥症候群的神經眼科症狀
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 原發性修格連氏症候群的神經眼科症狀
Section titled “1. 原發性修格連氏症候群的神經眼科症狀”修格連氏症候群（Sjögren syndrome; SS）是一種主要攻擊淚腺和唾液腺的慢性自體免疫性外分泌腺疾病。基本病理為導管周圍淋巴球浸潤，導致分泌功能喪失，進而引起乾性角結膜炎和口腔乾燥症。
它是第二常見的自體免疫性風濕病，估計盛行率為0.1%–4.8%。在日本，50多歲族群發生率最高，男女比為1:14（國際報告為1:9），原發性約佔70%，繼發性約佔30%。
分類
原發性修格連氏症候群（pSS）單獨發生，繼發性修格連氏症候群則與類風濕性關節炎（RA）或全身性紅斑性狼瘡（SLE）等自體免疫疾病合併發生。進一步分為腺體型（I期：僅有乾燥症狀）和腺外型（II期：伴有全身器官病變）。發生惡性淋巴瘤時為III期。
腺外疾病發生在30%至70%的pSS患者中。包括呼吸系統、腎臟、皮膚、關節、自體免疫甲狀腺炎和消化系統症狀。神經系統症狀據報導發生在2%至60%的患者中。此外，5%的患者發生非何杰金氏淋巴瘤（B細胞來源）。
pSS可能在沒有乾燥症狀的情況下，以非典型的全身症狀首發。
Gao Y等人報告了一例35歲女性，因四肢無力、重度低鉀血症（1.7 mmol/L）和急性肌病（CK 7586 U/L）就診急診1)。無典型的眼乾或口乾症狀，最終診斷為pSS相關腎小管酸中毒（SS-RTA）。
歷史
Henrik Sjögren（1899–1986）於1930年記錄了首例病例，並於1933年作為博士論文發表。1943年Bruce Hamilton將其翻譯成英文後獲得國際認可。
Q
乾燥症候群有原發性和繼發性之分，它們有什麼區別？
A
原發性SS單獨發生，續發性SS合併類風濕性關節炎、SLE等其他自體免疫疾病。在日本，原發性約占70%。抗Ro/La抗體陽性（血清陽性型）患者腺外症狀風險較高。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”眼部症狀
- 乾燥、異物感、搔癢感：即使外觀正常，自覺症狀也可能先出現。
- 角膜過敏：即使眼睛看起來正常，患者也會主訴強烈的搔癢感和異物感。這被認為是角膜神經異常再生導致的誤放電所致。
口腔症狀
- 口腔乾燥：導致進食和說話困難，增加蛀牙和牙周病風險。
神經症狀（中樞神經系統：CNS）
- 視力下降：由視神經炎引起。
- 感覺喪失、運動麻痺、失語症、構音障礙、癲癇發作、運動障礙、小腦症狀
- 認知功能障礙：注意力下降和記憶障礙。
- 頭痛和流感樣症狀：與無菌性腦膜炎相關。
神經症狀（周邊神經系統：PNS）
- 麻木、感覺異常和不適感異常：由三叉神經受損引起（通常為單側，上頷枝V2為主）。
- 四肢無力：由周邊神經病變引起。
臨床所見（醫師檢查確認的發現）
Section titled “臨床所見（醫師檢查確認的發現）”- 乾性角結膜炎：透過螢光素、玫瑰紅、麗絲胺綠染色確認角結膜上皮損傷。在乾燥症中，結膜上皮損傷顯著。
- Schirmer測試（I法）：無麻醉下試紙≤5mm/5分鐘為異常。淚液分泌減少導致淚膜不穩定、角結膜上皮損傷、反射性分泌減少，形成惡性循環。
- 共焦顯微鏡所見：神經密度正常，但可見神經芽和樹突狀抗原呈現細胞增加。
神經眼科所見
Section titled “神經眼科所見”腦神經障礙
- NMOSD模仿：抗AQP4抗體陽性病例表現為視神經炎+橫貫性脊髓炎（需與NMOSD鑑別）。
- 核上性眼肌麻痺：作為MS樣CNS病變的一部分發生。
- 脊髓病變：急性橫貫性脊髓炎（最常見）、四肢癱瘓、截癱、括約肌功能障礙、Brown-Séquard症候群。
Q
除了乾眼症，還有哪些與眼睛相關的神經症狀？
3. 原因和風險因素
Section titled “3. 原因和風險因素”自體免疫機轉
- 基於顯著的多克隆性B細胞活化。
- 非器官特異性自體抗體：抗Ro/SSA（約60%）、抗La/SSB（約40%）、RF、ANA。
- 血清陽性（抗Ro/La陽性）患者有較高的腺外症狀風險。
病因
遺傳易感性、免疫學因素和環境因素參與其中。環境因素包括EBV、HTLV-I和HCV感染。
風險因子
- 性別：女性壓倒性多數（男女比1:9至1:14）。
- 年齡：中年，50多歲最常見。
淚液減少的機轉
主要是淚腺發炎性破壞導致的淚液分泌不足型乾眼，但免疫性發炎和眨眼摩擦也參與其中。
4. 診斷和檢查方法
Section titled “4. 診斷和檢查方法”各國使用幾種診斷標準。以下為主要標準。
日本厚生省研究班修訂診斷標準（1999年）：4項中2項或以上陽性診斷為SS。
| 項目 | 檢查內容 |
|---|---|
| ① 活檢病理 | 唇腺/淚腺活檢：每4mm²至少1個病灶 |
| ② 口腔檢查 | 唾液腺造影Stage1以上，或唾液分泌量減少+閃爍攝影 |
| ③ 眼科檢查 | Schirmer試驗≤5mm/5分鐘+玫瑰紅van Bijsterveld評分≥3，或Schirmer試驗≤5mm/5分鐘+螢光素染色陽性 |
| ④ 血清學檢查 | 抗SS-A/Ro陽性或抗SS-B/La陽性 |
2002年歐美聯合共識小組標準：6項中至少4項（IV和VI為必需項）。
- I. 眼部症狀（持續3個月以上的乾眼等）
- II. 口腔症狀
- III. 眼部客觀體徵（Schirmer試驗≤5mm/5分鐘，van Bijsterveld評分≥4）
- IV. 小唾液腺活檢（焦點評分≥1）
- V. 唾液腺病變
- VI. 自體抗體（抗Ro/SSA、抗La/SSB）
2012年SICCA標準：僅基於客觀測量，需滿足3項中的2項。
- I. 眼染色評分≥3
- II. 小唾液腺切片（焦點評分≥1）
- III. 抗Ro/SSA或抗La/SSB陽性，或RF陽性加ANA≥1:320
排除標準：頭頸部放射治療史、C型肝炎、愛滋病、淋巴瘤、類肉瘤病、移植物抗宿主病（GVHD）、IgG4相關疾病。
眼科及神經學檢查
Section titled “眼科及神經學檢查”- Schirmer測試（I法）：無麻醉下使用試紙。異常值：≤5 mm/5分鐘。
- 角結膜染色：使用螢光素、玫瑰紅或麗絲胺綠染色評估上皮損傷。
- VEP（視覺誘發電位）：用於篩查亞臨床視神經炎。報告顯示61%的受檢患者檢測到異常。
- MRI：用於評估額葉和頂葉的皮質下局部病變。SPECT（額葉和顳葉血流減少）也作為輔助手段使用。
- 腦脊液（CSF）分析：特徵為無菌性淋巴細胞增多（最高900 cells/μl）、IgG指數升高和寡克隆帶。
- 第I期（腺性SS）：僅侵犯淚腺和唾液腺，僅表現乾燥症狀。
- 第II期（腺外性SS）：伴有全身臟器病變。
- 第III期：腺外性SS併發惡性淋巴瘤的階段。
出現視神經炎時，應進行抗SS-A和抗SS-B抗體檢查以確認SS。與MS、NMOSD（確認抗AQP4抗體）、SLE和類肉瘤病的鑑別很重要。
Q
診斷乾燥症候群需要哪些檢查？
A
在日本，根據厚生省1999年修訂標準，在以下四項中滿足兩項或以上即可診斷：切片病理、口腔檢查、眼科檢查（Schirmer試驗I法+角結膜染色）、血清自體抗體（抗SS-A/Ro、抗SS-B/La）。若懷疑神經眼科症狀，則加做VEP、MRI和腦脊髓液檢查。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”標準治療如下所示。
- 0.1%・0.3%玻尿酸鈉滴眼液（Hyalein®）：pH值與滲透壓調整的基本藥物。每日6次。
- 3%地夸磷索鈉滴眼液（Diquas®）：促進水分與黏蛋白分泌。每日6次。
- 2%瑞巴派特滴眼液（Mucosta®滴眼液UD）：促進黏蛋白生成。每日4次。
- 液體膠原蛋白塞（KeepTear®）：透過淚道阻塞輔助滴眼液。
處方範例如下。
- 處方範例1：Hyalein 0.1% 每日6次。
- 處方例2：地夸磷索鈉3% 每日6次 + 玻尿酸0.1%（乾燥時）
- 處方例3：瑞巴派特UD 2% 每日4次 + 玻尿酸0.1%（乾燥時）
重症（如乾燥症候群等反射性淚液分泌減少病例）
Section titled “重症（如乾燥症候群等反射性淚液分泌減少病例）”建議使用不含防腐劑的眼藥水。
- 玻尿酸迷你0.1%：每日6次（不含防腐劑）。
- 玻尿酸迷你0.3% + 氟美瞳0.1%：類固醇使用時間應盡量縮短。
- 淚點塞（矽膠塞）或手術淚點封閉：用於保持淚液。
- 自體血清眼藥水：用於所有治療無效時。
其他管理
- 保濕護目鏡以減少蒸發。
- 合併眼瞼炎時：熱敷、眼瞼清潔、局部抗生素。
- 國外使用促分泌劑（毛果芸香鹼、西維美林）。
神經症狀的治療
Section titled “神經症狀的治療”- 視神經炎/脊髓炎（急性期）：腎上腺皮質類固醇治療為第一線。但慢性脊髓病對類固醇反應不佳。
- 進行性脊髓病：環磷酰胺合併糖皮質類固醇的免疫抑制治療顯示一定療效。
對於合併SS相關腎小管酸中毒（SS-RTA）的低鉀血症，口服檸檬酸鉀（1.46 g/次，每日3次）進行血鉀校正1)。
Q
如果乾眼症使用眼藥水治療後沒有改善，下一步該怎麼辦？
A
使用淚點塞或手術淚點封閉來保持淚液。對於仍無改善的重症病例，可使用自體血清眼藥水。如果炎症嚴重，可短期使用無防腐劑的類固醇眼藥水。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”SS的整體病理生理學
Section titled “SS的整體病理生理學”- 顯著的多克隆性B細胞活化是基礎。
- 出現高丙種球蛋白血症以及器官特異性和非器官特異性自身抗體的產生。
- 基本病變是淚腺和唾液腺導管周圍的淋巴球浸潤（T細胞→B細胞→淋巴濾泡形成）。
- 浸潤進展為腺體腫大和組織損傷，導致乾眼和口乾。
- 進一步進展可能發展為B細胞淋巴瘤（5%）。
角膜和淚腺分泌功能障礙的神經機制
Section titled “角膜和淚腺分泌功能障礙的神經機制”- 共軛焦顯微鏡所見：神經密度正常，但神經芽生和樹突狀抗原呈現細胞增加。
- 神經性角膜感覺過敏：由炎症或異常再生神經的錯誤放電引起。Schirmer測試降低但角膜敏感性增高，顯示淚腺分泌障礙發生在角膜神經活化以外的步驟。
- 神經傳遞物質釋放障礙：IL-1β抑制神經末梢釋放（MRL/MpJ-Faslpr小鼠模型）。
- M3毒蕈鹼受體功能阻斷抗體：阻斷乙醯膽鹼作用，損害淚腺和唾液腺分泌。
中樞神經系統病變的機制
單核細胞直接浸潤：對中樞神經系統的發炎性浸潤和損傷。
血管損傷：抗神經抗體和抗Ro抗體與風險增加有關。
小血管炎引起的缺血：缺血性變化導致繼發性神經損傷。
PNS病變的機制
血管/周圍炎症浸潤：周圍神經周圍的炎症細胞浸潤。
血管滋養管血管炎：血管滋養管的血管炎導致缺血。
抗神經抗體和抗M3抗體：對神經的直接免疫損傷。
視神經炎的病理：由脫髓鞘和缺血性血管炎共同引起。
腎病變（SS-RTA）的機制
Section titled “腎病變（SS-RTA）的機制”淋巴球浸潤腎小管上皮→間質性腎炎→遠端腎小管酸中毒1)。SS患者的腎臟受累率為0.3%～33.5%，通常在SS診斷後2～7年出現。嚴重低鉀血症（≤2.0 mmol/L）時，透過細胞內鉀轉移→Na-K泵失衡→細胞水腫→肌肉變性→CK釋放入血的機制導致急性肌病1)。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”透過VEP進行亞臨床視神經炎篩檢
Section titled “透過VEP進行亞臨床視神經炎篩檢”一項針對82名pSS患者的研究中，透過VEP檢測出12名患者存在亞臨床視神經炎。接受檢查的患者中61%出現VEP異常。此結果建議將VEP作為pSS患者系統性視神經炎篩檢工具。
SS-NMOSD相關研究
Section titled “SS-NMOSD相關研究”在抗AQP4抗體陽性的pSS患者中，已報告出現類似NMOSD的視神經炎合併橫貫性脊髓炎，目前正在闡明SS-NMOSD合併的實際情況。
共焦顯微鏡角膜神經評估
Section titled “共焦顯微鏡角膜神經評估”使用共聚焦顯微鏡評估時，即使神經密度正常，也可能觀察到出芽和樹突狀細胞增加，從而客觀檢測pSS的早期神經損傷。
SS-RTA與低鉀血症
Section titled “SS-RTA與低鉀血症”Gao Y等人報告，SS-RTA相關的嚴重低鉀血症（1.7 mmol/L）可能作為急性肌病（CK 7586 U/L）的首發症狀出現1)。這提示它可能成為發現缺乏乾燥症狀的非典型pSS的線索。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Gao Y, Nkoua GDM, Chai Y. Severe Hypokalemia Complicated by Acute Myopathy: Initial Manifestation of Primary Sjögren’s Syndrome-Associated Renal Tubular Acidosis. Am J Case Rep. 2023;24:e940268.
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- Zarate-Pinzón L, Flórez-Esparza G, Rodríguez-Rodríguez CA, Diez-Bahamón LA, Mejía-Salgado G, Cifuentes-González C, et al. Autoimmune Liver Disease Associated Uveitis: An Extrahepatic Manifestation or a Polyautoimmunity Phenomenon? Case Reports. Ocul Immunol Inflamm. 2024;32(9):2268-2272. PMID: 38564673.