神経栄養性角膜炎（神経栄養性角膜症）

神経栄養性角膜炎（NK）は三叉神経の角膜知覚神経支配の障害により角膜の恒常性が破綻する変性疾患である
角膜知覚低下のため自覚症状に乏しく、無自覚のまま重症化する危険がある
最も多い原因はヘルペス性角膜炎（帯状疱疹・単純ヘルペス）である
Mackie分類でI度（点状表層角膜症）・II度（遷延性上皮欠損）・III度（潰瘍・穿孔）に分類される
セネゲルミン（遺伝子組み換えヒト神経成長因子）が初の承認薬として使用可能である
角膜神経再生術は根本的な神経支配の回復を目指す外科的治療法として注目されている
推定有病率は10万人あたり50人未満の希少疾患である

1. 神経栄養性角膜炎とは

神経栄養性角膜炎（neurotrophic keratitis: NK）は、角膜知覚の低下または消失を特徴とする角膜の変性疾患である。神経栄養性角膜症（neurotrophic keratopathy）あるいは神経麻痺性角膜症（neuroparalytic keratopathy）とも呼ばれる。三叉神経（第V脳神経）第1枝である眼神経から分岐する知覚神経支配が損なわれることで発症する。

角膜神経の終末にはサブスタンスP、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）、神経ペプチドY（NPY）、血管作動性腸ペプチド（VIP）、ガラニン、メチオニンエンケファリン、カテコールアミン、アセチルコリンなど多くの神経伝達因子が存在する。これらの神経由来因子が角膜上皮の代謝・ターンオーバー・創傷治癒を調節しており、三叉神経障害による神経伝達因子の供給低下が角膜恒常性破綻の本質的機序となる。

臨床経過は段階的に進行する。角膜知覚の部分的または完全な喪失は、上皮型角膜症（点状表層角膜症：SPK）から始まり、遷延性上皮欠損（persistent epithelial defect: PED）、角膜実質潰瘍、さらには角膜穿孔へと進行しうる⁵⁾。一方、初期で適切な管理に入れば進行を抑制できる疾患でもある。

推定有病率は10万人あたり50人未満とされ、希少疾患に位置付けられる¹¹⁾。ICD-10コードはH16.239である。本疾患は単一の原因よりも、三叉神経経路のどこかを障害するあらゆる病態で発症しうる症候群的性格を持つ。

Q 神経栄養性角膜炎と神経麻痺性角膜症は同じ疾患ですか？

神経栄養性角膜炎（neurotrophic keratitis）、神経栄養性角膜症（neurotrophic keratopathy）、神経麻痺性角膜症（neuroparalytic keratopathy）は、いずれも三叉神経障害による同一の病態を指す。角膜上皮の障害が炎症性か変性性かという強調点の違いで呼称が使い分けられるが、臨床的には等価に扱われている。

2. 主な症状と臨床所見

Inferrera L, Aragona E, Wylęgała A, et al. The Role of Hi-Tech Devices in Assessment of Corneal Healing in Patients with Neurotrophic Keratopathy. J Clin Med. 2022;11(6):1602. Figure 1. PMID: 35329927; PMCID: PMC8955972; DOI: 10.3390/jcm11061602. License: CC BY 4.0.

帯状疱疹後神経栄養性角膜炎患者のフルオレセイン染色像。治療前（i）に大型楕円形の遷延性角膜上皮欠損と隆起した辺縁が、4週後（ii）・8週後（iii）に縮小する経過を示す。本文「2. 主な症状と臨床所見」の項で扱うMackie II度の遷延性上皮欠損（PED）に対応する。

自覚症状

NKでは角膜知覚神経支配が障害されているため、患者が眼表面の症状を訴えることは少ない。このため発症から数ヶ月〜数年経過して初めて受診に至る症例もある。

霧視・視力低下：点状表層角膜症、上皮欠損、角膜瘢痕、浮腫による視機能低下
無自覚性：痛みや異物感を欠くため重症化するまで気づかない
結膜充血・眼脂：軽度の充血や分泌物がみられることがある
乳幼児の場合：威嚇瞬目にのみ瞬きをする、自傷による角膜損傷が手がかりとなることがある
顔面神経障害合併例：閉瞼不全（兎眼）を伴い病像が複雑化することがある

臨床所見と病期分類

NKの臨床像は、微妙な角膜表面の不整から角膜融解・穿孔まで多岐にわたる。古典的にはMackieの3段階分類が広く使用される^12,13)。

I度（軽症）

点状表層角膜症：上皮欠損を伴わない角膜上皮の点状不整が主体。

上皮の質的異常：角膜上皮の混濁・透明性低下を生じる。

涙液層の不安定化：涙液分泌低下や杯細胞密度減少を伴いうる。

II度（中等症）

遷延性上皮欠損（PED）：楕円形で辺縁が隆起（rolled margins）するのが特徴。白濁や血管新生を伴うこともある。

デスメ膜皺襞：角膜浮腫に伴う所見。

軽度前房炎症：軽度の前房内炎症（cell/flare）を認めることがある。

III度（重症）

角膜実質潰瘍：角膜融解（melting）を伴う実質の欠損。

角膜穿孔：最も重篤な合併症。緊急的な外科的介入が必要。

角膜瘢痕：治癒後も永続的な視力障害をもたらしうる。

涙液分泌低下はNKにおいてしばしば必発に近い合併所見であり、評価の際には角膜所見だけでなくシルマー試験やBUTを必ず併用する¹¹⁾。

Q なぜ症状がないのに重症化するのですか？

NKでは三叉神経の障害により角膜の知覚が低下または消失している。通常、角膜上皮の障害は痛みや異物感として自覚されるが、NKではこの警告信号が機能しない。さらに反射性の涙液分泌や瞬目も減弱するため、上皮欠損や潰瘍が進行しても自覚症状がなく、受診の遅れから重症化しやすい。

3. 原因とリスク要因

角膜から橋の三叉神経核に至る知覚神経経路を障害するあらゆる眼局所または全身疾患がNKの原因となりうる。病態整理の観点から、末梢性（角膜局所〜眼窩部）、中枢性（頭蓋内）、および代謝性（糖尿病）に大別される¹³⁾。

眼局所の原因（末梢性）

ヘルペス性角膜炎：最も多い原因。単純ヘルペスウイルス（HSV）および水痘・帯状疱疹ウイルス（VZV）による角膜神経損傷
ハンセン病：末梢神経への直接浸潤による知覚障害
点眼麻酔薬の乱用：角膜知覚を直接障害し、悪循環を形成する
点眼薬の毒性：塩化ベンザルコニウム（BAK）含有薬の長期使用で神経障害を介し角膜知覚を低下させる
β遮断薬点眼：不適切な長期使用で角膜知覚低下を生じうる
局所NSAID点眼（ジクロフェナク等）：角膜知覚をさらに低下させる作用があるため使用制限が必要
化学外傷・熱傷：角膜神経を広範に損傷する
コンタクトレンズの不適切使用：長期装用による角膜神経への影響
眼への放射線照射：角膜知覚神経を直接傷害する

眼科手術に関連する原因

屈折矯正手術：LASIKはフラップ作成時に基底下神経叢を広範に切断するため、PRKよりも一時的な神経障害の発生率が有意に高い
角膜移植術：全層角膜移植術（PK）・深層層状角膜移植術（DALK）は術後12ヶ月まで中央部角膜知覚低下を生じうる。角膜内皮移植術（DSAEK／DMEK）は基質〜上皮神経を温存するため影響は少ない
コラーゲンクロスリンキング：円錐角膜眼で術後角膜知覚低下が報告されている
網膜光凝固・冷凍凝固・硝子体手術：毛様体神経損傷により長毛様体神経を介した角膜神経支配に影響しうる
白内障手術：角膜切開や灌流により一過性に知覚低下が生じうる

全身の原因（中枢性）

聴神経腫瘍・三叉神経鞘腫・髄膜腫：三叉神経を直接圧迫または浸潤する
脳神経外科手術後：三叉神経血管減圧術後、腫瘍摘出術後などの医原性三叉神経機能障害
脳動脈瘤・脳卒中：脳幹部の三叉神経核または経路への影響
多発性硬化症（MS）：中枢性脱髄
家族性自律神経失調症（Riley-Day症候群）・先天性無痛無汗症：先天性の感覚神経異常
ビタミンA欠乏症：角膜上皮の恒常性維持に関与
向精神薬・抗精神病薬：末梢神経機能への間接的影響

糖尿病

糖尿病患者では角膜知覚神経の形態的・機能的変化が進行し、糖尿病網膜症の重症度と呼応して角膜知覚が低下することが知られている。これは糖尿病性末梢神経障害の一面であり、難治性皮膚潰瘍や糖尿病性足壊疽に類似した病態と考えられている。NKが糖尿病の初発徴候として発見される例も報告されている¹¹⁾。

Q LASIK後に神経栄養性角膜炎になる可能性はありますか？

LASIKではフラップ作成時に角膜神経が切断されるため、術後に一時的な角膜知覚低下が生じる。多くの場合は数ヶ月〜1年で回復するが、まれに遷延し神経栄養性角膜炎に至ることがある。PRKはフラップを作成しないため神経障害の発生率が低い。術前にドライアイや角膜知覚低下がある症例では、術式選択の段階で慎重な評価が求められる。

4. 診断と検査方法

角膜知覚検査

NKの診断に最も重要な検査である。

Cochet-Bonnet角膜知覚計：標準的な接触式定量評価法。0.12 mmのナイロン糸を60 mm出した状態で座位の患者の角膜に接触させ、感じなければ5 mmずつ短くする。接触を感じる最小の長さを3回測定し、平均をナイロン糸の長さ（mm）で表す。正常値は50〜60 mmで、45 mm以下は角膜知覚低下、40 mm未満は明らかな知覚低下とされる¹⁾。角膜中央部は最も鋭敏で、周辺部に向かって知覚は低下するため、測定は常に同部位で行う
綿棒テスト：綿糸を接触させる定性的評価。簡便だが再現性に乏しく、スクリーニングに用いる
CRCERT-Belmonte非接触式知覚計：空気刺激による非接触測定法。Cochet-Bonnetでは評価困難な繊細な知覚変化を検出できる¹³⁾

点眼薬（特に麻酔薬や防腐剤含有薬）は測定値を変化させるため、知覚検査は点眼前に行う。

角膜染色・涙液検査

フルオレセイン染色：角膜上皮欠損を可視化する。涙液層破壊時間（BUT）の評価にも用いる
リサミングリーン・ローズベンガル：角膜・結膜の完全性と変性細胞を評価する
シルマーテスト：涙液分泌量の評価。NKでは涙液分泌低下をほぼ必発に認める
細隙灯顕微鏡検査：上皮欠損の辺縁の隆起（rolled margins）、白濁、新生血管、扇状虹彩萎縮（ヘルペス既往示唆）、角膜瘢痕を確認する

画像検査

生体内共焦点顕微鏡（IVCM）：角膜基底下神経叢の構造を直接可視化する。NKでは神経密度の減少と神経形態の異常が定量的に証明される^1,10)。治療効果判定や経過観察に有用である
前眼部OCT：上皮欠損の厚みや実質融解の程度を計測する

鑑別診断

角膜知覚麻痺のために眼の不快症状がないにもかかわらず重度の角膜上皮障害が認められる場合、NKが強く疑われる。以下の疾患との鑑別が必要である。

ドライアイ：ある程度の角膜知覚低下を伴うことがあるが、通常は異物感や眼痛を自覚する
点眼薬の毒性角膜症：薬剤使用歴で鑑別する
露出性角膜症：兎眼（閉瞼不全）に起因する。眼瞼位置評価が重要
角膜輪部幹細胞疲弊症：上皮再生不全の原因が異なる
活動性ヘルペス角膜炎：角膜知覚を低下させるが、NKは無菌性である点で異なる
感染性角膜潰瘍：潰瘍辺縁の浸潤所見や前房炎症で鑑別

診断確定後は、原因精査が必須である。問診で既往（ヘルペス、糖尿病、眼科手術、外傷、頭蓋内病変、点眼薬）を聴取し、必要に応じて頭部MRI・神経内科/脳外科コンサルトを行う。

5. 標準的な治療法

NKの治療は病期に応じた段階的管理が基本である。全病期を通じ、防腐剤フリー（preservative-free）の点眼薬を使用する。NK以外の眼表面疾患（ドライアイ、眼瞼炎、露出性角膜症など）がある場合は並行して治療する。原因疾患の治療も並行して行う。

病期別の治療方針

病期	治療目標	主な治療法
I度	上皮の質・透明性の改善、上皮欠損の予防	防腐剤フリー人工涙液、潤滑軟膏、涙点閉鎖、自己血清点眼
II度	遷延性上皮欠損の治癒促進	治療用SCL、羊膜移植、瞼板縫合、セネゲルミン
III度	潰瘍治癒・穿孔予防	NAC、経口テトラサイクリン、組織接着剤、角膜移植

I度（SPK）の治療

上皮保護と涙液層の安定化を目的とする。

防腐剤フリー人工涙液・潤滑軟膏：頻回点眼（例：0.1%ヒアルロン酸ナトリウム点眼液を1日5〜6回、適宜増減）が基本となる
眼軟膏：0.3%オフロキサシン眼軟膏などを1日2〜3回塗布し、角膜上皮を保護する
レバミピド懸濁点眼液（2%）：ムチン分泌促進による上皮保護作用を期待し、1日4回点眼する
涙点閉鎖：涙液分泌が著しく低下している場合に涙点プラグを挿入し涙液貯留を促進する
自己血清点眼：持続的な角膜上皮症の場合に検討する。増殖因子（EGF、FGF、TGF-β）供給により創傷治癒を促進する

II度（遷延性上皮欠損）の治療

I度の治療に加え、以下を用いる。

治療用ソフトコンタクトレンズ（TCL）：バンデージレンズとして角膜を保護し上皮治癒を促進する
羊膜移植（AMT）：脆弱な角膜上皮を被覆して保護し、抗炎症・抗瘢痕効果と基底膜成分の供給により上皮再生を促す。角膜上皮の伸展はフルオレセイン染色で観察し、再被覆を確認して除去する
瞼板縫合（一時的／永続的）：機械的刺激を軽減し、涙液保持を改善する。重症例では部分瞼板縫合が有効である
ボツリヌス毒素注射：瞼板縫合の代替として挙筋麻痺性下垂を誘導し眼瞼閉鎖を促す
抗菌点眼薬：二次感染予防
セネゲルミン（cenegermin / Oxervate™）：遺伝子組み換えヒト神経成長因子（rhNGF）20 μg/mLの点眼液。II度・III度のNKに対する初の承認薬として欧州医薬品庁（EMA、2017年）および米国食品医薬品局（FDA、2018年）で承認された²⁾。用法は1日6回、8週間の点眼である²⁾

セネゲルミンの臨床試験では、II度またはIII度のNK患者を対象としたランダム化vehicle対照二重盲検試験（REPARO第II相、Pflugfelder 2020ピボタル試験）が行われた^8,9)。

2つのランダム化比較試験を統合すると、rhNGF点眼群の65〜72%の患者が8週後に完全な角膜治癒を達成したのに対し、vehicle対照群では17〜33%であった。最も多い有害事象は点眼部位の疼痛で、約16%に発生した³⁾。

REPARO第I/II相試験（NGF0212）では上皮欠損治癒時間の短縮と再発率の低下が示された一方、角膜知覚そのものの有意な改善は示されていない²⁾。治療中止後にNKが再発する患者もあり、定期的な経過観察が必要である。

局所ステロイドは実質融解を誘発する恐れがあるため、炎症コントロール目的で使用する場合は慎重に投与する。局所NSAIDは角膜知覚をさらに低下させるため避ける。点眼麻酔薬の継続使用は厳禁である。

III度（潰瘍・穿孔）の治療

I度・II度の治療に加え、実質融解の進行がある場合は以下を追加する。

N-アセチルシステイン（NAC）点眼：コラーゲン分解酵素（MMP）抑制作用により実質融解を制御する
経口テトラサイクリン：ドキシサイクリン100 mgを1日1〜2回経口投与し、MMP阻害作用により融解を抑制する
メドロキシプロゲステロン点眼：コラーゲナーゼ抑制を期待した補助療法
ビタミンC補給：コラーゲン合成維持のための補助

角膜穿孔が発生した場合、穿孔径に応じて対応を分ける。

小さな穿孔（＜2 mm）：シアノアクリレート組織接着剤とバンデージコンタクトレンズの装着、または羊膜移植で閉鎖を試みる
大きな穿孔：構造維持のため全層角膜移植術または深層層状角膜移植術を実施する
結膜弁形成術（Gundersen flap）：視機能回復よりも眼球保存を優先する場合に考慮される

国内で報告されている先進的治療

日本では臨床研究レベルで角膜上皮創傷治癒を促進する以下の治療法が報告されている。標準治療に反応しない症例では、これらの治療が実施可能な施設へのコンサルトが検討される。

サブスタンスP＋インスリン様成長因子-1（IGF-1）合剤点眼：必須最小配列であるFGLM-NH₂およびSSSRの合剤が上皮創傷治癒を促進すると報告されている
フィブロネクチン点眼：細胞接着を促進し上皮伸展を補助する
神経成長因子（NGF）点眼：角膜上皮細胞に直接作用する（国内ではセネゲルミンとは別の剤形で研究された経緯あり）
臍帯血清点眼：自己血清と同様に増殖因子を豊富に含み、自己採血が困難な症例に用いられる

外科的治療

瞼板縫合：閉瞼不全合併例に有効な即時的治療
羊膜移植：上皮保護と創傷治癒促進
角膜神経再生術（corneal neurotization: CN）：健常な感覚神経を角膜周辺部に移行させ、角膜の知覚神経支配そのものを回復させる根治的外科治療である^1,4)

角膜神経再生術は伝統的には保存的治療に反応しない重症例が対象であったが、近年の低侵襲化に伴い適応が拡大しつつある¹⁾。対象として、保存的治療に抵抗する中等症〜重症の角膜知覚低下または無知覚で、健常なドナー神経が確保できる患者が挙げられる⁴⁾。ドナー神経には三叉神経枝（眼窩上神経 supraorbital、滑車上神経 supratrochlear、眼窩下神経 infraorbital）、および頸部の大耳介神経（great auricular nerve: GAN）が用いられる¹⁾。

ドナー神経の軸索数は、GAN平均6,530、眼窩上神経約3,146（末梢側、眼窩縁では約6,000）、滑車上神経1,882（末梢側、眼窩縁では2,534）、腓腹神経3,179〜3,972と報告されている¹⁾。軸索数が多いほど神経再生効果が高いと考えられている。

術式は直接法（direct neurotization）と間接法（indirect nerve grafting）に大別される^1,7)。

直接法：ドナー神経を可動化しその末端を角膜周辺に直接移植する。連続性が保たれるため感覚回復が早いが、ドナー神経のリーチに限界がある
間接法：腓腹神経・大耳介神経などの自家神経、または無細胞同種神経アログラフト（Axogen社 AxoGen、最長70 mm）を介在グラフトとしてドナー神経と角膜を連結する。手術時間は短いが軸索がグラフトを通過する必要があるため回復までの期間が長い

吻合方法にはend-to-end（ドナー神経を完全切断して軸索負荷を最大化）とend-to-side（ドナー神経鞘に窓を作り残存機能を温存）があり、後者はドナー領域の知覚低下を軽減できる¹⁾。前向き多施設比較試験では、直接法と間接法のCochet-Bonnet改善に12ヶ月時点で有意差は認められなかった⁷⁾。

角膜に到達したドナー神経は3〜4本の筋束（fascicle）に分割され、角膜輪部周辺の強膜-角膜トンネルに挿入、あるいはフィブリン糊や縫合糸で輪部に固定される¹⁾。術後はバンデージコンタクトレンズと一時的瞼板縫合で保護し、防腐剤フリー人工涙液と抗菌点眼薬を使用する。術後1ヶ月以降からセネゲルミン点眼を併用すると角膜神経の成長を促す補助効果が期待される¹⁾。

Q セネゲルミン（Oxervate）はどのような薬ですか？

セネゲルミンは遺伝子組み換えヒト神経成長因子（rhNGF）を20 μg/mL含有する点眼薬であり、NKに対する初の承認治療薬である。II度・III度のNKを対象とした臨床試験（REPARO第II相、ピボタル第II相）では、1日6回を8週間点眼することで65〜72%の患者が完全な角膜治癒を達成したと報告されている。一方で、角膜知覚そのものの有意な改善は示されておらず、治療中止後の再発例もある。点眼部位疼痛（約16%）が主な副作用である。

Q 角膜神経再生術とはどのような手術ですか？

角膜神経再生術は、健常な感覚神経（眼窩上神経、滑車上神経、眼窩下神経、大耳介神経など）を角膜周辺部に移行させ、神経栄養性角膜の知覚を回復させる手術である。直接的神経移行法と、腓腹神経などを介する間接的神経グラフト法がある。術後3〜6ヶ月で角膜知覚の回復が始まり、12〜18ヶ月以上にわたり改善が続く。Parkらの54眼レビューではCochet-Bonnet値が平均2.18 mmから40.1 mmまで回復したと報告されている。18歳未満の若年患者でより良好な回復が得られる傾向がある。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

角膜の神経支配

角膜は人体で最も神経支配の密な組織の一つである。三叉神経第1枝（眼神経）から分岐する長毛様体神経が角膜に到達する。神経線維は輪部から放射状に角膜実質に入り、Bowman膜直下で上皮下神経叢（sub-epithelial plexus）を形成する。さらにBowman膜を貫通して基底細胞神経叢（sub-basal nerve plexus）を形成し、上皮細胞間に自由神経終末を伸展する。神経線維は細いAδ線維とC線維からなる無鞘無髄神経であり、角膜の透明性に寄与している。

この基底下神経叢が角膜上皮の恒常性維持に不可欠な神経栄養因子を供給している^1,8)。神経線維内にはサブスタンスPが含まれ、上皮成長因子（EGF）やインスリン様成長因子-1（IGF-1）の角膜上皮細胞進展作用を増強することで、上皮創傷治癒を調節している。三叉神経が障害されるとこの調節機構が失われ、反射性涙液分泌や瞬目も減弱するため、角膜上皮の傷害が進行しやすく、かつ治癒遅延を示す状態に陥る。

角膜上皮の変性過程

神経栄養因子の供給が途絶えると、以下の組織学的変化が段階的に生じる。

上皮層の菲薄化・破壊：上皮細胞の細胞質腫脹を伴う
微絨毛の消失：上皮表面の機能的変化
ボウマン膜の断裂：上皮-実質間のバリア機能低下
実質の融解・瘢痕化：コラーゲン分解酵素（MMP）の活性化により進行する
角膜新生血管：慢性炎症に伴う変化
杯細胞密度の減少：結膜の分泌機能低下

動物モデルでは三叉神経を破壊したラットで人工的な角膜上皮欠損の治癒が対照群と比較して顕著に遅延することが示されており、神経因子の喪失が創傷治癒遅延の中心機序であることが実験的に確認されている。

神経成長因子（NGF）の分子機序

NGFは神経栄養因子（neurotrophin）ファミリーの代表的分子であり、前駆体pro-NGFから切断されることで活性型となる。活性型はβ-NGFダイマー（分子量26 kDa）で、2つの非共有結合したβサブユニットから構成される²⁾。

NGFは以下の2つの受容体に結合する²⁾。

TrkA^NGFR^：高親和性受容体。活性化によりMAPK経路、PI3K経路、PLC経路を介して下流のシグナル伝達を駆動する
p75^NTR^：低親和性受容体。補助的な機能を担う

角膜上皮細胞と結膜基底上皮細胞にこれらの受容体が恒常的に発現しており、NGFは角膜上皮細胞の増殖・分化を促進し、創傷治癒に寄与する²⁾。NK患者ではNGFの供給が低下しており、これが上皮恒常性破綻の一因となる。REPARO試験での rhNGF 点眼の臨床効果は、この分子機序を基盤とする病因特異的治療と位置付けられる^8,9)。

糖尿病性角膜症との関連

糖尿病患者における角膜知覚低下は、糖尿病性末梢神経障害の一表現型と考えられている。糖尿病網膜症の重症度と呼応して角膜知覚が低下し、腎機能低下とも相関して角膜神経の形態変化が進行することが知られている。これは糖尿病性足壊疽や難治性皮膚潰瘍に類似した末梢感覚神経障害の眼表面における発現であり、神経栄養性角膜症の重要な病態基盤の一つである¹³⁾。

角膜神経再生術の神経再生機序

角膜神経再生術では、健常な感覚神経を角膜周辺に移行させた後、Wallerian変性のプロセスに従い軸索再生が進行する¹⁾。

初期の損傷反応：ドナー神経末端の軸索が変性し、マクロファージが変性ミエリンを貪食除去する
Schwann細胞の誘導：ドナー神経の生存可能な近位端からSchwann細胞が分化・遊走し、軸索再生の足場を提供する
軸索発芽：NGFおよびインターロイキン-1（IL-1）が軸索発芽を促進する¹⁾
選択的再生：角膜は特定の表現型の無髄神経のみを選択的に受け入れるため、再生軸索の一部のみが角膜実質・基底下神経叢に達する¹⁾

興味深いことに、動物実験では再生した角膜神経がドナー神経と必ずしも連続していないことが示されており、ドナー神経は軸索供給源としてだけでなく神経栄養因子の供給源として機能している可能性も示唆されている¹⁾。

7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）

角膜神経再生術の進歩と適応拡大

角膜神経再生術は、冠状切開を要する大がかりな術式から、低侵襲アプローチや内視鏡技術へ発展している^1,14)。無細胞同種神経アログラフトの導入により自家神経採取に伴う合併症が回避可能となり、代替ドナー神経（大耳介神経など）の活用により適応が拡大している¹⁾。

アウトカム面では、Park らの54眼レビューで Cochet-Bonnet 値が術前平均2.18 mmから術後40.1 mmまで回復したと報告されている^1,6)。18歳未満の若年患者でより早期かつ完全な知覚回復と視力改善が得られる傾向があり、これは若年期の角膜基底下神経線維密度が高いことに起因すると考えられている^1,6)。術後3ヶ月から生体内共焦点顕微鏡で角膜神経の可視化が開始され、12〜18ヶ月にわたり改善が続く^1,14)。角膜神経再生術により眼表面が安定化した後、全層角膜移植術（PK）や深層前部層状角膜移植術（DALK）による段階的な視力リハビリテーションが良好な成績で実施されている¹⁾。

セネゲルミンの適応拡大

セネゲルミンはFDA/EMA承認後も実臨床データの蓄積が進んでいる。近年、ドライアイ症候群を対象とした第II相試験で症状・眼表面染色・涙液分泌の改善が報告された²⁾。他の眼表面疾患への応用も検討されている段階である。

チモシンβ4（RGN-259）

チモシンβ4を0.1%含有する点眼液（RGN-259）は、NK患者を対象としたランダム化プラセボ対照二重盲検第III相臨床試験で、角膜治癒促進と自覚症状改善を示した³⁾。

チモシンβ4はアクチン結合タンパク質であり、細胞遊走促進、抗炎症、抗アポトーシス作用を介して上皮修復を促進すると考えられている¹⁵⁾。

局所インスリン点眼

1945年から角膜疾患への使用が報告されている局所インスリンは、角膜上皮の再上皮化を促進する。インスリン受容体およびIGF-1受容体がヒトの眼表面に発現していることが確認されている。投与量のコンセンサスは未確立であるが、一般に1日4回点眼される。安価で入手性が高いことから、発展途上国を含む広い地域での有用性が期待される。

RGTA（Cacicol®）

局所投与されるRGTA（regenerating agent）はヘパラン硫酸プロテオグリカンの模倣物質であり、観察研究で角膜治癒の促進が報告されている。現在欧州でのみ利用可能である。

先進医療としてのサブスタンスP／IGF-1合剤

国内では角膜上皮細胞に直接作用する神経ペプチド合剤点眼の研究が継続されている。必須最小配列であるFGLM-NH₂（サブスタンスP由来）とSSSR（IGF-1由来）の合剤が上皮創傷治癒を促進することが示されており、難治症例への応用が期待される。

8. 参考文献

Hubschman S, Rosenblatt MI, Cortina MS. Corneal neurotization for the treatment of neurotrophic keratopathy. Curr Opin Ophthalmol. 2025;36(4):294-300. doi:10.1097/icu.0000000000001138.
Levi N Kanu, Joseph B Ciolino. Nerve Growth Factor as an Ocular Therapy: Applications, Challenges, and Future Directions. Seminars in Ophthalmology. 2021;36(4):224-231. doi:10.1080/08820538.2021.1890793.
TFOS DEWS III Management and Therapy Subcommittee. TFOS DEWS III Management and Therapy Report. Am J Ophthalmol. 2025;279:355-440.
Dragnea DC, Krolo I, Koppen C, et al. Corneal neurotization-indications, surgical techniques and outcomes. J Clin Med. 2023;12:2214. doi:10.3390/jcm12062214.
Neurotrophic Keratopathy Study Group. Neurotrophic keratopathy: An updated understanding. The ocular surface. 2023;30:129-138. doi:10.1016/j.jtos.2023.09.001. PMID:37666470.
Park JK, Charlson ES, Leyngold I, Kossler AL. Corneal Neurotization: A Review of Pathophysiology and Outcomes. Ophthalmic plastic and reconstructive surgery. 2020;36(5):431-437. doi:10.1097/IOP.0000000000001583. PMID:31923091.
Fogagnolo P, Giannaccare G, Bolognesi F, Digiuni M, Tranchina L, Rossetti L, et al. Direct Versus Indirect Corneal Neurotization for the Treatment of Neurotrophic Keratopathy: A Multicenter Prospective Comparative Study. American journal of ophthalmology. 2020;220:203-214. doi:10.1016/j.ajo.2020.07.003. PMID:32659280.
Bonini S, Lambiase A, Rama P, Sinigaglia F, Allegretti M, Chao W, et al. Phase II Randomized, Double-Masked, Vehicle-Controlled Trial of Recombinant Human Nerve Growth Factor for Neurotrophic Keratitis. Ophthalmology. 2018;125(9):1332-1343. doi:10.1016/j.ophtha.2018.02.022. PMID:29653858.
Pflugfelder SC, Massaro-Giordano M, Perez VL, Hamrah P, Deng SX, Espandar L, et al. Topical Recombinant Human Nerve Growth Factor (Cenegermin) for Neurotrophic Keratopathy: A Multicenter Randomized Vehicle-Controlled Pivotal Trial. Ophthalmology. 2020;127(1):14-26. doi:10.1016/j.ophtha.2019.08.020. PMID:31585826.
Mastropasqua L, Nubile M, Lanzini M, et al. Corneal subbasal nerve plexus changes in patients with neurotrophic keratitis: an in vivo confocal microscopy study. Clin Ther. 2020;42(2):291-302.
Sacchetti M, Lambiase A. Diagnosis and management of neurotrophic keratitis. Clin Ophthalmol. 2014;8:571-579. doi:10.2147/opth.s45921.
Ruiz-Lozano RE, Hernandez-Camarena JC, Loya-Garcia D, Merayo-Lloves J, Rodriguez-Garcia A. The molecular basis of neurotrophic keratopathy: Diagnostic and therapeutic implications. A review. The ocular surface. 2021;19:224-240. doi:10.1016/j.jtos.2020.09.007. PMID:33022412.
Dua HS, Said DG, Messmer EM, et al. Neurotrophic keratopathy. Prog Retin Eye Res. 2018;66:107-131. doi:10.1016/j.preteyeres.2018.04.003. PMID:29698813.
Catapano J, Fung SSM, Halliday W, Jobst C, Cheyne D, Ho ES, et al. Treatment of neurotrophic keratopathy with minimally invasive corneal neurotisation: long-term clinical outcomes and evidence of corneal reinnervation. The British journal of ophthalmology. 2019;103(12):1724-1731. doi:10.1136/bjophthalmol-2018-313042. PMID:30770356.
Sosne G, Kleinman HK. Primary Mechanisms of Thymosin β4 Repair Activity in Dry Eye Disorders and Other Tissue Injuries. Investigative ophthalmology & visual science. 2015;56(9):5110-7. doi:10.1167/iovs.15-16890. PMID:26241398.