시신경척수염 스펙트럼 장애 (NMOSD)

한눈에 보는 핵심 포인트

이 질환의 핵심 사항

• 시신경척수염 스펙트럼 장애(NMOSD)는 주로 아쿠아포린4(AQP4) 항체가 매개하는 중추신경계 자가면역 질환입니다.
• 시신경염과 척수염이 주요 증상이며, 여성(남녀 비율 약 1:9), 중년, 아시아인에게 호발합니다.
• NMOSD의 시신경염은 다발성 경화증 관련 시신경염에 비해 더 심하고, 양측성이며 재발성이 강하며, 적어도 한쪽 눈에서 20/200 이하의 영구 시력 장애가 발생하는 비율이 60~69%에 달합니다.
• 척수염에서는 3개 이상의 척추체에 걸친 긴 종단성 횡단성 척수염(LETM)이 특징적이며, 완전 척수 증후군(운동, 감각, 자율신경 장애)을 나타냅니다.
• 진단에는 AQP4-IgG 측정(세포 기반 분석 권장)과 MRI가 중심적인 역할을 합니다.
• 급성기에는 스테로이드 펄스 요법을 사용하고, 반응이 불충분한 경우 혈장 교환술이 다음 선택지입니다.
• 재발 예방에는 보체 억제제(에쿨리주맙), B세포 제거 요법(리툭시맙), IL-6 수용체 억제제(사트랄리주맙) 등이 사용되며, 첫 발작 후 조기 시작이 권장됩니다.

1. 시신경척수염 스펙트럼 장애(NMOSD)란 무엇인가?

시신경척수염 스펙트럼 장애(NMOSD)는 중추신경계를 침범하는 염증성, 항체 매개성 자가면역 질환입니다. 이전에는 ‘데빅병’이라고 불리며 오랫동안 다발성 경화증(MS)의 아형으로 간주되었습니다. 그러나 2004년에 아쿠아포린-4(AQP4)에 대한 자가항체(AQP4-IgG)가 발견되면서 독립적인 질환 단위로 확립되었습니다.

역사적 배경: 1870년 Thomas Clifford Allbutt 경이 척수염과 시신경 장애의 연관성을 처음 기술했습니다. 이후 연구에서 MS와 다른 질환으로 인식되었으며, 현재는 “NMOSD”라는 포괄적 개념으로 이해됩니다.

역학은 다음과 같습니다.

• 발생률: AQP4+ NMOSD의 추정 연간 발생률은 백만 명당 0.4~7.3명입니다¹⁾
• 성별 차이: 남녀 비율은 약 1:9로 여성에서 현저히 높습니다
• 발병 연령: 주로 중년(4060세)에 호발합니다. 일본에서는 30대 후반40대 초반에 정점을 보입니다
• 인종: 아프리카계 및 아시아계에서 더 흔한 경향이 있습니다¹⁾
• 임신과의 연관성: 여성의 약 20~47%가 임신 중 또는 출산/유산 후 1년 이내에 첫 발병을 경험합니다.

Q NMOSD와 다발성 경화증(MS)은 어떻게 다른가요?

A

NMOSD는 별아교세포의 AQP4 수분 채널을 표적으로 하는 항체 매개 질환으로, 병태, 치료, 예후가 MS와 근본적으로 다릅니다. NMOSD에서는 LETM과 중증 시신경염이 전형적이며, MS에 효과적인 인터페론 베타와 같은 질병 조절 약물이 NMOSD의 재발을 유발할 수 있다는 점도 중요한 차이입니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

시신경척수염에서 척수의 조영증강 MRI

Petelin Gadze Z, et al. Patient with neuromyelitis optica and inflammatory demyelinating lesions comprising whole spinal cord from C2 level till conus: case report. BMC Neurol. 2009. Figure 2. PMCID: PMC2773232. License: CC BY.

2007년 4월에 촬영된 척수의 가돌리늄 조영 T1 강조 MRI 영상으로, C2, C4-C5 및 Th1 수준에서 불균일한 환상 조영 증강이 보이며, 본문 “2. 주요 증상 및 임상 소견” 항목에서 다루는 척수염에 해당합니다.

자각 증상

NMOSD의 증상은 침범된 부위에 따라 다양합니다.

• 급격한 시력 저하: 주요 증상 중 하나입니다. 스테로이드 치료에 저항성이 있는 것이 특징입니다.
• 안통: 시신경염에 동반되며, 약 절반의 증례에서 나타납니다.
• 색각 이상: 적색 채도 감소가 전형적입니다.
• 시야 장애: 중심 암점에 그치지 않고, 수평 반맹, 양측 반맹, 동측 반맹을 초래하기도 합니다. 이는 병변이 시교차와 시삭까지 미치기 때문입니다.
• 감각 장애 및 하반신 마비: 척수염으로 인한 운동 및 감각 장애
• 방광직장 장애: 척수염에 동반된 자율신경 장애
• 난치성 딸꾹질 및 오심/구토: area postrema 병변에 의한 특징적 증상
• 안구운동 장애: 뇌간 병변에 의한 것
• 과다수면증(기면증 유사): 간뇌/시상하부 병변에 의한 것

발병 초기에 인플루엔자 유사 증상(발열, 근육통, 두통)이 나타날 수 있습니다.

임상 소견

시신경염

시신경 유두 부종: 급성기에 관찰되며, 이후 시신경 위축으로 이행됩니다.

RAPD(상대적 구심성 동공 결손): 단측 또는 양측에서 나타납니다.

양측 동시성: NMOSD의 시신경염은 17~82%가 양측 동시에 발생합니다. MS와의 중요한 차이점입니다.

심각한 시력 저하: AQP4+ NMOSD에서 최저 시력의 중앙값은 수동 변별(HM) 수준입니다. 회복 후에도 중앙값은 지수 변별 수준이며, 60~69%가 적어도 한쪽 눈에서 20/200 이하의 영구적 시력 장애를 남깁니다.

척수염

LETM(길이 방향으로 광범위한 횡단성 척수염): 3개 이상의 척추체에 걸친 연속 병변. AQP4+ NMOSD의 약 85%가 급성 척수염 시 나타냅니다.

완전 척수 증후군: 운동, 감각, 자율신경의 세 경로를 모두 포함합니다.

심각한 기능 장애: 30% 이상의 환자가 발작 최저점에서 휠체어 의존 상태가 됩니다. AQP4+ NMOSD 환자의 37~44%는 결국 보행 보조기가 필요합니다.

마지막구역 증후군

난치성 딸꾹질: 수일에서 수주간 지속되며 일반적인 항구토제에 반응하지 않습니다.

메스꺼움과 구토: 이는 마지막구역(area postrema)이 혈액뇌장벽이 없어 AQP4-IgG가 직접 도달하기 쉬운 부위이기 때문입니다.

NMOSD의 핵심 진단 소견: 설명되지 않는 난치성 딸꾹질은 NMOSD를 적극적으로 의심하게 하는 계기가 됩니다.

MS 관련 시신경염과의 감별

NMOSD의 시신경염은 MS에 비해 중증, 광범위, 양측성, 재발성이며 회복이 어렵습니다. 시교차 침범도 NMOSD의 특징입니다. MS에서는 중심암점의 단일 발작이 전형적이며 시력 예후는 비교적 양호합니다.

Q NMOSD의 시신경염은 MS 관련 시신경염과 어떻게 다른가요?

A

NMOSD의 시신경염은 더 중증, 양측성, 재발성이며 시력 예후가 불량합니다. AQP4+ NMOSD에서는 60~69%가 적어도 한쪽 눈에서 20/200 이하의 영구적 시력 장애를 남기는 것으로 알려져 있습니다. 또한 시교차를 침범하기 쉬워 양측 반맹 등 다양한 시야 장애를 일으키는 점도 MS와의 차이입니다.

3. 원인 및 위험 요인

NMOSD의 정확한 병인은 완전히 밝혀지지 않았습니다. 자가면역 관용의 상실이 근본 원인으로 생각됩니다.

주요 위험 요인은 다음과 같습니다.

• 여성: 남녀 비율 약 1:9로 압도적으로 여성에게 많음
• 인종: 아시아인 및 아프리카인에서 발병 위험이 높음
• 자가면역 질환 동반: 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 쇼그렌 증후군, 중증 근무력증 등
  • NMOSD 환자의 10~30%에서 쇼그렌 증후군이 동반됩니다. 소아 사례에서도 보고되었습니다⁵⁾
  • 중증 근무력증과의 동반은 2~3%에서 관찰됩니다¹⁾
• 악성 종양(부종양성 NMOSD): NMOSD의 3~5%가 부종양성으로 추정됩니다²⁾³⁾
  • 유방암, 폐암, 난소 기형종 등이 보고되었습니다³⁾
  • 종양 내 AQP4 발현이 자가면역 반응을 유발한다는 기전이 제안되었습니다²⁾
  • 기형종 관련 NMOSD는 젊은 여성(평균 연령 32.7세)에서 흔합니다²⁾

자가면역질환이 있는 분들께

쇼그렌 증후군이나 SLE와 같은 자가면역질환이 있는 분이 급격한 시력 저하나 난치성 딸꾹질/구토를 경험한다면, NMOSD를 염두에 두고 신속히 신경과 또는 신경안과를 방문하십시오.

4. 진단 및 검사 방법

진단 기준 (2015년 국제 컨센서스)

AQP4-IgG 양성 NMOSD의 진단 기준은 다음 세 가지 항목을 충족해야 합니다.

1. 적어도 하나의 주요 임상 특징
2. AQP4-IgG 양성 (최적의 검출법 사용)
3. 다른 진단 배제

AQP4-IgG 음성 또는 미검사 NMOSD의 진단 기준은 다음 4항목을 충족해야 합니다.

1. 적어도 두 가지 주요 임상 특징 (그중 하나는 시신경염, LETM 또는 마지막구역 증후군)
2. 공간적 다발성
3. 추가 MRI 요건 충족
4. 다른 진단의 배제

**주요 임상 특징(6항목)**은 다음과 같습니다.

• 시신경염
• 급성 척수염
• 마지막구역 증후군(난치성 딸꾹질, 메스꺼움 및 구토)
• 급성 뇌간 증후군
• 증상성 기면증/급성 간뇌 증후군
• 증상성 대뇌 증후군

혈청학적 검사

아래 표는 주요 항체 검사법의 비교를 보여줍니다.

검사법	민감도	특이도	비고
CBA (세포 기반 검사)	69.7~100%	85.8~100%	권장 방법
ELISA법	CBA보다 약간 낮음	CBA보다 약간 낮음	일본에서 보험 적용

• AQP4-IgG: NMOSD에 질환 특이적입니다. 급성 발작 시 및 면역억제 치료 시작 전 측정이 권장됩니다¹⁾
• CBA(세포 기반 검사): 현재 권장되는 검출 방법입니다. ELISA의 위양성률은 CBA의 5배로 알려져 있습니다¹⁾
• MOG-IgG: AQP4-IgG 음성 NMOSD의 약 30%에서 양성입니다¹⁾
• CSF 올리고클론 밴드(OCB): NMOSD에서는 10~20%로 낮은 비율(MS에서는 88%)입니다. 음성은 NMOSD를 시사합니다¹⁾
• CSF 백혈구 수: 50/μL 초과, 호중구 또는 호산구의 존재는 NMOSD를 MS와 구별하는 단서가 됩니다

영상 진단(MRI)

• 척수 MRI: LETM이 가장 특징적입니다. 중심 회백질 우세. 척수 종창, T1 저신호, Gd 조영증강을 동반합니다. AQP4+ NMOSD의 약 85%가 급성 척수염 시 LETM을 보입니다 ¹⁾
• 시신경 MRI: 지방 억제 영상이 필수입니다. 양측성, 긴 분절 염증(≥50%)이 특징입니다. 후방부 및 시교차 침범이 AQP4+ NMOSD에 특징적입니다 ¹⁾
• 뇌 MRI: 마지막구역 병변, 제4뇌실 주변 뇌간 병변, 시상하부/제3뇌실 주변 병변, 광범위 백질 병변 등이 관찰됩니다
• NMOSD의 특징: MS와 달리 무증상의 새로운 T2 병변은 드뭅니다(3–13%). 감시 MRI는 일반적으로 필요하지 않습니다 ¹⁾

감별 진단

• 다발성 경화증(MS)
• MOG 항체 관련 질환(MOGAD)
• 급성 파종성 뇌척수염(ADEM)
• 전신성 홍반성 루푸스
• 신경 베체트병
• 고령자에서는 허혈성 시신경병증, 경추증성 척수병증, 척수경색, 원발성 중추신경계 림프종과의 감별이 중요합니다

Q AQP4 항체가 음성이어도 NMOSD로 진단될 수 있나요?

A

AQP4-IgG 음성이거나 검사하지 않은 경우에도 주요 임상 특징 2개 이상을 충족하고 추가 MRI 요건을 만족하며 다른 질환을 배제할 수 있으면 NMOSD로 진단됩니다. 또한 AQP4-IgG 음성 사례의 약 30%에서 MOG-IgG가 양성이므로 두 항체 모두 측정하는 것이 권장됩니다. AQP4-IgG 음성 사례 중 이후 혈청전환되는 경우는 1% 미만입니다.

5. 표준 치료법

급성기 치료

1차 선택: 스테로이드 펄스 요법

• 메틸프레드니솔론 1,000mg/일 정맥주사 3일간 시행
• 시력 개선이 없으면 3~4일 간격을 두고 1회 추가 시행 고려
• NMOSD의 시신경염은 스테로이드에 대한 저항성이 높으므로, 반응이 불충분할 경우 조기에 다음 치료를 고려합니다.

2차 선택: 혈장교환술

스테로이드 펄스 요법에 반응하지 않을 때 시행합니다. 다음 방법이 선택지가 됩니다.

• 단순 혈장교환술(PE): 효과는 가장 높지만 신체에 대한 손상도 가장 큽니다.
• 이중막 여과 혈장교환술(DFPP)
• 면역흡착 요법(IA): 항체 선택적 제거가 가능합니다.

효과 순서는 단순 혈장교환 > 이중막 여과 > 면역흡착 순입니다. 1쿠르는 5~6회 시행하며, 치료 후 체내 IgG 수치가 회복될 때까지 입원 관리가 필요합니다. “시신경염”에 대해서는 보험 적용이 되지 않는 경우가 있으므로 환자에게 설명이 필요합니다.

재발 예방(유지 요법)

AQP4+ NMOSD에서는 첫 발작 후 조기에 유지 치료를 시작해야 합니다¹⁾. 일본에서는 혈장교환 후 프레드니솔론 510mg/일 + 아자티오프린 50100mg/일로 전환하는 것이 일반적입니다.

근거 수준이 높은 생물학적 제제는 다음과 같습니다.

보체 억제제

• 에쿨리주맙: 900mg IV 매주 × 4회 → 2주마다 1,200mg 유지 투여¹⁾
• 라불리주맙: 체중 기반 부하 용량(2,4003,000mg) → 15일째부터 8주마다 3,0003,600mg¹⁾

B세포 제거 요법

• 리툭시맙: 375mg/m² IV 매주 × 4회, 또는 1,000mg × 2회 (2주 간격) → 이후 6개월마다 1,000mg × 2회¹⁾
• 이네빌리주맙: 300mg IV 15일마다 2회 → 6개월마다¹⁾

IL-6 수용체 억제제

• 사트랄리주맙: 120mg 피하 주사, 4주마다¹⁾

치료 시 주의사항

• MS에 사용되는 인터페론 베타, 나탈리주맙, 핑골리모드는 NMOSD의 재발을 유발하거나 악화시킬 수 있으므로 금기로 취급합니다.
• 재발 예방 약물은 장기간 지속이 필요하며, 임의로 중단하지 않아야 합니다.
• 혈장교환술은 시신경염에 대해 보험 적용이 되지 않을 수 있으므로 사전에 의료기관에 확인이 필요합니다.

Q 스테로이드 펄스 요법이 효과가 없으면 어떻게 하나요?

A

혈장교환술이 다음 선택지입니다. 단순 혈장교환, 이중막 여과 혈장교환, 면역흡착 중에서 선택합니다. 단순 혈장교환이 가장 효과가 높다고 알려져 있지만 신체 부담도 큽니다. 1쿠르 5~6회 시행하며, 치료 후 입원 관리가 필요합니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

NMOSD는 본질적으로 별아교세포병증(astrocytopathy)입니다. 발병 기전은 다음과 같습니다.

항체 생성과 혈액뇌장벽(BBB) 통과

말초에서 B 세포가 AQP4-IgG를 분비하는 형질모세포로 분화합니다. IL-6는 이 분화를 촉진하고 BBB 투과성을 증가시킵니다. 마지막구역(postrema)은 BBB가 없는 영역으로, AQP4-IgG가 중추신경계로 침투하는 경로가 될 수 있습니다.

별아교세포 손상의 연쇄 반응

별아교세포 족돌기에 고밀도로 발현된 AQP4 수분 채널에 AQP4-IgG가 결합하여 다음 경로를 통해 별아교세포 손상이 발생합니다.

1. 보체 고전 경로 활성화: AQP4-IgG의 Fc 부분이 보체를 활성화하여 막공격복합체(MAC)를 형성하고 별아교세포를 직접 손상시킵니다.
2. ADCC(항체 의존성 세포 독성): NK 세포와 호중구가 Fcγ 수용체를 통해 별아교세포를 손상시킵니다.
3. C5a 아니필라톡신 방출: 과립구(호중구, 호산구)를 동원하여 이차적인 축삭 손상과 탈수초를 유발합니다¹⁾.

MS와의 병리학적 차이

MS에서는 CD8+ T 세포가 중심 역할을 하며 백질 중심의 탈수초가 주를 이루지만, NMOSD에서는 CD4+ T 세포의 관여가 크고 회백질과 백질 모두에 걸친 괴사성 병변을 형성합니다.

분포 이유

AQP4 채널은 시신경, 마지막구역, 척수에 많이 분포하며, 이 영역들이 선택적으로 표적이 됩니다.

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• 혈청 GFAP: 별아교세포 손상을 반영하며 발작 시 증가
• 혈청 신경섬유경쇄(NfL): 축삭 손상을 반영하며 발작 중증도와 상관관계가 있음¹⁾

관여하는 사이토카인으로 IL-6, IL-10, IL-17a, G-CSF, TNF-α, BAFF/APRIL이 보고되었습니다.

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7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)

환자분께: 반드시 읽어주십시오

다음 내용은 현재 연구 단계 또는 임상 시험 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닙니다. 향후 의료 발전에 관한 전문가용 참고 정보입니다.

부종양성 NMOSD의 기전 규명과 종양 선별검사

NMOSD의 3~5%가 부종양성으로 추정됩니다. 난소 기형종과 관련된 사례가 특히 자세히 연구되었습니다.

Ikeguchi 등(2021)은 난소 기형종 관련 AQP4+ NMOSD 6예를 검토했습니다²⁾. 전례가 여성이었고, 평균 발병 연령은 32.7세(15~50세)였습니다. 6예 중 83%(5/6)에서 오심·구토가 나타났고, 83%에서 CSF 올리고클론밴드 양성, 83%에서 등쪽 뇌간 병변이 관찰되었습니다. 병리 분석에서는 종양 내 GFAP 양성 신경 조직에 AQP4 면역반응성과 림프구 침윤이 확인되어, 종양 내 AQP4 항원 제시가 자가면역 반응을 유발하는 기전이 시사되었습니다. 종양 절제 후 60%(3/5)에서 AQP4-IgG가 음전되었습니다.

Ding 등(2021)은 43예의 종양관련 NMOSD에 대한 리뷰를 수행했습니다³⁾. 88.4%가 여성이었으며, 유방암과 폐암이 가장 흔한 종양 유형이었습니다. 특히 50세 이상의 NMOSD 환자에서 종양 선별검사의 중요성이 강조됩니다.

젊은 환자의 경우에도 기형종을 포함한 종양 선별검사가 권장됩니다.

불응성 사례에 대한 면역흡착 요법

스테로이드, 혈장교환, 리툭시맙 등에 반응하지 않는 불응성 NMOSD에 대해 Protein-A 면역흡착 요법(IA)의 유효성이 보고되었습니다.

Fan 등(2024)은 스테로이드 펄스 및 IVIG에 반응하지 않는 쇼그렌 증후군 동반 불응성 NMOSD를 가진 35세 여성에게 Protein-A 면역흡착 요법 3회를 시행했습니다⁴⁾. 1주 이내에 시력 장애, 하반신 마비, 고유감각 장애가 현저히 개선되었고, AQP4-IgG, IgA, IgG, IgM의 급속한 감소가 확인되었습니다. 4년간의 추적 관찰에서 재발이나 진행은 관찰되지 않았습니다.

자가면역질환 동반 사례의 특징

NMOSD에 다양한 자가면역 질환이 동반되는 실제 양상이 밝혀지고 있습니다.

Zhu 등(2025)은 11세에 NMOSD가 발병한 14세 여아의 증례를 보고했습니다⁵⁾. AQP4-IgG 양성이었으며, 경과 중 원발성 쇼그렌 증후군의 동반이 확인되었습니다. 메틸프레드니솔론, IVIG, 마이코페놀레이트 모페틸(MMF)에서 타크로리무스로 변경하여 관해를 유지하고 있습니다. 성인 NMOSD 증례의 20~30%에서 자가면역 질환 동반이 보고되었지만, 소아 증례에서도 동반이 존재함을 보여주었습니다⁵⁾.

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8. 참고문헌

1. Cacciaguerra L, Flanagan EP. Updates in NMOSD and MOGAD Diagnosis and Treatment. Neurol Clin. 2024;42(1):77-114.
2. Ikeguchi R, Shimizu Y, Shimomura A, et al. Paraneoplastic AQP4-IgG-Seropositive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder Associated With Teratoma: A Case Report and Literature Review. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021;8(5):e1045.
3. Ding M, Lang Y, Cui L. AQP4-IgG positive paraneoplastic NMOSD: A case report and review. Brain Behav. 2021;11(9):e2282.
4. Fan W, Chen X, Xiao P, et al. Protein-A immunoadsorption combined with immunosuppressive treatment in refractory primary Sjögren’s syndrome coexisting with NMOSD: a case report and literature review. Front Immunol. 2024;15:1429405.
5. Zhu G-q, Hu R-x, Peng Y, et al. A Chinese girl with neuromyelitis optica spectrum disorder coexisting with primary Sjogren’s syndrome: a case report and literature review. Front Immunol. 2025;16:1559825.

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