التهاب القرنية العصبي الغذائي (اعتلال القرنية العصبي الغذائي)

نقاط رئيسية في لمحة

التهاب القرنية العصبي التغذوي (NK) هو مرض تنكسي يحدث بسبب اضطراب في التعصيب الحسي للقرنية من العصب ثلاثي التوائم، مما يؤدي إلى خلل في توازن القرنية.
بسبب انخفاض حساسية القرنية، تكون الأعراض الذاتية قليلة، وهناك خطر تفاقم الحالة دون وعي.
السبب الأكثر شيوعًا هو التهاب القرنية الهربسي (الهربس النطاقي والهربس البسيط).
تصنف حسب Mackie إلى الدرجة الأولى (اعتلال ظهاري نقطي سطحي)، الدرجة الثانية (عيب ظهاري مستمر)، الدرجة الثالثة (قرحة وانثقاب).
السنيجرمين (عامل النمو العصبي البشري المؤتلف) متاح كأول دواء معتمد.
جراحة تجديد العصب القرني هي علاج جراحي يهدف إلى استعادة التعصيب الأساسي، وهي محل اهتمام.
المعدل التقديري للانتشار أقل من 50 لكل 100,000 شخص، مما يجعله مرضًا نادرًا.

1. ما هو التهاب القرنية العصبي التغذوي؟

التهاب القرنية العصبي التغذوي (neurotrophic keratitis: NK) هو مرض تنكسي في القرنية يتميز بانخفاض أو فقدان الإحساس بالقرنية. يُسمى أيضًا اعتلال القرنية العصبي التغذوي (neurotrophic keratopathy) أو اعتلال القرنية العصبي الشللي (neuroparalytic keratopathy). يحدث بسبب تلف التعصيب الحسي المنبثق من الفرع الأول للعصب ثلاثي التوائم (العصب القحفي الخامس)، وهو العصب البصري.

توجد في نهايات الأعصاب القرنية العديد من الناقلات العصبية مثل المادة P، والببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين (CGRP)، والببتيد العصبي Y (NPY)، والببتيد المعوي الفعال وعائيًا (VIP)، والغالانين، والميثيونين إنكيفالين، والكاتيكولامينات، والأسيتيل كولين. تنظم هذه العوامل العصبية المشتقة من الأعصاب عملية الأيض، والتجدد، والتئام الجروح في ظهارة القرنية، ويعد انخفاض إمداد هذه العوامل بسبب تلف العصب ثلاثي التوائم الآلية الأساسية لخلل توازن القرنية.

يتطور المسار السريري تدريجيًا. يؤدي الفقدان الجزئي أو الكامل للإحساس بالقرنية إلى اعتلال ظهاري (تنقيط ظهاري سطحي: SPK)، ثم عيب ظهاري مستمر (PED)، ثم قرحة سدى القرنية، وقد يتطور إلى انثقاب القرنية ⁵⁾. ومع ذلك، يمكن إبطاء التقدم إذا تمت الإدارة المناسبة في المراحل المبكرة.

يقدر معدل الانتشار بأقل من 50 لكل 100,000 شخص، مما يجعله مرضًا نادرًا ¹¹⁾. رمز ICD-10 هو H16.239. هذا المرض ليس له سبب واحد، بل يمكن أن يحدث بسبب أي حالة تؤدي إلى تلف في أي مكان على طول مسار العصب ثلاثي التوائم، مما يمنحه طابعًا متلازميًا.

Q هل التهاب القرنية العصبي التغذوي واعتلال القرنية العصبي الشللي هما نفس المرض؟

التهاب القرنية العصبي التغذوي (neurotrophic keratitis)، واعتلال القرنية العصبي التغذوي (neurotrophic keratopathy)، واعتلال القرنية العصبي الشللي (neuroparalytic keratopathy) كلها تشير إلى نفس الحالة الناتجة عن تلف العصب ثلاثي التوائم. تختلف التسميات بناءً على التركيز على ما إذا كان الضرر الذي يصيب ظهارة القرنية التهابيًا أم تنكسيًا، ولكنها متكافئة سريريًا.

2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية

عجز ظهاري قرني مستمر (ملون بالفلوريسئين) لالتهاب القرنية العصبي التغذوي (بعد الهربس النطاقي)

Inferrera A, et al. Real-World Cenegermin (Oxervate) Treatment of Neurotrophic Keratitis: A Multicenter Study. J Clin Med. 2022;11(6):1602. Figure 1. PMCID: PMC8955972. License: CC BY 4.0.

صورة ملونة بالفلوريسئين لمريض التهاب القرنية العصبي التغذوي بعد الهربس النطاقي. تظهر عجزًا ظهاريًا قرنيًا مستمرًا بيضاويًا كبيرًا بحواف مرتفعة قبل العلاج (i)، ثم يتقلص بعد 4 أسابيع (ii) و8 أسابيع (iii). يتوافق مع العجز الظهاري المستمر (PED) من الدرجة II وفقًا لتصنيف Mackie المذكور في قسم “2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية”.

الأعراض الذاتية

في التهاب القرنية العصبي التغذوي (NK)، نظرًا لضعف التعصيب الحسي للقرنية، نادرًا ما يشكو المرضى من أعراض سطح العين. ولهذا، قد تمر عدة أشهر إلى سنوات قبل أن يطلب المريض الاستشارة الطبية.

ضبابية الرؤية وانخفاض حدة البصر: ضعف الوظيفة البصرية بسبب التهاب القرنية النقطي السطحي، العجز الظهاري، ندبات القرنية، والوذمة.
عدم الإحساس بالأعراض: بسبب غياب الألم أو الإحساس بوجود جسم غريب، لا يلاحظ المريض الحالة حتى تتفاقم.
احتقان الملتحمة والإفرازات: قد يظهر احتقان خفيف أو إفرازات.
في حالة الرضع والأطفال الصغار: قد يكون الرمش فقط عند التهديد البصري أو تلف القرنية الناتج عن إيذاء النفس مؤشرًا.
الحالات المصحوبة بشلل العصب الوجهي: قد يصاحبها عدم إغلاق كامل للجفن (عين الأرنب) مما يعقد الصورة السريرية.

النتائج السريرية والتصنيف المرحلي

تتنوع الصورة السريرية لالتهاب القرنية العصبي التغذوي من عدم انتظام دقيق في سطح القرنية إلى تآكل وانثقاب القرنية. تقليديًا، يُستخدم تصنيف Mackie ثلاثي المراحل على نطاق واسع ^12,13).

الدرجة I (خفيفة)

التهاب القرنية النقطي السطحي: عدم انتظام نقطي في ظهارة القرنية دون عجز ظهاري.

خلل نوعي في الظهارة: عتامة ظهارة القرنية وانخفاض شفافيتها.

عدم استقرار الطبقة الدمعية: قد يترافق مع انخفاض إفراز الدموع أو انخفاض كثافة الخلايا الكأسية.

الدرجة الثانية (متوسطة)

عيب ظهاري مستمر (PED): يتميز بشكل بيضاوي وحواف مرتفعة (rolled margins). قد يترافق مع عتامة أو تكون أوعية دموية جديدة.

طيات غشاء ديسيميه: علامة مرتبطة بوذمة القرنية.

التهاب خفيف في الغرفة الأمامية: قد يُلاحظ التهاب خفيف في الغرفة الأمامية (خلايا/وهج).

الدرجة الثالثة (شديدة)

قرحة سدى القرنية: نقص في السدى مع ذوبان القرنية (melting).

انثقاب القرنية: أخطر المضاعفات. يتطلب تدخلاً جراحياً عاجلاً.

ندبة القرنية: قد تسبب ضعفاً دائماً في الرؤية حتى بعد الشفاء.

انخفاض إفراز الدموع هو علامة مرافقة شائعة جداً في التهاب القرنية العصبي، ويجب عند التقييم استخدام اختبار شيرمر وزمن تكسر الدمع (BUT) بالإضافة إلى فحص القرنية ¹¹⁾.

Q لماذا يصبح المرض شديداً رغم عدم وجود أعراض؟

في التهاب القرنية العصبي، يؤدي تلف العصب ثلاثي التوائم إلى انخفاض أو فقدان الإحساس في القرنية. عادةً، يُلاحظ تلف ظهارة القرنية كألم أو إحساس بجسم غريب، لكن في التهاب القرنية العصبي لا تعمل إشارة التحذير هذه. بالإضافة إلى ذلك، يقل إفراز الدموع الانعكاسي والرمش، مما يؤدي إلى تقدم العيوب الظهارية أو القرحات دون أعراض ذاتية، مما يسبب تأخراً في مراجعة الطبيب وشدة المرض.

3. الأسباب وعوامل الخطر

أي مرض عيني موضعي أو جهازي يضر بالمسار العصبي الحسي من القرنية إلى نواة العصب ثلاثي التوائم في الجسر يمكن أن يسبب التهاب القرنية العصبي. من منظور الفيزيولوجيا المرضية، يُصنف إلى أسباب محيطية (موضعية في القرنية إلى الحجاج)، وأسباب مركزية (داخل الجمجمة)، وأسباب استقلابية (داء السكري) ¹³⁾.

الأسباب الموضعية العينية (محيطية)

التهاب القرنية الهربسي: السبب الأكثر شيوعًا. تلف الأعصاب القرنية الناتج عن فيروس الهربس البسيط (HSV) وفيروس الحماق النطاقي (VZV).
مرض هانسن (الجذام): ضعف حسي بسبب الارتشاح المباشر للأعصاب الطرفية.
إساءة استخدام قطرات التخدير الموضعي: تضعف الإحساس القرني مباشرة وتشكل حلقة مفرغة.
سمية قطرات العين: الاستخدام طويل الأمد للقطرات المحتوية على كلوريد البنزالكونيوم (BAK) يقلل الإحساس القرني عبر تلف الأعصاب.
قطرات حاصرات بيتا: قد يؤدي الاستخدام غير المناسب طويل الأمد إلى انخفاض الإحساس القرني.
قطرات مضادات الالتهاب غير الستيرويدية الموضعية (مثل ديكلوفيناك): لها تأثير في تقليل الإحساس القرني، لذا يجب تقييد استخدامها.
الإصابات الكيميائية والحروق: تسبب تلفًا واسعًا للأعصاب القرنية.
الاستخدام غير السليم للعدسات اللاصقة: تأثير على الأعصاب القرنية نتيجة الارتداء طويل الأمد.
التعرض للإشعاع للعين: يضر مباشرة بالأعصاب الحسية القرنية.

الأسباب المرتبطة بجراحة العيون

جراحة تصحيح البصر: LASIK يقطع الضفيرة العصبية تحت القاعدية على نطاق واسع أثناء إنشاء السديلة، مما يؤدي إلى معدل أعلى بكثير من الاضطراب العصبي المؤقت مقارنة بـ PRK.
زرع القرنية: زرع القرنية كامل السمك (PK) وزرع القرنية الطبقي العميق (DALK) يمكن أن يسببا انخفاضًا في الإحساس القرني المركزي لمدة تصل إلى 12 شهرًا بعد الجراحة. زرع بطانة القرنية (DSAEK/DMEK) يحافظ على الأعصاب السدوية والظهارية، لذا يكون التأثير أقل.
الترابط المتصالب للكولاجين: تم الإبلاغ عن انخفاض الإحساس القرني بعد الجراحة في عيون القرنية المخروطية.
التخثير الضوئي للشبكية، التجميد، وجراحة الزجاجية: قد يؤثر تلف الأعصاب الهدبية على التعصيب القرني عبر الأعصاب الهدبية الطويلة.
جراحة الساد: قد يحدث انخفاض مؤقت في الإحساس بسبب شق القرنية أو الري.

الأسباب الجهازية (مركزية المنشأ)

ورم العصب السمعي، ورم شفاني ثلاثي التوائم، ورم سحائي: تضغط أو تغزو العصب ثلاثي التوائم مباشرة
بعد جراحة الأعصاب القحفية: خلل وظيفي علاجي المنشأ في العصب ثلاثي التوائم بعد تخفيف ضغط الأوعية الدموية أو استئصال الورم
تمدد الأوعية الدموية الدماغية والسكتة الدماغية: تأثير على نواة العصب ثلاثي التوائم أو مساره في جذع الدماغ
التصلب المتعدد (MS): إزالة الميالين المركزية
خلل الوظائف المستقلة العائلي (متلازمة رايلي-داي) وانعدام الألم الخلقي مع عدم التعرق: شذوذ حسي خلقي
نقص فيتامين أ: يشارك في الحفاظ على توازن ظهارة القرنية
الأدوية النفسية ومضادات الذهان: تأثير غير مباشر على وظيفة الأعصاب الطرفية

داء السكري

في مرضى السكري، تتقدم التغيرات الشكلية والوظيفية في العصب الحسي للقرنية، وينخفض الإحساس القرني بما يتناسب مع شدة اعتلال الشبكية السكري. يُعتبر هذا جانبًا من الاعتلال العصبي المحيطي السكري، ويُعتقد أنه مشابه لقرحة الجلد المستعصية والغرغرينا السكرية في القدم. تم الإبلاغ عن حالات تم فيها اكتشاف التهاب القرنية العصبي كأول علامة على مرض السكري ¹¹⁾.

Q هل من الممكن الإصابة بالتهاب القرنية العصبي بعد الليزك؟

في الليزك، يتم قطع الأعصاب القرنية أثناء إنشاء السديلة، مما يؤدي إلى انخفاض مؤقت في الإحساس القرني بعد الجراحة. في معظم الحالات، يتعافى في غضون بضعة أشهر إلى سنة، ولكن في حالات نادرة، قد يستمر ويؤدي إلى التهاب القرنية العصبي. لا يتضمن PRK إنشاء سديلة، لذا فإن معدل حدوث الاعتلال العصبي أقل. في الحالات التي تعاني من جفاف العين أو انخفاض الإحساس القرني قبل الجراحة، يلزم إجراء تقييم دقيق في مرحلة اختيار التقنية الجراحية.

4. التشخيص وطرق الفحص

اختبار حساسية القرنية

هو الاختبار الأكثر أهمية لتشخيص التهاب القرنية العصبي.

مقياس حساسية القرنية كوكيه-بونيه: طريقة تقييم كمية قياسية بالتلامس. يتم إخراج خيط نايلون بطول 0.12 مم لمسافة 60 مم وملامسة قرنية المريض في وضع الجلوس، وإذا لم يشعر بها، يتم تقصير الخيط بمقدار 5 مم في كل مرة. يتم قياس أقصر طول يشعر به المريض ثلاث مرات، ويتم التعبير عن المتوسط بطول الخيط (مم). القيم الطبيعية هي 50-60 مم، وأقل من 45 مم يشير إلى انخفاض حساسية القرنية، وأقل من 40 مم يشير إلى انخفاض واضح¹⁾. الجزء المركزي من القرنية هو الأكثر حساسية، وتقل الحساسية نحو الأطراف، لذلك يجب إجراء القياس دائمًا في نفس المنطقة.
اختبار المسحة القطنية: تقييم نوعي بملامسة خيط قطني. بسيط لكنه ضعيف التكرار، ويستخدم للفحص الأولي.
مقياس حساسية CRCERT-Belmonte غير التلامسي: طريقة قياس غير تلامسية باستخدام تحفيز هوائي. يمكنه اكتشاف التغيرات الحساسة الدقيقة التي يصعب تقييمها باستخدام مقياس كوكيه-بونيه¹³⁾.

نظرًا لأن قطرات العين (خاصة المخدرة أو المحتوية على مواد حافظة) تغير قيم القياس، يجب إجراء اختبار الحساسية قبل وضع القطرات.

صبغ القرنية واختبار الدموع

صبغ الفلوريسئين: يكشف عيوب ظهارة القرنية. يستخدم أيضًا لتقييم زمن تكسر طبقة الدموع (BUT).
الأخضر الليساساميني والوردي البنغالي: يقيمان سلامة القرنية والملتحمة والخلايا المتدهورة.
اختبار شيرمر: تقييم إفراز الدموع. في التهاب القرنية العصبي، يُلاحظ دائمًا انخفاض إفراز الدموع.
فحص المصباح الشقي: يكشف الحواف المرتفعة للعيوب الظهارية، والعتمة، والأوعية الدموية الجديدة، وضمور القزحية المروحي (مشيرًا إلى تاريخ الهربس)، وندبات القرنية.

الفحوصات التصويرية

المجهر البؤري المتحد في الجسم الحي (IVCM): يصور بنية الضفيرة العصبية تحت الظهارية مباشرة. في التهاب القرنية العصبي، يُثبت كميًا انخفاض كثافة الأعصاب وتشوهات شكل الأعصاب^1,10). مفيد لتقييم فعالية العلاج والمتابعة.
التصوير المقطعي للقطعة الأمامية (OCT): يقيس سمك العيوب الظهارية ودرجة التحلل اللحمي.

التشخيص التفريقي

عند وجود اعتلال ظهاري قرني شديد دون أعراض انزعاج في العين بسبب تخدير القرنية، يُشتبه بقوة في التهاب القرنية العصبي. يجب التفريق بين الأمراض التالية.

جفاف العين: قد يصاحبه انخفاض في حساسية القرنية إلى حد ما، لكن عادةً ما يشعر المريض بوجود جسم غريب أو ألم في العين
السمية القرنية لقطرات العين: يتم التفريق من خلال تاريخ استخدام الأدوية
اعتلال القرنية التعرضي: ناتج عن عدم إغلاق الجفن (Lagophthalmos). تقييم وضع الجفن مهم
نضوب الخلايا الجذعية لحوف القرنية: سبب فشل تجديد الظهارة مختلف
التهاب القرنية الهربسي النشط: يقلل حساسية القرنية، لكن التهاب القرنية العصبي غير معدي
قرحة القرنية المعدية: يتم التفريق من خلال ارتشاح حافة القرحة أو التهاب الغرفة الأمامية

بعد تأكيد التشخيص، من الضروري التحقق من السبب. يتم أخذ التاريخ المرضي (الهربس، السكري، جراحة العين، الصدمة، آفات داخل الجمجمة، قطرات العين) وإجراء التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ أو استشارة طبيب أعصاب/جراحة أعصاب حسب الحاجة.

5. العلاج القياسي

يعتمد علاج التهاب القرنية العصبي على إدارة مرحلية حسب مرحلة المرض. في جميع المراحل، استخدم قطرات عين خالية من المواد الحافظة. إذا كانت هناك أمراض سطح العين الأخرى (جفاف العين، التهاب الجفن، اعتلال القرنية التعرضي، إلخ) يتم علاجها بالتوازي. يتم أيضًا علاج المرض المسبب.

خطة العلاج حسب المرحلة

المرحلة	هدف العلاج	العلاج الرئيسي
الدرجة الأولى	تحسين جودة وشفافية الظهارة، منع فقدان الظهارة	دموع اصطناعية خالية من المواد الحافظة، مرهم مرطب، سد النقاط الدمعية، قطرات مصل ذاتي
الدرجة الثانية	تعزيز التئام العيب الظهاري المستمر	العدسات اللاصقة العلاجية، زرع الغشاء الأمنيوسي، خياطة الجفن، سينيجيرمين
الدرجة الثالثة	التئام القرحة والوقاية من الانثقاب	أسيتيل سيستئين، تتراسيكلين فموي، مادة لاصقة للأنسجة، زرع القرنية

علاج الدرجة الأولى (التقرن النقطي السطحي)

الهدف هو حماية الظهارة وتثبيت الطبقة الدمعية.

الدموع الاصطناعية والمراهم المرطبة الخالية من المواد الحافظة: الاستخدام المتكرر (مثل قطرة هيالورونات الصوديوم 0.1% 5-6 مرات يوميًا، مع تعديل الجرعة حسب الحاجة) هو الأساس
مرهم العين: تطبيق مرهم أوفلوكساسين 0.3% مرتين إلى ثلاث مرات يوميًا لحماية ظهارة القرنية
قطرة ريباميبيد المعلقة (2%): تعزيز إفراز الميوسين لحماية الظهارة، تُقطر 4 مرات يوميًا
سد النقاط الدمعية: في حالات انخفاض إفراز الدموع الشديد، يتم إدخال سدادات نقطية لتعزيز احتباس الدموع
قطرات مصل الدم الذاتي: تُستخدم في حالات اعتلال ظهارة القرنية المستمر. تعزز التئام الجروح عن طريق توفير عوامل النمو (EGF، FGF، TGF-β)

علاج الدرجة الثانية (العيب الظهاري المستمر)

بالإضافة إلى علاج الدرجة الأولى، يُستخدم ما يلي:

عدسات لاصقة علاجية ناعمة (TCL): تحمي القرنية كضماد وتعزز التئام الظهارة
زرع الغشاء الأمنيوسي (AMT): يغطي ويحمي ظهارة القرنية الهشة، ويعزز تجديد الظهارة من خلال تأثيرات مضادة للالتهاب ومضادة للتندب وتوفير مكونات الغشاء القاعدي. يتم مراقبة امتداد الظهارة باستخدام صبغة الفلوريسئين، ويتم إزالة الغشاء بعد التأكد من إعادة التغطية
خياطة الجفن (مؤقتة/دائمة): تقلل التحفيز الميكانيكي وتحسن احتباس الدموع. في الحالات الشديدة، تكون خياطة الجفن الجزئية فعالة
حقن توكسين البوتولينوم: كبديل لخياطة الجفن، يحفز تدلي الجفن الشللي لتعزيز إغلاق الجفن
قطرات مضادة للبكتيريا: للوقاية من العدوى الثانوية
سينيجرمين (cenegermin / Oxervate™): محلول عيني من عامل نمو الأعصاب البشري المؤتلف (rhNGF) بتركيز 20 ميكروغرام/مل. تمت الموافقة عليه كأول دواء معتمد لـ NK من الدرجة الثانية والثالثة من قبل وكالة الأدوية الأوروبية (EMA، 2017) وإدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA، 2018)²⁾. الجرعة هي 6 مرات يومياً لمدة 8 أسابيع²⁾

في التجارب السريرية للسينيجرمين، أجريت دراسة عشوائية مزدوجة التعمية مضبوطة بالغفل (المرحلة الثانية REPARO، تجربة Pflugfelder 2020 المحورية) على مرضى NK من الدرجة الثانية أو الثالثة^8,9).

عند دمج تجربتين عشوائيتين مضبوطتين، حقق 65-72% من المرضى في مجموعة rhNGF التئاماً كاملاً للقرنية بعد 8 أسابيع، مقارنة بـ 17-33% في مجموعة الغفل. كان الحدث الضار الأكثر شيوعاً هو الألم في موقع التقطير، وحدث في حوالي 16% من الحالات³⁾.

أظهرت تجربة REPARO المرحلة الأولى/الثانية (NGF0212) تقصير وقت التئام عيب الظهارة وانخفاض معدل التكرار، لكنها لم تظهر تحسناً كبيراً في الإحساس القرني نفسه²⁾. بعض المرضى يعانون من تكرار NK بعد التوقف عن العلاج، مما يستلزم متابعة منتظمة.

يجب تجنب الستيرويدات الموضعية لأنها قد تحفز انحلال السدى، وإذا استخدمت للسيطرة على الالتهاب، يجب إعطاؤها بحذر. يجب تجنب مضادات الالتهاب غير الستيرويدية الموضعية لأنها تقلل الإحساس القرني أكثر. الاستخدام المستمر لقطرات التخدير الموضعي ممنوع منعاً باتاً.

علاج الدرجة الثالثة (قرحة/انثقاب)

بالإضافة إلى علاج الدرجة الأولى والثانية، إذا كان هناك تقدم في انحلال السدى، يتم إضافة ما يلي:

قطرات N-أسيتيل سيستئين (NAC): تتحكم في انحلال السدى عن طريق تثبيط إنزيم تحلل الكولاجين (MMP)
تتراسيكلين فموي: دوكسيسيكلين 100 ملغ فموياً 1-2 مرة يومياً، يثبط انحلال السدى عن طريق تثبيط MMP
قطرات ميدروكسي بروجستيرون: علاج مساعد متوقع لتثبيط الكولاجيناز
مكملات فيتامين C: مساعد للحفاظ على تخليق الكولاجين

عند حدوث ثقب في القرنية، يتم تقسيم العلاج حسب قطر الثقب.

الثقوب الصغيرة (<2 مم): محاولة الإغلاق باستخدام لاصق الأنسجة السيانوأكريليت وعدسات لاصقة ضمادية، أو زرع الغشاء الأمنيوسي
الثقوب الكبيرة: إجراء زرع القرنية كامل السمك أو زرع القرنية الطبقي العميق للحفاظ على البنية
رأب الملتحمة (سديلة غوندرسن): يُؤخذ في الاعتبار عندما تكون الأولوية للحفاظ على العين بدلاً من استعادة الوظيفة البصرية

العلاجات المتقدمة المبلغ عنها محليًا

في اليابان، تم الإبلاغ عن العلاجات التالية على مستوى البحث السريري لتعزيز التئام الجروح الظهارية للقرنية. في الحالات التي لا تستجيب للعلاج القياسي، يُنظر في استشارة المرافق التي يمكنها إجراء هذه العلاجات.

قطرات مركبة من المادة P وعامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 (IGF-1): يُذكر أن المركب من التسلسل الأدنى الضروري FGLM-NH₂ وSSSR يعزز التئام الجروح الظهارية
قطرات الفيبرونيكتين: تعزز التصاق الخلايا وتساعد على تمدد الظهارة
قطرات عامل النمو العصبي (NGF): تعمل مباشرة على الخلايا الظهارية للقرنية (تمت دراسته في اليابان بشكل صياغة مختلفة عن السينيجيرمين)
قطرات مصل الحبل السري: تحتوي على عوامل نمو وفيرة مثل المصل الذاتي، وتستخدم في الحالات التي يصعب فيها سحب الدم الذاتي

العلاج الجراحي

خياطة الجفن: علاج فوري فعال في حالات عدم إغلاق الجفن الكامل
زرع الغشاء الأمنيوسي: حماية الظهارة وتعزيز التئام الجروح
إعادة تعصيب القرنية (corneal neurotization: CN): علاج جراحي جذري يعيد التعصيب الحسي للقرنية عن طريق نقل العصب الحسي السليم إلى محيط القرنية ^1,4)

تقليديًا، كان تجديد العصب القرني مخصصًا للحالات الشديدة التي لا تستجيب للعلاج المحافظ، لكن مع التطورات الحديثة في التقنيات الأقل تدخلاً، تتوسع مؤشرات استخدامه ¹⁾. تشمل المؤشرات المرضى الذين يعانون من نقص أو فقدان الإحساس القرني المتوسط إلى الشديد المقاوم للعلاج المحافظ، والذين تتوفر لديهم أعصاب مانحة سليمة ⁴⁾. تُستخدم فروع العصب ثلاثي التوائم (فوق الحجاجي، فوق البكرية، تحت الحجاجي) والعصب الأذني الكبير في الرقبة ¹⁾.

يبلغ متوسط عدد المحاور العصبية للعصب الأذني الكبير 6,530، وللعصب فوق الحجاجي حوالي 3,146 (في المحيط، حوالي 6,000 عند حافة الحجاج)، وللعصب فوق البكري 1,882 (في المحيط، 2,534 عند حافة الحجاج)، وللعصب الربلي 3,179-3,972 ¹⁾. يُعتقد أن زيادة عدد المحاور العصبية تؤدي إلى تأثير أفضل في تجديد الأعصاب.

تنقسم التقنيات الجراحية إلى طريقة مباشرة وطريقة غير مباشرة ^1,7).

الطريقة المباشرة: يتم تحريك العصب المانح وزرع نهايته مباشرة حول القرنية. نظرًا للحفاظ على الاستمرارية، يكون التعافي الحسي أسرع، لكن هناك حدود لمدى وصول العصب المانح.
الطريقة غير المباشرة: يتم استخدام طعم عصبي ذاتي (مثل العصب الربلي أو الأذني الكبير) أو طعم عصبي لا خلوي (AxoGen من شركة Axogen، بطول يصل إلى 70 مم) كطعم وسيط لربط العصب المانح بالقرنية. وقت الجراحة أقصر، لكن فترة التعافي أطول لأن المحاور العصبية تحتاج إلى عبور الطعم.

تشمل طرق المفاغرة: نهاية إلى نهاية (قطع كامل للعصب المانح لتعظيم تحميل المحاور) ونهاية إلى جانب (إنشاء نافذة في غمد العصب المانح للحفاظ على الوظيفة المتبقية)، حيث يمكن للطريقة الأخيرة تقليل فقدان الإحساس في المنطقة المانحة ¹⁾. في تجربة مقارنة متعددة المراكز، لم يُلاحظ فرق كبير في تحسن Cochet-Bonnet بين الطريقة المباشرة وغير المباشرة عند 12 شهرًا ⁷⁾.

يتم تقسيم العصب المانح الذي يصل إلى القرنية إلى 3-4 حزم، ثم يتم إدخالها في نفق صلبي-قرني حول حوف القرنية، أو تثبيتها على الحوف باستخدام غراء الفيبرين أو الغرز ¹⁾. بعد الجراحة، يتم استخدام عدسة لاصقة ضمادية وخياطة جفنية مؤقتة للحماية، بالإضافة إلى قطرات دموع صناعية خالية من المواد الحافظة وقطرات مضادة للبكتيريا. بعد شهر واحد، يمكن استخدام قطرات سينيجيرمين للمساعدة في نمو العصب القرني ¹⁾.

Q ما هو دواء السينيجيرمين (أوكسيرفيت)؟

السينيجيرمين هو قطرة عين تحتوي على 20 ميكروغرام/مل من عامل النمو العصبي البشري المؤتلف (rhNGF)، وهو أول علاج معتمد لالتهاب القرنية العصبي. في التجارب السريرية (REPARO المرحلة الثانية، والتجربة المحورية المرحلة الثانية) التي شملت التهاب القرنية العصبي من الدرجة الثانية والثالثة، تم الإبلاغ عن تحقيق شفاء قرني كامل لدى 65-72% من المرضى بعد التقطير 6 مرات يوميًا لمدة 8 أسابيع. من ناحية أخرى، لم يظهر تحسن ملحوظ في الإحساس القرني نفسه، وهناك حالات انتكاسة بعد التوقف عن العلاج. الألم في موقع التقطير (حوالي 16%) هو التأثير الجانبي الرئيسي.

Q ما هي جراحة تجديد العصب القرني؟

جراحة تجديد العصب القرني هي عملية يتم فيها نقل عصب حسي سليم (مثل العصب فوق الحجاج، والعصب فوق البكرة، والعصب تحت الحجاج، والعصب الأذني الكبير) إلى محيط القرنية لاستعادة الإحساس في القرنية العصبية التغذوية. هناك طريقتان: النقل العصبي المباشر، والطعم العصبي غير المباشر عبر العصب الربلي وغيره. يبدأ استعادة الإحساس القرني بعد 3-6 أشهر من الجراحة، ويستمر التحسن لمدة 12-18 شهرًا أو أكثر. في مراجعة لـ 54 عينًا بواسطة Park وآخرين، تم الإبلاغ عن تحسن متوسط قيمة Cochet-Bonnet من 2.18 مم إلى 40.1 مم. يميل المرضى الأصغر سنًا (أقل من 18 عامًا) إلى تحقيق استعادة أفضل.

6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية

التعصيب القرني

القرنية هي واحدة من أكثر الأنسجة كثافة في التعصيب في جسم الإنسان. تصل الأعصاب الهدبية الطويلة المتفرعة من الفرع الأول للعصب ثلاثي التوائم (العصب البصري) إلى القرنية. تدخل الألياف العصبية بشكل شعاعي من الحوف إلى سدى القرنية، وتشكل الضفيرة تحت الظهارية تحت غشاء بومان مباشرة. ثم تخترق غشاء بومان لتشكل الضفيرة العصبية القاعدية، وتمتد النهايات العصبية الحرة بين الخلايا الظهارية. تتكون الألياف العصبية من ألياف Aδ رفيعة وألياف C غير ميلينية، مما يساهم في شفافية القرنية.

توفر هذه الضفيرة العصبية القاعدية عوامل التغذية العصبية الضرورية للحفاظ على توازن الظهارة القرنية ^1,8). تحتوي الألياف العصبية على مادة P، التي تعزز تأثير عامل النمو البطاني وعامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 على تقدم الخلايا الظهارية القرنية، وبالتالي تنظم التئام الجروح الظهارية. عندما يتضرر العصب ثلاثي التوائم، تفقد هذه الآلية التنظيمية، ويقل إفراز الدموع الانعكاسي والرمش، مما يؤدي إلى تطور إصابة الظهارة القرنية بسهولة ويؤدي إلى حالة من تأخر الشفاء.

عملية تنكس الظهارة القرنية

عند انقطاع إمداد عوامل التغذية العصبية، تحدث التغيرات النسيجية التالية بشكل تدريجي.

ترقق وتدمير الطبقة الظهارية: مصحوب بتورم سيتوبلازم الخلايا الظهارية
فقدان الزغيبات: تغير وظيفي في سطح الظهارة
تمزق غشاء بومان: انخفاض وظيفة الحاجز بين الظهارة والسدى
انحلال وتندب السدى: يتقدم بتنشيط إنزيمات تحلل الكولاجين (MMP)
الأوعية الدموية الجديدة في القرنية: تغير مرتبط بالالتهاب المزمن
انخفاض كثافة الخلايا الكأسية: ضعف وظيفة إفراز الملتحمة

في النماذج الحيوانية، أظهرت الفئران التي تم تدمير العصب ثلاثي التوائم لديها تأخرًا ملحوظًا في التئام عيوب الظهارة القرنية الاصطناعية مقارنة بالمجموعة الضابطة، مما يؤكد تجريبيًا أن فقدان العوامل العصبية هو الآلية المركزية لتأخر التئام الجروح.

الآلية الجزيئية لعامل نمو الأعصاب (NGF)

NGF هو جزيء ممثل لعائلة العوامل التغذوية العصبية (neurotrophin)، ويصبح نشطًا بعد قطعه من السلائف pro-NGF. الشكل النشط هو ثنائي β-NGF (وزن جزيئي 26 كيلو دالتون)، ويتكون من وحدتين فرعيتين β غير مرتبطتين تساهميًا²⁾.

يرتبط NGF بمستقبلين اثنين²⁾:

TrkA^NGFR^: مستقبل عالي الألفة. يؤدي تنشيطه إلى دفع نقل الإشارة النهائي عبر مسارات MAPK وPI3K وPLC
p75^NTR^: مستقبل منخفض الألفة. يؤدي وظائف مساعدة

يتم التعبير عن هذه المستقبلات باستمرار في الخلايا الظهارية للقرنية والخلايا الظهارية القاعدية للملتحمة، ويعزز NGF تكاثر وتمايز الخلايا الظهارية للقرنية، مما يساهم في التئام الجروح²⁾. في مرضى التهاب القرنية العصبي (NK)، ينخفض إمداد NGF، مما يساهم في انهيار الاستتباب الظهاري. يُعتبر التأثير السريري لقطرات rhNGF في تجربة REPARO علاجًا خاصًا بالسبب المرضي بناءً على هذه الآلية الجزيئية^8,9).

الارتباط باعتلال القرنية السكري

يُعتبر انخفاض حساسية القرنية لدى مرضى السكري نمطًا ظاهريًا للاعتلال العصبي المحيطي السكري. من المعروف أن حساسية القرنية تنخفض بالتوافق مع شدة اعتلال الشبكية السكري، وتتقدم التغيرات الشكلية في أعصاب القرنية بالارتباط مع انخفاض وظائف الكلى. هذا هو تعبير على سطح العين لاعتلال الأعصاب الحسية المحيطية المشابه للغرغرينا السكرية في القدم وتقرحات الجلد المستعصية، وهو أحد الأسس المرضية الهامة لاعتلال القرنية العصبي¹³⁾.

آلية تجديد الأعصاب في جراحة تجديد العصب القرني

في جراحة تجديد العصب القرني، بعد نقل العصب الحسي السليم إلى محيط القرنية، يحدث تجديد المحور العصبي وفقًا لعملية التنكس الواليري ¹⁾.

رد فعل الضرر الأولي: تتحلل المحاور العصبية في نهاية العصب المانح، وتقوم البلاعم بابتلاع وإزالة الميالين المتحلل
توجيه خلايا شوان: تتمايز خلايا شوان وتهاجر من الطرف القريب القابل للحياة للعصب المانح، مما يوفر سقالة لتجديد المحاور
تبرعم المحور العصبي: يعزز عامل نمو الأعصاب (NGF) والإنترلوكين-1 (IL-1) تبرعم المحاور ¹⁾
التجديد الانتقائي: تقبل القرنية بشكل انتقائي فقط الأعصاب غير الميالينية ذات النمط الظاهري المحدد، لذلك يصل جزء فقط من المحاور المتجددة إلى سدى القرنية والضفيرة العصبية تحت القاعدية ¹⁾

من المثير للاهتمام أن التجارب على الحيوانات أظهرت أن الأعصاب القرنية المتجددة ليست بالضرورة مستمرة مع العصب المانح، مما يشير إلى أن العصب المانح قد لا يعمل فقط كمصدر للمحاور ولكن أيضًا كمصدر لعوامل التغذية العصبية ¹⁾.

7. أحدث الأبحاث والآفاق المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)

تقدم جراحة تجديد العصب القرني وتوسيع المؤشرات

تطورت جراحة تجديد العصب القرني من إجراء جراحي كبير يتطلب شقًا تاجيًا إلى نهج طفيف التوغل وتقنيات التنظير الداخلي ^1,14). مع إدخال الطعوم العصبية الخيفية اللاخلوية، يمكن تجنب المضاعفات المرتبطة بأخذ العصب الذاتي، ويتوسع المؤشر باستخدام أعصاب مانحة بديلة (مثل العصب الأذني الكبير) ¹⁾.

فيما يتعلق بالنتائج، أبلغت مراجعة بارك (Park) لـ 54 عينًا عن تعافي قيمة Cochet-Bonnet من متوسط 2.18 مم قبل الجراحة إلى 40.1 مم بعد الجراحة ^1,6). يميل المرضى الصغار الذين تقل أعمارهم عن 18 عامًا إلى تحقيق استرداد حسي مبكر وأكثر اكتمالًا وتحسن في الرؤية، ويُعتقد أن هذا يرجع إلى ارتفاع كثافة الألياف العصبية تحت القاعدية في القرنية في سن مبكرة ^1,6). يبدأ التصور المجهري متحد البؤر للأعصاب القرنية بعد 3 أشهر من الجراحة، ويستمر التحسن لمدة 12-18 شهرًا ^1,14). بعد استقرار سطح العين بجراحة تجديد العصب القرني، يتم إجراء إعادة التأهيل البصري التدريجي عن طريق زرع القرنية كامل السمك (PK) أو زرع القرنية الأمامي العميق الطبقي (DALK) بنتائج جيدة ¹⁾.

توسيع مؤشرات السينيجيرمين

بعد موافقة FDA/EMA على السينيجيرمين، يستمر تراكم البيانات السريرية الحقيقية. في الآونة الأخيرة، تم الإبلاغ عن تحسن في الأعراض وتلطيخ سطح العين وإفراز الدموع في تجربة المرحلة الثانية لمتلازمة جفاف العين ²⁾. كما يتم دراسة تطبيقاته على أمراض سطح العين الأخرى.

ثيموسين بيتا 4 (RGN-259)

أظهر محلول عيني يحتوي على 0.1% من ثيموسين بيتا 4 (RGN-259) في تجربة سريرية عشوائية مزدوجة التعمية محكومة بالغفل من المرحلة الثالثة على مرضى التهاب القرنية العصبي أنه يعزز التئام القرنية ويحسن الأعراض الذاتية ³⁾.

ثيموسين بيتا 4 هو بروتين رابط للأكتين، ويُعتقد أنه يعزز إصلاح الظهارة من خلال تحفيز هجرة الخلايا، وتأثيرات مضادة للالتهابات ومضادة للاستماتة ¹⁵⁾.

قطرات الأنسولين الموضعية

تم الإبلاغ عن استخدام الأنسولين الموضعي لأمراض القرنية منذ عام 1945، حيث يعزز إعادة تكون الظهارة القرنية. تم تأكيد وجود مستقبلات الأنسولين ومستقبلات IGF-1 على سطح العين البشري. لم يتم التوصل إلى إجماع حول الجرعة، ولكن عادة ما يتم تطبيقه 4 مرات يوميًا. نظرًا لانخفاض تكلفته وتوافره، يُتوقع أن يكون مفيدًا في مناطق واسعة بما في ذلك البلدان النامية.

RGTA (Cacicol®)

RGTA (عامل تجديد) الذي يُعطى موضعيًا هو مادة محاكية لبروتيوغليكان كبريتات الهيباران، وقد تم الإبلاغ عن تعزيز التئام القرنية في دراسات رصدية. وهو متوفر حاليًا في أوروبا فقط.

مزيج المادة P / IGF-1 كعلاج طبي متقدم

محليًا، يستمر البحث في قطرات العين التي تحتوي على مزيج من الببتيدات العصبية التي تعمل مباشرة على خلايا ظهارة القرنية. أظهر المزيج من التسلسل الأدنى الضروري FGLM-NH₂ (المشتق من المادة P) وSSSR (المشتق من IGF-1) أنه يعزز التئام الجروح الظهارية، ومن المتوقع تطبيقه في الحالات المقاومة للعلاج.

8. المراجع

Hubschman S, Rosenblatt MI, Cortina MS. Corneal neurotization for the treatment of neurotrophic keratopathy. Curr Opin Ophthalmol. 2025;36(4):294-300.
Kanu LN, Ciolino JB. Nerve growth factor as an ocular therapy: applications, challenges, and future directions. Semin Ophthalmol. 2021;36(4):224-231.
TFOS DEWS III Management and Therapy Subcommittee. TFOS DEWS III Management and Therapy Report. Am J Ophthalmol. 2025;279:355-440.
Dragnea DC, Krolo I, Koppen C, et al. Corneal neurotization-indications, surgical techniques and outcomes. J Clin Med. 2023;12:2214.
Neurotrophic Keratopathy Study Group. Neurotrophic keratopathy: an updated understanding. Ocul Surf. 2023;30:129-138.
Park JK, Charlson ES, Leyngold I, Kossler AL. Corneal neurotization: a review of pathophysiology and outcomes. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2020;36:431-437.
Fogagnolo P, Giannaccare G, Bolognesi F, et al. Direct versus indirect corneal neurotization for the treatment of neurotrophic keratopathy: a multicenter prospective comparative study. Am J Ophthalmol. 2020;220:203-214.
Bonini S, Lambiase A, Rama P, et al. Phase II randomized, double-masked, vehicle-controlled trial of recombinant human nerve growth factor for neurotrophic keratitis. Ophthalmology. 2018;125(9):1332-1343.
Pflugfelder SC, Massaro-Giordano M, Perez VL, et al. Topical recombinant human nerve growth factor (Cenegermin) for neurotrophic keratopathy: a multicenter randomized vehicle-controlled pivotal trial. Ophthalmology. 2020;127(1):14-26.
Mastropasqua L, Nubile M, Lanzini M, et al. Corneal subbasal nerve plexus changes in patients with neurotrophic keratitis: an in vivo confocal microscopy study. Clin Ther. 2020;42(2):291-302.
Sacchetti M, Lambiase A. Diagnosis and management of neurotrophic keratitis. Clin Ophthalmol. 2014;8:571-579.
Ruiz-Lozano RE, Hernandez-Camarena JC, Loya-Garcia D, Merayo-Lloves J, Rodriguez-Garcia A. The molecular basis of neurotrophic keratopathy: diagnostic and therapeutic implications. A review. Ocul Surf. 2021;19:224-240.
Dua HS, Said DG, Messmer EM, et al. Neurotrophic keratopathy: an updated understanding. Prog Retin Eye Res. 2018;66:107-131.
Catapano J, Fung SSM, Halliday W, et al. Treatment of neurotrophic keratopathy with minimally invasive corneal neurotisation: long-term clinical outcomes and evidence of corneal reinnervation. Br J Ophthalmol. 2019;103:1724-1731.
Sosne G, Kleinman HK. Primary mechanisms of thymosin β4 repair activity in dry eye disorders and other tissue injuries. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56(9):5110-5117.