Keratitis neurotropik (neurotrophic keratitis: NK) adalah penyakit degeneratif kornea yang ditandai dengan penurunan atau hilangnya sensasi kornea. Juga disebut keratopati neurotropik (neurotrophic keratopathy) atau keratopati neuroparalitik (neuroparalytic keratopathy). Terjadi akibat kerusakan persarafan sensorik yang bercabang dari cabang pertama saraf trigeminal (saraf kranial V), yaitu saraf oftalmikus.
Di ujung saraf kornea terdapat banyak neurotransmiter seperti substansi P, peptida terkait gen kalsitonin (CGRP), peptida Y neuro (NPY), peptida intestinal vasoaktif (VIP), galanin, metionin enkefalin, katekolamin, dan asetilkolin. Faktor-faktor yang berasal dari saraf ini mengatur metabolisme, pergantian, dan penyembuhan luka epitel kornea, dan penurunan pasokan faktor-faktor ini akibat kerusakan saraf trigeminal merupakan mekanisme esensial gangguan homeostasis kornea.
Perjalanan klinis berkembang secara bertahap. Kehilangan sensasi kornea sebagian atau total menyebabkan keratopati epitelial (keratopati punktata superfisial: SPK), kemudian defek epitel persisten (PED), ulkus stroma kornea, dan dapat berkembang menjadi perforasi kornea 5). Namun, jika ditangani dengan tepat pada tahap awal, perkembangannya dapat diperlambat.
Perkiraan prevalensi kurang dari 50 per 100.000 orang, menjadikannya penyakit langka 11). Kode ICD-10 adalah H16.239. Penyakit ini tidak memiliki penyebab tunggal, melainkan dapat timbul dari kondisi apa pun yang merusak jalur saraf trigeminal, sehingga bersifat sindromik.
Keratitis neurotropik (neurotrophic keratitis), keratopati neurotropik (neurotrophic keratopathy), dan keratopati neuroparalitik (neuroparalytic keratopathy) semuanya merujuk pada kondisi yang sama akibat kerusakan saraf trigeminal. Perbedaan penamaan didasarkan pada penekanan apakah kerusakan epitel kornea bersifat inflamasi atau degeneratif, tetapi secara klinis setara.
Pada NK, karena persarafan sensorik kornea terganggu, pasien jarang mengeluhkan gejala permukaan mata. Akibatnya, beberapa kasus baru datang berobat setelah berbulan-bulan hingga bertahun-tahun sejak onset.
Gambaran klinis NK bervariasi dari ketidakteraturan halus permukaan kornea hingga ulserasi dan perforasi kornea. Secara klasik, klasifikasi tiga tahap Mackie banyak digunakan 12,13).
Derajat I (ringan)
Keratitis punctata superfisialis: Ketidakteraturan punctata pada epitel kornea tanpa defek epitel.
Kelainan kualitatif epitel: Kekeruhan epitel kornea dan penurunan transparansi.
Ketidakstabilan lapisan air mata: Dapat disertai dengan penurunan sekresi air mata atau penurunan densitas sel goblet.
Derajat II (Sedang)
Defek epitel persisten (PED): Ditandai dengan bentuk oval dan tepi yang meninggi (rolled margins). Dapat disertai kekeruhan atau neovaskularisasi.
Lipatan membran Descemet: Temuan yang terkait dengan edema kornea.
Inflamasi bilik mata depan ringan: Dapat ditemukan inflamasi ringan di bilik mata depan (cell/flare).
Derajat III (Berat)
Ulkus stroma kornea: Defek stroma disertai melting kornea.
Perforasi kornea: Komplikasi paling berat. Memerlukan intervensi bedah segera.
Sikatrik kornea: Dapat menyebabkan gangguan penglihatan permanen meskipun telah sembuh.
Penurunan sekresi air mata sering merupakan temuan penyerta yang hampir selalu ada pada NK, dan pada evaluasi harus selalu digunakan tes Schirmer dan BUT selain temuan kornea 11).
Pada NK, kerusakan saraf trigeminus menyebabkan penurunan atau hilangnya sensasi kornea. Biasanya, kerusakan epitel kornea dirasakan sebagai nyeri atau sensasi benda asing, tetapi pada NK sinyal peringatan ini tidak berfungsi. Selain itu, sekresi air mata refleks dan kedipan juga berkurang, sehingga defek epitel atau ulkus dapat berkembang tanpa gejala subjektif, menyebabkan keterlambatan kunjungan dan keparahan penyakit.
Setiap penyakit lokal mata atau sistemik yang merusak jalur saraf sensorik dari kornea ke nukleus trigeminus di pons dapat menyebabkan NK. Dari sudut pandang patofisiologi, penyebab dibagi menjadi perifer (lokal kornea hingga orbita), sentral (intrakranial), dan metabolik (diabetes melitus) 13).
Pada pasien diabetes, perubahan morfologis dan fungsional saraf sensorik kornea berkembang, dan sensitivitas kornea menurun seiring dengan keparahan retinopati diabetik. Ini adalah salah satu aspek neuropati perifer diabetik, dan dianggap mirip dengan ulkus kulit yang sulit sembuh dan gangren kaki diabetik. Telah dilaporkan kasus di mana NK ditemukan sebagai tanda awal diabetes 11).
Pada LASIK, saraf kornea terpotong saat pembuatan flap, menyebabkan penurunan sensitivitas kornea sementara setelah operasi. Sebagian besar pulih dalam beberapa bulan hingga satu tahun, tetapi jarang dapat berlanjut menjadi keratitis neurotropik. PRK tidak membuat flap sehingga insiden neuropati lebih rendah. Pada kasus dengan mata kering atau sensitivitas kornea rendah sebelum operasi, evaluasi hati-hati diperlukan pada tahap pemilihan teknik bedah.
Ini adalah tes terpenting untuk diagnosis NK.
Karena obat tetes mata (terutama yang mengandung anestesi atau pengawet) mengubah nilai pengukuran, tes sensasi harus dilakukan sebelum pemberian tetes.
Jika terdapat gangguan epitel kornea yang parah tanpa gejala ketidaknyamanan mata karena anestesi kornea, NK sangat dicurigai. Perlu dibedakan dengan penyakit berikut.
Setelah diagnosis ditegakkan, investigasi penyebab sangat penting. Anamnesis riwayat (herpes, diabetes, operasi mata, trauma, lesi intrakranial, tetes mata) dan jika perlu lakukan MRI kepala serta konsultasi neurologi/bedah saraf.
Pengobatan NK didasarkan pada manajemen bertahap sesuai stadium. Pada semua stadium, gunakan tetes mata bebas pengawet. Jika ada penyakit permukaan mata lain (mata kering, blefaritis, keratiopati eksposur, dll.) diobati bersamaan. Penyebab yang mendasari juga diobati.
| Stadium | Tujuan terapi | Terapi utama |
|---|---|---|
| Derajat I | Memperbaiki kualitas dan transparansi epitel, mencegah defek epitel | Air mata buatan bebas pengawet, salep pelumas, penutupan punctum, tetes mata serum autologus |
| Derajat II | Mempercepat penyembuhan defek epitel persisten | SCL terapeutik, transplantasi amnion, jahitan tarsorafi, senegermin |
| Derajat III | Penyembuhan ulkus dan pencegahan perforasi | NAC, tetrasiklin oral, perekat jaringan, transplantasi kornea |
Tujuannya adalah melindungi epitel dan menstabilkan lapisan air mata.
Selain terapi derajat I, digunakan hal berikut:
Dalam uji klinis senegermin, dilakukan uji acak tersamar ganda terkontrol plasebo (REPARO fase II, uji coba Pflugfelder 2020) pada pasien NK derajat II atau III8,9).
Menggabungkan dua uji acak terkontrol, 65-72% pasien dalam kelompok tetes mata rhNGF mencapai penyembuhan kornea lengkap setelah 8 minggu, dibandingkan dengan 17-33% pada kelompok plasebo. Efek samping yang paling umum adalah nyeri di tempat tetes, terjadi pada sekitar 16%3).
Uji coba REPARO fase I/II (NGF0212) menunjukkan pengurangan waktu penyembuhan defek epitel dan penurunan tingkat kekambuhan, tetapi tidak menunjukkan perbaikan signifikan pada sensasi kornea itu sendiri2). Beberapa pasien mengalami kekambuhan NK setelah penghentian pengobatan, sehingga diperlukan pemantauan rutin.
Steroid topikal harus dihindari karena dapat memicu lisis stroma; jika digunakan untuk mengontrol peradangan, harus diberikan dengan hati-hati. NSAID topikal harus dihindari karena semakin menurunkan sensasi kornea. Penggunaan terus-menerus anestesi topikal dilarang keras.
Selain pengobatan derajat I dan II, jika terdapat progresi lisis stroma, tambahkan berikut ini:
Jika terjadi perforasi kornea, penanganan dibedakan berdasarkan diameter perforasi.
Di Jepang, terapi berikut untuk mempercepat penyembuhan luka epitel kornea telah dilaporkan pada tingkat penelitian klinis. Pada kasus yang tidak responsif terhadap terapi standar, konsultasi ke fasilitas yang dapat melakukan terapi ini dipertimbangkan.
Secara tradisional, regenerasi saraf kornea ditujukan untuk kasus berat yang tidak responsif terhadap terapi konservatif, namun seiring dengan perkembangan teknik invasif minimal, indikasinya meluas 1). Indikasi meliputi pasien dengan penurunan atau tidak adanya sensasi kornea derajat sedang hingga berat yang resisten terhadap terapi konservatif, dan tersedianya saraf donor yang sehat 4). Saraf donor yang digunakan adalah cabang saraf trigeminal (supraorbital, supratroklear, infraorbital) dan saraf aurikularis mayor di leher 1).
Jumlah akson saraf donor dilaporkan: saraf aurikularis mayor rata-rata 6.530, saraf supraorbital sekitar 3.146 (perifer, di tepi orbita sekitar 6.000), saraf supratroklear 1.882 (perifer, di tepi orbita 2.534), dan saraf suralis 3.179–3.972 1). Semakin banyak jumlah akson, semakin tinggi efek regenerasi saraf.
Teknik bedah dibagi menjadi metode langsung dan metode tidak langsung 1,7).
Metode anastomosis meliputi end-to-end (pemotongan total saraf donor untuk memaksimalkan beban akson) dan end-to-side (membuat jendela pada selubung saraf donor untuk mempertahankan fungsi sisa), yang terakhir dapat mengurangi penurunan sensasi di area donor 1). Dalam uji coba perbandingan multisenter prospektif, tidak ditemukan perbedaan signifikan dalam perbaikan Cochet-Bonnet antara metode langsung dan tidak langsung pada 12 bulan 7).
Saraf donor yang mencapai kornea dibagi menjadi 3–4 fasikulus, kemudian dimasukkan ke dalam terowongan sklera-kornea di sekitar limbus, atau difiksasi ke limbus dengan lem fibrin atau jahitan 1). Pasca operasi, digunakan lensa kontak perban dan tarsorafi sementara untuk perlindungan, serta tetes mata air mata buatan bebas pengawet dan tetes mata antibakteri. Setelah satu bulan, penggunaan tetes mata cenegermin dapat membantu merangsang pertumbuhan saraf kornea 1).
Senegermin adalah obat tetes mata yang mengandung 20 μg/mL faktor pertumbuhan saraf manusia rekombinan (rhNGF) dan merupakan obat pertama yang disetujui untuk NK. Dalam uji klinis (REPARO fase II, uji coba pivotal fase II) yang menargetkan NK derajat II dan III, dilaporkan bahwa 65-72% pasien mencapai penyembuhan kornea lengkap setelah diteteskan 6 kali sehari selama 8 minggu. Di sisi lain, tidak ada perbaikan signifikan pada sensasi kornea itu sendiri, dan ada kasus kekambuhan setelah penghentian pengobatan. Nyeri di tempat tetes (sekitar 16%) adalah efek samping utama.
Operasi regenerasi saraf kornea adalah prosedur untuk memindahkan saraf sensorik yang sehat (seperti saraf supraorbital, supratroklear, infraorbital, aurikularis magnus, dll.) ke perifer kornea untuk mengembalikan sensasi pada kornea neurotropik. Ada metode transfer saraf langsung dan metode cangkok saraf tidak langsung melalui saraf suralis, dll. Pemulihan sensasi kornea dimulai 3-6 bulan setelah operasi dan terus membaik selama 12-18 bulan atau lebih. Dalam tinjauan 54 mata oleh Park dkk., dilaporkan bahwa nilai Cochet-Bonnet rata-rata pulih dari 2,18 mm menjadi 40,1 mm. Pasien yang lebih muda (di bawah 18 tahun) cenderung mendapatkan pemulihan yang lebih baik.
Kornea adalah salah satu jaringan dengan persarafan terpadat di tubuh manusia. Saraf siliaris panjang yang bercabang dari cabang pertama saraf trigeminal (saraf oftalmikus) mencapai kornea. Serabut saraf masuk secara radial dari limbus ke stroma kornea, membentuk pleksus subepitel tepat di bawah membran Bowman. Kemudian menembus membran Bowman untuk membentuk pleksus saraf basal, dan memperpanjang ujung saraf bebas di antara sel-sel epitel. Serabut saraf terdiri dari serabut Aδ tipis dan serabut C tak bermielin, berkontribusi pada transparansi kornea.
Pleksus saraf basal ini memasok faktor neurotropik yang penting untuk mempertahankan homeostasis epitel kornea 1,8). Serabut saraf mengandung substansi P, yang meningkatkan efek faktor pertumbuhan epidermal (EGF) dan faktor pertumbuhan mirip insulin-1 (IGF-1) pada migrasi sel epitel kornea, sehingga mengatur penyembuhan luka epitel. Ketika saraf trigeminal rusak, mekanisme regulasi ini hilang, dan sekresi air mata refleks serta kedipan juga berkurang, sehingga cedera epitel kornea lebih mudah terjadi dan menyebabkan kondisi penyembuhan yang tertunda.
Ketika pasokan faktor neurotropik terputus, perubahan histologis berikut terjadi secara bertahap.
Pada model hewan, tikus dengan kerusakan saraf trigeminal menunjukkan penyembuhan defek epitel kornea buatan yang tertunda secara signifikan dibandingkan kelompok kontrol, yang secara eksperimental mengonfirmasi bahwa hilangnya faktor saraf merupakan mekanisme sentral keterlambatan penyembuhan luka.
NGF adalah molekul representatif dari famili neurotrofin, dan menjadi aktif setelah dipotong dari prekursor pro-NGF. Bentuk aktifnya adalah dimer β-NGF (berat molekul 26 kDa), yang terdiri dari dua subunit β yang terikat secara non-kovalen2).
NGF berikatan dengan dua reseptor berikut2):
Reseptor-reseptor ini diekspresikan secara konstitutif pada sel epitel kornea dan sel epitel basal konjungtiva. NGF mempromosikan proliferasi dan diferensiasi sel epitel kornea, berkontribusi pada penyembuhan luka2). Pada pasien NK, suplai NGF menurun, yang berkontribusi pada gangguan homeostasis epitel. Efek klinis tetes mata rhNGF dalam uji REPARO diposisikan sebagai terapi spesifik penyebab berdasarkan mekanisme molekuler ini8,9).
Penurunan sensasi kornea pada pasien diabetes dianggap sebagai salah satu fenotip neuropati perifer diabetik. Diketahui bahwa sensasi kornea menurun seiring dengan keparahan retinopati diabetik, dan perubahan morfologi saraf kornea berlangsung berkorelasi dengan penurunan fungsi ginjal. Ini adalah manifestasi pada permukaan mata dari neuropati sensorik perifer yang mirip dengan gangren kaki diabetik dan ulkus kulit yang sulit sembuh, dan merupakan salah satu dasar patologis penting dari keratopati neurotropik13).
Pada operasi regenerasi saraf kornea, setelah saraf sensorik yang sehat dipindahkan ke sekitar kornea, regenerasi akson berlangsung mengikuti proses degenerasi Wallerian 1).
Menariknya, percobaan pada hewan menunjukkan bahwa saraf kornea yang beregenerasi tidak selalu kontinu dengan saraf donor, menunjukkan bahwa saraf donor mungkin berfungsi tidak hanya sebagai sumber akson tetapi juga sebagai sumber faktor neurotropik 1).
Operasi regenerasi saraf kornea telah berkembang dari prosedur besar yang memerlukan sayatan koronal menjadi pendekatan invasif minimal dan teknik endoskopi 1,14). Dengan diperkenalkannya allograf saraf aseluler, komplikasi terkait pengambilan saraf autologus dapat dihindari, dan indikasi diperluas dengan penggunaan saraf donor alternatif (misalnya saraf aurikularis mayor) 1).
Dalam hal hasil, tinjauan Park terhadap 54 mata melaporkan pemulihan nilai Cochet-Bonnet dari rata-rata 2,18 mm sebelum operasi menjadi 40,1 mm setelah operasi 1,6). Pasien muda di bawah usia 18 tahun cenderung mendapatkan pemulihan sensorik yang lebih awal dan lebih lengkap serta perbaikan penglihatan, yang diyakini disebabkan oleh kepadatan serat saraf subbasal kornea yang lebih tinggi pada usia muda 1,6). Visualisasi saraf kornea dengan mikroskop konfokal in vivo dimulai 3 bulan setelah operasi, dan perbaikan berlanjut selama 12-18 bulan 1,14). Setelah permukaan mata stabil dengan operasi regenerasi saraf kornea, rehabilitasi penglihatan bertahap dengan transplantasi kornea lapisan penuh (PK) atau transplantasi kornea anterior dalam lamellar (DALK) dilakukan dengan hasil yang baik 1).
Setelah persetujuan FDA/EMA untuk senegermin, akumulasi data klinis nyata terus berlanjut. Baru-baru ini, perbaikan gejala, pewarnaan permukaan mata, dan sekresi air mata dilaporkan dalam uji coba fase II untuk sindrom mata kering 2). Aplikasi pada penyakit permukaan mata lainnya juga sedang dipertimbangkan.
Tetes mata yang mengandung 0,1% timosin beta-4 (RGN-259) dalam uji klinis fase III acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo pada pasien NK menunjukkan percepatan penyembuhan kornea dan perbaikan gejala subjektif 3).
Timosin beta-4 adalah protein pengikat aktin, yang diyakini mempercepat perbaikan epitel melalui promosi migrasi sel, efek anti-inflamasi, dan anti-apoptosis 15).
Insulin topikal telah dilaporkan digunakan untuk penyakit kornea sejak tahun 1945, dan mempercepat re-epitelialisasi kornea. Reseptor insulin dan reseptor IGF-1 telah dikonfirmasi diekspresikan pada permukaan mata manusia. Konsensus dosis belum ditetapkan, tetapi biasanya diteteskan 4 kali sehari. Karena murah dan mudah didapat, diharapkan bermanfaat di daerah luas termasuk negara berkembang.
RGTA (agen regenerasi) yang diberikan secara topikal adalah zat peniru proteoglikan heparan sulfat, dan telah dilaporkan mempercepat penyembuhan kornea dalam studi observasional. Saat ini hanya tersedia di Eropa.
Di dalam negeri, penelitian tentang tetes mata kombinasi neuropeptida yang bekerja langsung pada sel epitel kornea terus berlanjut. Kombinasi sekuens minimal esensial FGLM-NH₂ (berasal dari Substansi P) dan SSSR (berasal dari IGF-1) telah terbukti mempercepat penyembuhan luka epitel, dan diharapkan dapat diterapkan pada kasus refrakter.
