원발성 쇼그렌 증후군의 신경안과적 증상

한눈에 보는 포인트

원발성 쇼그렌 증후군(pSS)은 자가면역성 외분비선 질환으로, 추정 유병률은 0.1~~4.8%이며 여성에 많습니다(남녀비 1:9~~1:14).
신경 증상은 2~~60%의 pSS 환자에서 발생하며, 말초신경병증(10~~32%)과 뇌신경병증(삼차신경이 가장 많음)이 주를 이룹니다.
시신경염은 한쪽 또는 양쪽 모두 발생할 수 있으며, 시각유발전위(VEP) 검사로 불현성 시신경염을 발견할 수 있습니다.
삼차신경병증이 뇌신경 증상의 약 50%를 차지하며, 안면신경 및 동안신경병증이 그 다음입니다.
진단은 일본 후생성 연구반 1999년 개정 기준(4항목 중 2항목 이상)에 기반하며, Schirmer 검사와 항Ro/SSA 및 항La/SSB 항체 검사가 중요합니다.
안구건조증 치료는 히알루론산나트륨, 디쿠아포솔나트륨, 레바미피드 점안액이 중심이며, 중증에는 눈물점 폐쇄 및 자가혈청 점안액을 사용합니다.
시신경염 및 척수염에는 스테로이드 치료를 시행하지만, 진행성 척수병증에는 시클로포스파미드 병용도 고려됩니다.

1. 원발성 쇼그렌 증후군의 신경안과적 증상

쇼그렌 증후군(Sjögren syndrome; SS)은 눈물샘과 침샘을 주 표적으로 하는 만성 자가면역 외분비선 질환입니다. 기본 병태는 도관 주위 림프구 침윤으로 인해 분비 기능이 상실되어 건성 각결막염과 구강 건조증이 발생하는 것입니다.

자가면역 류마티스 질환 중 두 번째로 흔하며, 추정 유병률은 0.1~4.8%입니다. 일본에서는 50대가 가장 많고, 남녀 비는 1:14(국제 보고에서는 1:9)이며, 원발성이 약 70%, 속발성이 약 30%를 차지합니다.

분류

원발성 SS(pSS)는 단독으로 발생하고, 속발성 SS는 류마티스 관절염(RA)이나 전신성 홍반성 루푸스(SLE) 등의 자가면역 질환에 동반됩니다. 또한 선성 SS(1기: 건조 증상만 있음)와 선외성 SS(2기: 전신 장기 병변 동반)로 병기 분류됩니다. 악성 림프종이 발생한 경우 3기가 됩니다.

선외 질환은 pSS 환자의 30~~70%에서 발생합니다. 호흡기, 신장, 피부, 관절, 자가면역 갑상선염 및 위장관 증상이 포함됩니다. 신경 증상은 2~~60%에서 발생하는 것으로 보고됩니다. 또한 5%에서 비호지킨 림프종(B세포 기원)이 발생합니다.

pSS는 건조 증상 없이 비전형적인 전신 증상으로 처음 발현할 수 있습니다.

Gao Y 등은 사지 쇠약, 중증 저칼륨혈증(1.7 mmol/L) 및 급성 근병증(CK 7586 U/L)으로 응급실에 내원한 35세 여성의 증례를 보고했습니다¹⁾. 전형적인 안구 또는 구강 건조 증상은 없었으며, 최종적으로 pSS 관련 신세뇨관 산증(SS-RTA)으로 진단되었습니다.

역사

Henrik Sjögren(1899–1986)은 1930년에 첫 증례를 기록하고 1933년에 박사 학위 논문으로 발표했습니다. 1943년 Bruce Hamilton이 영어로 번역하면서 국제적으로 인정받게 되었습니다.

Q 쇼그렌 증후군에는 원발성과 속발성이 있는데, 무엇이 다른가요?

원발성 SS는 단독으로 발생하며, 속발성 SS는 류마티스 관절염이나 SLE 등 다른 자가면역 질환에 동반됩니다. 일본에서는 원발성이 약 70%를 차지합니다. 항Ro/La 항체 양성(혈청 양성형) 환자는 선외 증상의 위험이 높습니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

안증상

건조감, 이물감, 소양감: 외관상 정상이어도 자각 증상이 먼저 나타날 수 있습니다.
각막 과민증: 눈이 정상으로 보여도 심한 소양감과 이물감을 호소합니다. 각막 신경의 비정상적 재생으로 인한 오발화가 원인으로 생각됩니다.

구강 증상

구강 건조: 식사 및 대화 곤란, 충치 및 치주 질환 위험 증가를 초래합니다.

신경 증상 (중추신경계: CNS)

시력 저하: 시신경염으로 인한 것입니다.
감각 소실, 운동 마비, 실어증, 구음 장애, 발작, 운동 장애, 소뇌 증상
인지 기능 장애: 주의력 저하 및 기억 장애.
두통 및 인플루엔자 유사 증상: 무균성 수막염과 관련됨.

신경 증상 (말초신경계: PNS)

저림, 감각 이상 및 불쾌감각 이상: 삼차신경 장애로 인함 (보통 편측성, 상악지 V2 우세).
사지 쇠약: 말초신경병증으로 인함.

임상 소견 (의사가 진찰로 확인하는 소견)

안 소견

건성각결막염: 플루오레세인, 로즈벵갈, 리사민그린 염색으로 각결막 상피 손상을 확인합니다. 쇼그렌 증후군에서는 결막 상피 손상이 두드러집니다.
쉬르머 검사(I법): 무마취 상태에서 검사지 5mm 이하/5분이 비정상입니다. 눈물 분비 감소 → 눈물막 불안정 → 각결막 상피 손상 → 반사성 분비 저하의 악순환을 형성합니다.
공초점 현미경 소견: 신경 밀도는 정상이나 신경 싹(nerve sprouts)과 수지상 항원 제시 세포의 증가가 관찰됩니다.

신경안과 소견

시신경염/시신경병증

시신경염: 단측성 또는 양측성 모두 발생합니다. 82명의 연구에서 13명이 시신경염으로 인한 시력 저하를 보였고, 1명이 실명했습니다.

불현성 시신경염: VEP 검사에서 검사 환자의 61%에서 이상이 발견되었습니다. 12명의 불현성 시신경염이 VEP로 진단되었습니다.

구후 시신경병증: 7예 중 4예가 무증상이었으며 VEP로만 진단되었습니다.

뇌신경 장애

삼차신경 장애: 뇌신경 증상의 약 50%를 차지하는 가장 흔한 장애입니다. 보통 편측성이며 상악지(V2) 우세합니다. 저림, 감각 이상, 불쾌감각 이상을 나타냅니다.

안면신경 마비: 삼차신경 다음으로 흔합니다. 양측성 마비도 보고됩니다.

동안신경 마비: 복시 및 안구 운동 장애. 재발성 III, VI 신경 마비, III/V/VI/VII/IX/X 동시 마비 등의 다발성 뇌신경 장애도 발생할 수 있습니다.

NMOSD 모방: 항AQP4 항체 양성 예에서는 시신경염 + 횡단성 척수염(NMOSD와의 감별이 중요)을 나타냅니다.
핵상 안근마비: MS 유사 CNS 병변의 일부로 발생합니다.
척수 병변: 급성 횡단성 척수염(가장 흔함), 사지마비, 하반신마비, 괄약근 기능 부전, Brown-Séquard 증후군.

Q 안구건조증 외에 눈과 관련된 신경 증상에는 어떤 것이 있습니까?

시신경염(편측성 또는 양측성), 삼차신경 장애(얼굴의 저림 또는 감각 이상), 동안신경 또는 외전신경 마비로 인한 복시, 핵상 안근마비 등이 발생할 수 있습니다. VEP 검사는 증상이 없는 불현성 시신경염도 검출할 수 있습니다.

3. 원인 및 위험 요인

자가면역 기전

현저한 다클론성 B세포 활성화를 기반으로 합니다.
비장기 특이적 자가항체: 항Ro/SSA(약 60%), 항La/SSB(약 40%), RF, ANA.
혈청 양성(항Ro/La 양성) 환자는 선외 증상 위험이 높습니다.

병인

유전적 소인, 면역학적 요인, 환경적 요인이 관여합니다. 환경적 요인으로 EBV, HTLV-I, HCV 감염이 관련되어 있습니다.

위험 요인

성별: 여성에서 압도적으로 많음 (남녀 비율 1:9~1:14).
연령: 중년, 50대가 가장 많음.

눈물 감소의 기전

눈물샘의 염증성 파괴로 인한 눈물 감소형 안구건조증이 주를 이루지만, 면역학적 염증과 눈 깜빡임 마찰도 관여합니다.

4. 진단과 검사 방법

진단 기준

각국에서 여러 진단 기준이 사용되고 있습니다. 주요 기준은 다음과 같습니다.

일본 후생성 연구반 개정 진단 기준(1999년): 4항목 중 2항목 이상 양성이면 SS로 진단합니다.

항목	검사 내용
① 생검 병리	입술샘/눈물샘 생검: 4mm²당 1 focus 이상
② 구강 검사	타액선 조영술 1기 이상, 또는 타액 분비량 감소 + 신티그라피
③ 안과 검사	Schirmer 검사 5mm/5분 이하 + rose bengal van Bijsterveld 3 이상, 또는 Schirmer 검사 5mm/5분 이하 + 형광색소 검사 양성
④ 혈청 검사	항SS-A/Ro 양성 또는 항SS-B/La 양성

2002년 미국-유럽 합동 컨센서스 그룹 기준: 6개 항목 중 4개 이상(IV 및 VI 필수).

I. 안구 증상(3개월 이상의 안구건조증 등)
II. 구강 증상
III. 안구 객관적 소견(Schirmer ≤5mm/5분, van Bijsterveld ≥4)
IV. 소타액선 생검(초점 점수 ≥1)
V. 타액선 병변
VI. 자가항체(항Ro/SSA, 항La/SSB)

2012 SICCA 기준: 객관적 측정만으로 3개 항목 중 2개 필요.

I. 안구 염색 점수 ≥3
II. 소타액선 생검(초점 점수 ≥1)
III. 항Ro/SSA 또는 항La/SSB 양성, 또는 RF 양성 + ANA ≥1:320

제외 기준: 두경부 방사선 치료 병력, C형 간염, AIDS, 림프종, 유육종증, 이식편대숙주병(GVHD), IgG4 관련 질환.

안과 및 신경학적 검사

Schirmer 검사 (I법): 마취 없이 검사지를 사용합니다. 비정상 값: 5분에 5mm 이하.
각결막 염색: 플루오레세인, 로즈벵갈, 리사민 그린 염색을 통해 상피 손상을 평가합니다.
VEP (시각유발전위): 불현성 시신경염 선별에 유용합니다. 검사 환자의 61%에서 이상이 발견되었다는 보고가 있습니다.
MRI: 전두엽과 두정엽의 피질하 국소 병변 평가에 사용됩니다. SPECT(전두엽 및 측두엽 혈류 감소)도 보조적으로 사용됩니다.
뇌척수액(CSF) 분석: 무균성 림프구성 뇌척수액 세포 증가(최대 900 cells/μl), IgG 지수 상승, 올리고클론 밴드가 특징적입니다.

병기 분류

병기 I (선성 SS): 눈물샘과 침샘만 침범되며 건조 증상만 나타납니다.
병기 II (선외성 SS): 전신 장기 병변을 동반합니다.
병기 III: 선외성 SS에서 악성 림프종이 발생한 단계입니다.

감별 진단

시신경염이 나타난 경우 SS 확인을 위해 항SS-A 및 항SS-B 항체 검사를 시행합니다. MS, NMOSD (항AQP4 항체 확인), SLE, 유육종증과의 감별이 중요합니다.

Q 쇼그렌 증후군 진단에는 어떤 검사가 필요한가요?

일본에서는 후생성 1999년 개정 기준에 따라 생검 병리, 구강 검사, 안과 검사(Schirmer 검사 I법 + 각결막 염색), 혈청 자가항체(항SS-A/Ro, 항SS-B/La)의 4항목 중 2항목 이상에서 진단합니다. 신경안과 증상이 의심되는 경우 VEP, MRI, 뇌척수액 검사를 추가합니다.

5. 표준 치료법

안구건조증 치료

표준 치료는 다음과 같습니다.

경증~중등증

0.1%・0.3% 히알루론산나트륨 점안액(히아레인®): pH 및 삼투압이 조절된 기본 약물. 1일 6회.
3% 디쿠아포솔나트륨 점안액(디쿠아스®): 수분 및 뮤신 분비 촉진. 1일 6회.
2% 레바미피드 점안액(무코스타® 점안액 UD): 뮤신 생성 촉진. 1일 4회.
액체 콜라겐 플러그(킵티어®): 누도 폐쇄를 통한 점안 보조.

처방 예시는 다음과 같습니다.

처방 예시 1: 히아레인 0.1% 1일 6회.
처방 예2: 디쿠아스 3% 1일 6회 + 히알레인 0.1%(건조 시)
처방 예3: 무코스타 UD 2% 1일 4회 + 히알레인 0.1%(건조 시)

중증(쇼그렌 증후군 등 반사성 눈물 분비 저하 예)

방부제 무첨가 점안액을 권장합니다.

히알레인 미니 0.1%: 1일 6회(방부제 무첨가).
히알레인 미니 0.3% + 플루메트론 0.1%: 스테로이드는 기간을 최소한으로 제한합니다.
누점 플러그(실리콘 플러그) 또는 외과적 누점 폐쇄: 눈물 유지를 위해 시행합니다.
자가 혈청 점안액: 모든 치료에 저항하는 경우 사용합니다.

기타 관리

수분 유지 고글을 통한 증발 억제.
안검염 동반 시: 온찜질, 안검 세정, 국소 항생제.
해외에서는 분비 촉진제(필로카르핀, 세비멜린)가 사용됩니다.

신경 증상의 치료

시신경염/척수염(급성기): 부신피질 스테로이드 치료가 일차 선택입니다. 단, 만성 척수병증에서는 스테로이드 반응성이 낮습니다.
진행성 척수병증: 시클로포스파미드와 글루코코르티코이드 병용 면역억제 요법이 일정한 효과를 보입니다.

SS 관련 신세뇨관 산증(SS-RTA)을 동반한 저칼륨혈증에는 구연산칼륨 경구 투여(1.46 g/회, 1일 3회)로 혈청 칼륨을 교정합니다¹⁾.

Q 안구건조증이 점안 치료로 호전되지 않는 경우, 다음 단계는 무엇입니까?

누점 플러그나 외과적 누점 폐쇄로 눈물 유지를 도모합니다. 그래도 호전되지 않는 중증 사례에서는 자가혈청 점안액을 사용합니다. 염증이 심한 경우 방부제가 없는 스테로이드 점안액을 단기간 병용할 수 있습니다.

6. 병태생리학 및 상세한 발병 기전

SS 전반의 병태생리

현저한 다클론성 B세포 활성화가 기반이 됩니다.
고감마글로불린혈증과 장기 특이적 및 비장기 특이적 자가항체 생성이 발생합니다.
기본 병변은 눈물샘과 침샘 관 주위의 림프구 침윤(T세포→B세포→림프여포 형성)입니다.
침윤이 샘 비대와 조직 손상으로 진행되어 안구건조증과 구강건조증이 발생합니다.
더 진행되면 B세포 림프종으로 이행될 수 있습니다(5%).

각막 및 눈물샘 분비 장애의 신경 기전

공초점 현미경 소견: 신경 밀도는 정상이나 신경 발아와 수지상 항원 제시 세포가 증가합니다.
신경성 각막 과민증: 염증 또는 비정상 재생 신경의 오발화로 인해 발생합니다. Schirmer 검사는 감소하지만 각막 감수성은 항진되어 있어, 눈물샘 분비 장애가 각막 신경 활성화 이외의 단계에서 발생함을 나타냅니다.
신경전달물질 방출 장애: IL-1β가 신경 말단에서의 방출을 억제합니다(MRL/MpJ-Faslpr 마우스 모델).
M3 무스카린 수용체 기능 차단 항체: 아세틸콜린 작용을 차단하여 눈물샘과 침샘 분비를 손상시킵니다.

중추신경계 병변의 기전

단핵 세포의 직접 침윤: 중추신경계로의 염증성 침윤 및 손상.

혈관 손상: 항신경항체와 항Ro항체가 위험 증가에 관여합니다.

소혈관염으로 인한 허혈: 허혈성 변화가 이차적 신경 손상을 유발합니다.

PNS 병변의 기전

혈관/말초 염증 침윤: 말초신경 주위의 염증 세포 침윤.

영양혈관 혈관염: 영양혈관의 혈관염이 허혈을 초래합니다.

항신경항체 및 항M3항체: 신경에 대한 직접적인 면역학적 손상.

시신경염의 병태: 탈수초와 허혈성 혈관염의 조합으로 발생합니다.

신장 병변(SS-RTA)의 기전

신세뇨관 상피로의 림프구 침윤 → 간질성 신염 → 원위 세뇨관 산증의 경로를 따릅니다¹⁾. SS 환자의 신장 침범률은 0.3~~33.5%이며, 보통 SS 진단 후 2~~7년 후에 나타납니다. 중증 저칼륨혈증(≤2.0 mmol/L)에서는 세포 내 칼륨 이동 → Na-K 펌프 불균형 → 세포 부종 → 근육 변성 → CK 혈중 방출의 기전으로 급성 근병증이 발생합니다¹⁾.

7. 최신 연구와 향후 전망(연구 단계의 보고)

VEP를 통한 불현성 시신경염 선별검사

pSS 환자 82명을 대상으로 한 연구에서 VEP를 통해 12명의 불현성 시신경염이 검출되었습니다. 검사를 받은 환자의 61%에서 VEP 이상이 확인되었습니다. 이 결과는 pSS 환자에 대한 체계적인 시신경염 선별검사로서 VEP 활용을 제안합니다.

SS-NMOSD 관련 연구

항AQP4 항체 양성 pSS 환자에서 NMOSD 유사 시신경염 및 횡단성 척수염이 보고되었으며, SS-NMOSD 동반의 실태 규명이 진행 중입니다.

공초점 현미경을 통한 각막 신경 평가

공초점 현미경을 이용한 평가에서는 신경 밀도가 정상이더라도 발아와 수지상 세포 증가가 관찰되어 pSS의 조기 신경 손상을 객관적으로 검출할 가능성이 있습니다.

SS-RTA와 저칼륨혈증

Gao Y 등은 SS-RTA에 동반된 중증 저칼륨혈증(1.7 mmol/L)이 급성 근병증(CK 7586 U/L)의 초발 증상이 될 수 있음을 보고했습니다¹⁾. 이는 건조 증상이 없는 비정형 pSS를 발견하는 계기가 될 수 있음을 시사합니다.

8. 참고문헌

Gao Y, Nkoua GDM, Chai Y. Severe Hypokalemia Complicated by Acute Myopathy: Initial Manifestation of Primary Sjögren’s Syndrome-Associated Renal Tubular Acidosis. Am J Case Rep. 2023;24:e940268.
Pournaras JA, Vaudaux JD, Borruat FX. Bilateral sequential optic neuropathy as the initial manifestation of Sjögren syndrome. Klin Monbl Augenheilkd. 2007;224(4):337-9. PMID: 17458808.
Zarate-Pinzón L, Flórez-Esparza G, Rodríguez-Rodríguez CA, Diez-Bahamón LA, Mejía-Salgado G, Cifuentes-González C, et al. Autoimmune Liver Disease Associated Uveitis: An Extrahepatic Manifestation or a Polyautoimmunity Phenomenon? Case Reports. Ocul Immunol Inflamm. 2024;32(9):2268-2272. PMID: 38564673.