Neuromielitis Optika Spektrum Disorder (NMOSD)

Poin Penting Sekilas

Gangguan Spektrum Neuromielitis Optika (NMOSD) adalah penyakit autoimun sistem saraf pusat yang terutama diperantarai oleh antibodi anti-akuaporin-4 (AQP4).
Gejala utamanya adalah neuritis optik dan mielitis, dengan predileksi pada wanita (rasio pria:wanita sekitar 1:9), usia paruh baya, dan keturunan Asia.
Neuritis optik pada NMOSD lebih berat, bilateral, dan rekuren dibandingkan dengan MS, dengan 60–69% pasien mengalami gangguan penglihatan permanen setidaknya 20/200 pada satu mata.
Mielitis ditandai dengan mielitis transversa longitudinal luas (LETM) yang melibatkan ≥3 vertebra, menyebabkan sindrom mielum komplit (gangguan motorik, sensorik, dan otonom).
Diagnosis ditegakkan dengan pemeriksaan AQP4-IgG (disarankan menggunakan cell-based assay) dan MRI.
Pada fase akut, terapi utama adalah steroid dosis tinggi (pulse), dan jika respons tidak adekuat, plasmaferesis menjadi pilihan berikutnya.
Untuk pencegahan kekambuhan, digunakan obat penghambat komplemen (ekulizumab), terapi deplesi sel B (rituksimab), dan penghambat reseptor IL-6 (satralizumab), yang direkomendasikan untuk dimulai sejak dini setelah serangan pertama.

1. Apa itu Neuromielitis Optika Spektrum Disorder (NMOSD)

Neuromielitis Optika Spektrum Disorder (NMOSD) adalah penyakit autoimun inflamasi yang dimediasi antibodi dan menyerang sistem saraf pusat. Sebelumnya dikenal sebagai “penyakit Devic” dan selama bertahun-tahun dianggap sebagai subtipe dari multiple sclerosis (MS). Namun, setelah ditemukannya autoantibodi terhadap aquaporin-4 (AQP4-IgG) pada tahun 2004, NMOSD ditetapkan sebagai entitas penyakit yang independen.

Latar belakang sejarah: Pada tahun 1870, Sir Thomas Clifford Allbutt pertama kali mendeskripsikan hubungan antara mielitis dan gangguan saraf optik. Penelitian selanjutnya mengakui bahwa penyakit ini berbeda dari MS, dan kini dipahami dalam konsep komprehensif “NMOSD”.

Epidemiologi adalah sebagai berikut:

Insidensi: Perkiraan insidensi tahunan NMOSD AQP4+ adalah 0,4–7,3 per juta orang¹⁾
Rasio jenis kelamin: Rasio perempuan terhadap laki-laki sekitar 9:1, dengan dominasi yang signifikan pada perempuan
Usia onset: Terutama pada usia paruh baya (40–60 tahun). Di Jepang, puncaknya terjadi pada akhir usia 30-an hingga awal 40-an
Ras: Lebih sering terjadi pada populasi Afrika dan Asia¹⁾
Hubungan dengan kehamilan: Sekitar 20–47% wanita mengalami serangan pertama selama kehamilan atau dalam 1 tahun setelah melahirkan/keguguran

Q Apa perbedaan antara NMOSD dan multiple sclerosis (MS)?

NMOSD adalah penyakit yang dimediasi antibodi yang menargetkan saluran air AQP4 pada astrosit, dengan patofisiologi, pengobatan, dan prognosis yang sangat berbeda dari MS. Pada NMOSD, LETM dan neuritis optik berat adalah tipikal, dan obat modifikasi penyakit seperti interferon beta yang efektif untuk MS justru dapat memicu kekambuhan NMOSD, yang merupakan perbedaan penting.

2. Gejala utama dan temuan klinis

MRI kontras sumsum tulang belakang pada neuromielitis optika

Petelin Gadze Z, et al. Patient with neuromyelitis optica and inflammatory demyelinating lesions comprising whole spinal cord from C2 level till conus: case report. BMC Neurol. 2009. Figure 2. PMCID: PMC2773232. License: CC BY.

Gambar MRI T1-weighted dengan kontras gadolinium sumsum tulang belakang yang diambil pada April 2007, menunjukkan peningkatan kontras annular yang tidak merata pada level C2, C4-C5, dan Th1. Gambaran ini sesuai dengan mielitis yang dibahas pada bagian “2. Gejala utama dan temuan klinis”.

Gejala subjektif

Gejala NMOSD bervariasi tergantung pada area yang terkena.

Penurunan tajam penglihatan yang mendadak: Salah satu gejala utama. Ditandai dengan resistensi terhadap terapi steroid
Nyeri mata: Terkait dengan neuritis optikus, ditemukan pada sekitar setengah kasus
Gangguan penglihatan warna: Penurunan saturasi merah yang khas
Gangguan lapang pandang: Tidak terbatas pada skotoma sentral, tetapi dapat juga menyebabkan hemianopsia horizontal, hemianopsia bitemporal, dan hemianopsia homonim. Hal ini karena lesi meluas hingga ke kiasma optikum dan traktus optikus
Gangguan sensorik dan paraparesis: Gangguan motorik dan sensorik akibat mielitis
Gangguan kandung kemih dan rektum: Gangguan otonom yang terkait dengan mielitis
Cegukan refrakter dan mual muntah: Gejala khas akibat lesi area postrema
Gangguan gerakan mata: Akibat lesi batang otak
Hipersomnia (seperti narkolepsi): akibat lesi diensefalon/hipotalamus

Pada awal onset, dapat muncul gejala mirip influenza (demam, nyeri otot, sakit kepala).

Temuan Klinis

Neuritis Optik

Edema papil saraf optik: ditemukan pada fase akut, kemudian berkembang menjadi atrofi saraf optik.

RAPD (Defek Pupil Aferen Relatif): ditemukan unilateral atau bilateral.

Bilateral simultan: Neuritis optik pada NMOSD bersifat bilateral simultan pada 17–82% kasus. Perbedaan penting dengan MS.

Penurunan visus berat: Pada AQP4+ NMOSD, median visus terendah adalah hand motion (HM). Setelah pemulihan, median visus tetap count fingers (CF), dan 60–69% pasien mengalami gangguan visus permanen ≤20/200 setidaknya pada satu mata.

Mielitis

LETM (Longitudinally Extensive Transverse Myelitis): Lesi kontinu yang meluas hingga 3 atau lebih vertebra. Sekitar 85% pasien AQP4+NMOSD menunjukkan temuan ini saat mielitis akut.

Sindrom medula spinalis komplit: Melibatkan ketiga jalur (motorik, sensorik, dan otonom).

Gangguan fungsional berat: Lebih dari 30% pasien bergantung pada kursi roda pada titik terendah serangan. 37–44% pasien AQP4+NMOSD akhirnya memerlukan alat bantu jalan.

Sindrom area postrema

Cegukan refrakter: Berlangsung selama berhari-hari hingga berminggu-minggu, tidak responsif terhadap antiemetik biasa.

Mual dan muntah: Area postrema tidak memiliki sawar darah-otak, sehingga AQP4-IgG mudah mencapai area ini.

Temuan diagnostik inti NMOSD: Cegukan refrakter yang tidak dapat dijelaskan menjadi petunjuk kuat untuk mencurigai NMOSD.

Q Apa perbedaan neuritis optik pada NMOSD dengan yang terkait MS?

Neuritis optik pada NMOSD lebih berat, bilateral, rekuren, dan prognosis penglihatan buruk. Pada AQP4+ NMOSD, 60–69% pasien mengalami gangguan penglihatan permanen setidaknya pada satu mata dengan ketajaman 20/200 atau lebih buruk. Selain itu, lebih sering melibatkan kiasma optikum, menyebabkan berbagai defek lapang pandang seperti hemianopsia bitemporal, yang membedakannya dari MS.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Penyebab pasti NMOSD belum sepenuhnya dipahami. Hilangnya toleransi imun diri dianggap sebagai dasar patogenesis.

Faktor risiko utama meliputi:

Jenis kelamin perempuan: Rasio perempuan:laki-laki sekitar 1:9, sangat dominan pada perempuan
Ras：Orang Asia dan Afrika memiliki risiko lebih tinggi terkena penyakit ini
Penyakit autoimun penyerta：Lupus eritematosus sistemik (SLE), sindrom Sjögren, miastenia gravis, dll.
- 10–30% pasien NMOSD juga menderita sindrom Sjögren. Kasus pada anak juga telah dilaporkan⁵⁾
- Komorbiditas dengan miastenia gravis ditemukan pada 2–3% kasus¹⁾
Tumor ganas (NMOSD paraneoplastik)：Diperkirakan 3–5% kasus NMOSD bersifat paraneoplastik²⁾³⁾
- Kanker payudara, kanker paru, dan teratoma ovarium telah dilaporkan³⁾
- Mekanisme yang diajukan adalah ekspresi AQP4 dalam tumor memicu respons autoimun²⁾
- NMOSD terkait teratoma lebih sering terjadi pada wanita muda (usia rata-rata 32,7 tahun)²⁾

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Kriteria Diagnosis (Konsensus Internasional 2015)

Kriteria diagnosis NMOSD dengan AQP4-IgG positif adalah memenuhi tiga item berikut:

Setidaknya satu ciri klinis utama
AQP4-IgG positif (menggunakan metode deteksi terbaik)
Eksklusi diagnosis lain

Kriteria diagnosis NMOSD dengan AQP4-IgG negatif atau tidak diperiksa adalah memenuhi 4 item berikut.

Setidaknya 2 ciri klinis utama (salah satunya adalah neuritis optik, LETM, atau sindrom area postrema)
Multifokalitas spasial
Memenuhi persyaratan MRI tambahan
Eksklusi diagnosis lain

Ciri klinis utama (6 item) adalah sebagai berikut.

Neuritis optik
Mielitis akut
Sindrom area postrema (cegukan refrakter/mual muntah)
Sindrom batang otak akut
Narkolepsi simtomatik/sindrom diensefalon akut
Sindrom serebral simtomatik

Pemeriksaan Serologis

Tabel berikut menunjukkan perbandingan metode pemeriksaan antibodi utama.

Metode Pemeriksaan	Sensitivitas	Spesifisitas	Keterangan
CBA (Cell-Based Assay)	69,7–100%	85,8–100%	Metode yang direkomendasikan
Metode ELISA	Sedikit lebih rendah dari CBA	Sedikit lebih rendah dari CBA	Ditanggung asuransi di Jepang

AQP4-IgG: Spesifik untuk NMOSD. Pengukuran dianjurkan saat serangan akut dan sebelum memulai terapi imunosupresif¹⁾
CBA (Cell-Based Assay): Metode deteksi yang direkomendasikan saat ini. Tingkat false positive ELISA dilaporkan 5 kali lipat dari CBA¹⁾
MOG-IgG: Positif pada sekitar 30% NMOSD dengan AQP4-IgG negatif¹⁾
Pita Oligoklonal CSF (OCB): Rendah pada NMOSD (10–20%) dibandingkan MS (88%). Hasil negatif mengarah pada NMOSD¹⁾
Jumlah Leukosit CSF: >50/μL serta adanya neutrofil dan eosinofil membantu membedakan NMOSD dari MS

Pencitraan Diagnostik (MRI)

MRI Medula Spinalis: LETM adalah yang paling khas. Dominasi di substansia grisea sentral. Disertai pembengkakan medula spinalis, hipointensitas T1, dan efek kontras Gd. Sekitar 85% AQP4+NMOSD menunjukkan LETM saat mielitis akut¹⁾
MRI Nervus Optikus: Pencitraan supresi lemak wajib. Ciri khas: inflamasi bilateral dan memanjang (>50%). Keterlibatan bagian posterior dan kiasma optikum khas pada AQP4+NMOSD¹⁾
MRI otak: Terlihat lesi area postrema, lesi batang otak periventrikular ventrikel keempat, lesi hipotalamus/periventrikular ventrikel ketiga, lesi substansia alba luas, dll.
Karakteristik NMOSD: Berbeda dengan MS, lesi T2 baru tanpa gejala jarang terjadi (3–13%). MRI surveilans biasanya tidak diperlukan¹⁾

Diagnosis Banding

Sklerosis multipel (MS)
Penyakit terkait antibodi MOG (MOGAD)
Ensefalomielitis diseminata akut (ADEM)
Lupus eritematosus sistemik
Penyakit Behçet neurologis
Pada lansia, penting untuk membedakan dengan neuropati optik iskemik, mielopati servikal spondilotik, infark medula spinalis, dan limfoma CNS primer

Q Apakah NMOSD dapat didiagnosis meskipun antibodi AQP4 negatif?

Ya. Bahkan jika AQP4-IgG negatif atau tidak diperiksa, NMOSD dapat didiagnosis jika memenuhi dua atau lebih fitur klinis utama, memenuhi persyaratan MRI tambahan, dan penyakit lain telah disingkirkan. Selain itu, sekitar 30% kasus AQP4-IgG negatif memiliki MOG-IgG positif, sehingga pengukuran kedua antibodi dianjurkan. Kurang dari 1% kasus AQP4-IgG negatif kemudian mengalami serokonversi.

5. Pengobatan Standar

Pengobatan Fase Akut

Pilihan pertama: Terapi steroid pulsa

Metilprednisolon 1.000 mg/hari intravena selama 3 hari
Jika tidak ada perbaikan penglihatan, pertimbangkan untuk mengulangi satu siklus lagi setelah jeda 3–4 hari
Neuritis optik pada NMOSD memiliki resistensi tinggi terhadap steroid, sehingga jika respons tidak memadai, pertimbangkan terapi berikutnya lebih awal

Pilihan kedua: Terapi pertukaran plasma

Dilakukan jika tidak responsif terhadap steroid pulse. Metode berikut menjadi pilihan.

Terapi pertukaran plasma sederhana (PE): Efek paling tinggi tetapi kerusakan pada tubuh juga maksimal
Terapi pertukaran plasma filtrasi membran ganda (DFPP)
Terapi imunoadsorpsi (IA): Dapat menghilangkan antibodi secara selektif

Urutan efektivitas adalah pertukaran plasma sederhana > filtrasi membran ganda > imunoadsorpsi. Dilakukan 5–6 kali per siklus, dan setelah terapi diperlukan rawat inap hingga kadar IgG tubuh pulih. Perlu dicatat bahwa untuk ‘neuritis optik’ mungkin tidak tercakup dalam asuransi, sehingga diperlukan penjelasan kepada pasien.

Pencegahan kekambuhan (terapi pemeliharaan)

Pada AQP4+NMOSD, terapi pemeliharaan harus dimulai sejak dini setelah serangan pertama ¹⁾. Di Jepang, transisi ke prednisolon 5–10 mg/hari + azatioprin 50–100 mg/hari setelah pertukaran plasma adalah umum.

Agen biologis dengan tingkat bukti tinggi adalah sebagai berikut.

Penghambat komplemen

Eculizumab: 900 mg IV setiap minggu × 4 kali → 1.200 mg setiap 2 minggu sebagai dosis pemeliharaan ¹⁾
Ravulizumab: Dosis muatan berdasarkan berat badan (2.400–3.000 mg) → 3.000–3.600 mg setiap 8 minggu mulai hari ke-15 ¹⁾

Terapi deplesi sel B

Rituximab: 375 mg/m² IV setiap minggu × 4 kali, atau 1.000 mg × 2 kali (dengan interval 2 minggu) → 1.000 mg × 2 kali setiap 6 bulan ¹⁾
Inebilizumab: 300 mg IV setiap 15 hari sebanyak 2 kali → setiap 6 bulan ¹⁾

Penghambat reseptor IL-6

Satralizumab: 120 mg suntikan subkutan, setiap 4 minggu¹⁾

Q Apa yang harus dilakukan jika terapi steroid pulsa tidak efektif?

Terapi pertukaran plasma menjadi pilihan berikutnya. Terdapat tiga jenis: pertukaran plasma sederhana, pertukaran plasma filtrasi membran ganda, dan imunoadsorpsi. Pertukaran plasma sederhana dianggap paling efektif tetapi juga paling membebani tubuh. Dilakukan 5–6 kali per siklus, dan diperlukan rawat inap setelah terapi.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

NMOSD pada dasarnya adalah astrositopati. Mekanisme terjadinya adalah sebagai berikut.

Produksi antibodi dan penetrasi sawar darah otak (BBB)

Di perifer, sel B berdiferensiasi menjadi plasmablas yang mensekresi AQP4-IgG. IL-6 mendorong diferensiasi ini dan meningkatkan permeabilitas BBB. Area postrema adalah daerah tanpa BBB dan dapat menjadi jalur masuk AQP4-IgG ke SSP.

Rantai kerusakan astrosit

AQP4-IgG berikatan dengan saluran air AQP4 yang diekspresikan dengan kepadatan tinggi pada tonjolan kaki astrosit, menyebabkan kerusakan astrosit melalui jalur berikut.

Aktivasi jalur komplemen klasik: Bagian Fc dari AQP4-IgG mengaktifkan komplemen, membentuk kompleks serangan membran (MAC) yang secara langsung merusak astrosit
ADCC (sitotoksisitas yang dimediasi antibodi): Sel NK dan neutrofil merusak astrosit melalui reseptor Fcγ
Pelepasan anafilatoksin C5a: Merekrut granulosit (neutrofil dan eosinofil), menyebabkan kerusakan aksonal sekunder dan demielinasi¹⁾

Perbedaan patologis dengan MS

Pada MS, demielinasi dominan di substansia alba yang dimediasi oleh sel T CD8+ merupakan hal utama, sedangkan pada NMOSD, keterlibatan sel T CD4+ lebih besar, membentuk lesi nekrotik yang meluas ke substansia grisea dan alba.

Alasan distribusi

Saluran AQP4 banyak terdapat di saraf optik, area postrema, dan medula spinalis, sehingga area-area ini menjadi target selektif.

Biomarker

GFAP serum: Mencerminkan kerusakan astrosit, meningkat saat serangan
Neurofilamen rantai ringan (NfL) serum: Mencerminkan kerusakan aksonal, berkorelasi dengan keparahan serangan¹⁾

Sitokin yang terlibat meliputi IL-6, IL-10, IL-17a, G-CSF, TNF-α, dan BAFF/APRIL telah dilaporkan.

7. Penelitian Terbaru dan Prospek ke Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Penjelasan Mekanisme NMOSD Paraneoplastik dan Skrining Tumor

Diperkirakan 3–5% dari NMOSD bersifat paraneoplastik. Kasus yang terkait dengan teratoma ovarium telah diteliti secara mendetail.

Ikeguchi dkk. (2021) melakukan tinjauan terhadap 6 kasus NMOSD terkait teratoma ovarium AQP4+²⁾. Semua pasien adalah wanita, dengan usia rata-rata onset 32,7 tahun (rentang 15–50 tahun). Dari 6 kasus, 83% (5/6) mengalami mual dan muntah, 83% memiliki pita oligoklonal CSF positif, dan 83% memiliki lesi batang otak dorsal. Analisis patologis menunjukkan imunoreaktivitas AQP4 dan infiltrasi limfosit pada jaringan saraf positif GFAP di dalam tumor, menunjukkan bahwa presentasi antigen AQP4 intratumoral memicu respons autoimun. Setelah reseksi tumor, 60% (3/5) mengalami serokonversi AQP4-IgG menjadi negatif.

Ding dkk. (2021) melakukan tinjauan terhadap 43 kasus NMOSD paraneoplastik ³⁾. 88,4% adalah perempuan, dengan kanker payudara dan paru-paru sebagai jenis tumor terbanyak. Pentingnya skrining tumor pada pasien NMOSD berusia di atas 50 tahun sangat ditekankan.

Skrining tumor, termasuk teratoma, juga direkomendasikan pada pasien muda.

Terapi Imunoadsorpsi untuk Kasus Refrakter

Efektivitas terapi imunoadsorpsi Protein-A (IA) telah dilaporkan pada NMOSD refrakter yang tidak responsif terhadap steroid, plasmaferesis, dan rituximab.

Fan dkk. (2024) melakukan 3 sesi terapi imunoadsorpsi Protein-A pada seorang wanita berusia 35 tahun dengan NMOSD yang menyertai sindrom Sjögren refrakter, tidak responsif terhadap steroid dosis tinggi dan IVIG ⁴⁾. Dalam waktu satu minggu, gangguan penglihatan, paraparesis, dan gangguan proprioseptif membaik secara signifikan, disertai penurunan cepat AQP4-IgG, IgA, IgG, dan IgM. Selama 4 tahun masa tindak lanjut, tidak ditemukan kekambuhan atau progresivitas.

Karakteristik Kasus dengan Komorbiditas Penyakit Autoimun

Gambaran komorbiditas berbagai penyakit autoimun pada NMOSD semakin jelas.

Zhu dkk. (2025) melaporkan kasus seorang gadis berusia 14 tahun yang didiagnosis NMOSD pada usia 11 tahun ⁵⁾. AQP4-IgG positif, dan selama perjalanan penyakit ditemukan komorbiditas sindrom Sjögren primer. Remisi dipertahankan dengan metilprednisolon, IVIG, dan perubahan dari mikofenolat mofetil (MMF) ke takrolimus. Komorbiditas penyakit autoimun dilaporkan pada 20–30% kasus NMOSD dewasa, dan kasus ini menunjukkan bahwa komorbiditas juga dapat terjadi pada anak-anak ⁵⁾.

8. Referensi

Cacciaguerra L, Flanagan EP. Updates in NMOSD and MOGAD Diagnosis and Treatment. Neurol Clin. 2024;42(1):77-114.
Ikeguchi R, Shimizu Y, Shimomura A, et al. Paraneoplastic AQP4-IgG-Seropositive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder Associated With Teratoma: A Case Report and Literature Review. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021;8(5):e1045.
Ding M, Lang Y, Cui L. AQP4-IgG positive paraneoplastic NMOSD: A case report and review. Brain Behav. 2021;11(9):e2282.
Fan W, Chen X, Xiao P, et al. Protein-A immunoadsorption combined with immunosuppressive treatment in refractory primary Sjögren’s syndrome coexisting with NMOSD: a case report and literature review. Front Immunol. 2024;15:1429405.
Zhu G-q, Hu R-x, Peng Y, et al. A Chinese girl with neuromyelitis optica spectrum disorder coexisting with primary Sjogren’s syndrome: a case report and literature review. Front Immunol. 2025;16:1559825.