Il disturbo dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD) è una malattia infiammatoria, anticorpo-mediata e autoimmune che colpisce il sistema nervoso centrale. In passato chiamata anche “malattia di Devic”, è stata a lungo considerata una variante della sclerosi multipla (SM). Tuttavia, nel 2004, la scoperta degli autoanticorpi contro l’acquaporina-4 (AQP4-IgG) ha portato al suo riconoscimento come entità patologica indipendente.
Cenni storici: Nel 1870, Sir Thomas Clifford Allbutt descrisse per primo l’associazione tra mielite e disturbi ottici. Studi successivi hanno portato a riconoscerla come una malattia distinta dalla SM, e oggi è inquadrata nel concetto ombrello di “NMOSD”.
Epidemiologia:
Incidenza: l’incidenza annuale stimata di NMOSD AQP4+ è di 0,4-7,3 per milione di persone1)
Sesso: il rapporto maschi:femmine è di circa 1:9, con una netta predominanza femminile
Età di esordio: prevalentemente in età media (40-60 anni). In Giappone, il picco si verifica tra la fine dei 30 e l’inizio dei 40 anni
Etnia: tende a essere più frequente nelle popolazioni africane e asiatiche1)
Associazione con la gravidanza: circa il 20-47% delle donne manifesta il primo episodio durante la gravidanza o entro un anno dal parto o dall’aborto.
QQual è la differenza tra NMOSD e sclerosi multipla (SM)?
A
La NMOSD è una malattia anticorpo-mediata che prende di mira i canali acquaporinici AQP4 degli astrociti, con patogenesi, trattamento e prognosi fondamentalmente diversi dalla SM. Nella NMOSD sono tipiche la LETM e la neurite ottica grave, e un’importante differenza è che i farmaci modificanti la malattia efficaci nella SM, come l’interferone beta, possono scatenare le recidive della NMOSD.
Risonanza magnetica con contrasto del midollo spinale nella neuromielite ottica
Petelin Gadze Z, et al. Patient with neuromyelitis optica and inflammatory demyelinating lesions comprising whole spinal cord from C2 level till conus: case report. BMC Neurol. 2009. Figure 2. PMCID: PMC2773232. License: CC BY.
Immagine RM T1 pesata con gadolinio del midollo spinale acquisita nell’aprile 2007, che mostra un enhancement anulare eterogeneo a livello di C2, C4-C5 e Th1. Corrisponde alla mielite trattata nella sezione “2. Principali sintomi e reperti clinici”.
I sintomi della NMOSD variano a seconda della sede colpita.
Improvvisa riduzione della vista: uno dei sintomi principali. Caratteristica è la resistenza al trattamento steroideo
Dolore oculare: associato alla neurite ottica, presente in circa la metà dei casi
Alterazione della visione dei colori: tipica è la riduzione della saturazione del rosso
Difetti del campo visivo: non limitati a uno scotoma centrale, ma possono includere emianopsia orizzontale, bitemporale o omonima, a causa del coinvolgimento del chiasma e del tratto ottico
Disturbi sensoriali e paraparesi: disturbi motori e sensoriali dovuti a mielite
Disfunzione vescicale e rettale: disturbi autonomici associati a mielite
Singhiozzo intrattabile e nausea/vomito: sintomi caratteristici dovuti a lesione dell’area postrema
Disturbi della motilità oculare: causati da lesioni del tronco encefalico
Ipersonnia (simile alla narcolessia): dovuta a lesioni diencefaliche/ipotalamiche
All’esordio possono manifestarsi sintomi simil-influenzali (febbre, mialgia, cefalea).
Bilateralità simultanea: la neurite ottica nella NMOSD è bilaterale simultanea nel 17-82% dei casi. Differenza importante rispetto alla SM.
Grave riduzione dell’acuità visiva: nella NMOSD AQP4+, l’acuità visiva minima mediana è a livello di percezione del movimento della mano (HM). Dopo il recupero, l’acuità visiva mediana è a livello di conteggio delle dita, e il 60-69% dei pazienti presenta un deficit visivo permanente di almeno 20/200 in un occhio.
Mielite
LETM (mielite trasversa longitudinalmente estesa): lesione continua che si estende per 3 o più vertebre. Circa l’85% dei pazienti con NMOSD AQP4+ la presenta durante la mielite acuta.
Sindrome midollare completa: coinvolge tutte e tre le vie motoria, sensitiva e autonomica.
Grave compromissione funzionale: oltre il 30% dei pazienti è dipendente dalla sedia a rotelle al nadir dell’attacco. Il 37-44% dei pazienti con NMOSD AQP4+ necessita infine di ausili per la deambulazione.
Sindrome dell'area postrema
Singhiozzo intrattabile: persiste per giorni o settimane e non risponde ai comuni antiemetici.
Nausea e vomito: l’area postrema è priva di barriera ematoencefalica, rendendola un sito facilmente accessibile agli AQP4-IgG.
Reperto diagnostico chiave della NMOSD: un singhiozzo intrattabile inspiegato deve far sospettare attivamente una NMOSD.
QIn che modo la neurite ottica nella NMOSD è diversa da quella associata alla SM?
A
La neurite ottica nella NMOSD è più grave, bilaterale e recidivante, con prognosi visiva sfavorevole. Nella NMOSD AQP4-positiva, il 60-69% dei pazienti presenta un deficit visivo permanente di 20/200 o peggiore in almeno un occhio. Inoltre, tende a coinvolgere il chiasma ottico, causando vari difetti del campo visivo come l’emianopsia bitemporale, a differenza della SM.
La tabella seguente mostra un confronto dei principali metodi di test anticorpali.
Metodo di test
Sensibilità
Specificità
Note
CBA (saggio basato su cellule)
69,7–100%
85,8–100%
Metodo raccomandato
ELISA
Leggermente inferiore al CBA
Leggermente inferiore al CBA
Coperto dall’assicurazione sanitaria in Giappone
AQP4-IgG: specifica per NMOSD. Si raccomanda la misurazione durante l’attacco acuto e prima di iniziare la terapia immunosoppressiva1)
CBA (saggio basato su cellule): metodo di rilevamento attualmente raccomandato. Il tasso di falsi positivi dell’ELISA è 5 volte superiore rispetto al CBA1)
MOG-IgG: positivo in circa il 30% dei NMOSD negativi per AQP4-IgG1)
Bande oligoclonali (OCB) nel liquor: basse nel NMOSD (10-20%) rispetto alla SM (88%). La negatività suggerisce NMOSD1)
Conta leucocitaria nel liquor: >50/μL con presenza di neutrofili/eosinofili è un indizio per distinguere NMOSD dalla SM
MRI spinale: la LETM è la più caratteristica. Predominanza nella sostanza grigia centrale. Associata a rigonfiamento spinale, ipointensità T1 e enhancement Gd. Circa l’85% dei NMOSD AQP4+ presenta LETM durante la mielite acuta1)
MRI del nervo ottico: la soppressione del grasso è essenziale. Infiammazione bilaterale e a lungo tratto (>50%) è caratteristica. Il coinvolgimento della porzione posteriore e del chiasma è tipico del NMOSD AQP4+1)
Risonanza magnetica cerebrale: si osservano lesioni dell’area postrema, lesioni del tronco encefalico periventricolare del quarto ventricolo, lesioni ipotalamiche/periventricolari del terzo ventricolo e lesioni estese della sostanza bianca.
Caratteristiche della NMOSD: a differenza della SM, le nuove lesioni T2 asintomatiche sono rare (3-13%). La risonanza magnetica di sorveglianza di solito non è necessaria1)
Negli anziani è importante la diagnosi differenziale con neuropatia ottica ischemica, mielopatia cervicale spondilotica, infarto spinale e linfoma primario del SNC
QÈ possibile diagnosticare NMOSD anche se gli anticorpi AQP4 sono negativi?
A
Sì. Anche in caso di AQP4-IgG negativo o non testato, se sono soddisfatti almeno due criteri clinici principali, i requisiti MRI aggiuntivi e sono escluse altre malattie, si può diagnosticare NMOSD. Inoltre, circa il 30% dei casi AQP4-IgG negativi è positivo per MOG-IgG, per cui si raccomanda la misurazione di entrambi gli anticorpi. Meno dell’1% dei casi AQP4-IgG negativi sieroconverte successivamente.
Somministrare metilprednisolone 1.000 mg/die per via endovenosa per 3 giorni
Se non si verifica miglioramento visivo, considerare un secondo ciclo dopo 3-4 giorni di intervallo
La neurite ottica da NMOSD è altamente resistente agli steroidi, quindi se la risposta è insufficiente, considerare precocemente il trattamento successivo
Seconda scelta: plasmaferesi
Viene eseguita quando non si risponde alla terapia pulsata con steroidi. Le seguenti opzioni sono disponibili.
Plasmaferesi semplice (PE): la più efficace ma anche la più dannosa per l’organismo
Plasmaferesi a doppia filtrazione (DFPP)
Immunoadsorbimento (IA): rimozione selettiva degli anticorpi
L’ordine di efficacia è plasmaferesi semplice > doppia filtrazione > immunoadsorbimento. Si esegue 5-6 sedute per ciclo e dopo il trattamento è necessaria la degenza ospedaliera fino al recupero dei livelli di IgG. Per la neurite ottica, potrebbe non essere coperto dall’assicurazione sanitaria, quindi è necessario spiegarlo al paziente.
Prevenzione delle recidive (terapia di mantenimento)
Nella NMOSD AQP4+ si raccomanda di iniziare precocemente la terapia di mantenimento dopo il primo attacco 1). In Giappone, dopo la plasmaferesi, è comune passare a prednisolone 5-10 mg/die + azatioprina 50-100 mg/die.
I farmaci biologici con elevato livello di evidenza sono i seguenti.
Inibitori del complemento
Eculizumab: 900 mg EV ogni settimana × 4 dosi, poi 1.200 mg ogni 2 settimane come mantenimento 1)
Ravulizumab: dose di carico basata sul peso (2.400-3.000 mg), poi 3.000-3.600 mg ogni 8 settimane dal giorno 15 1)
Terapia di deplezione delle cellule B
Rituximab: 375 mg/m² EV ogni settimana × 4 dosi, oppure 1.000 mg × 2 dosi (a distanza di 2 settimane), poi 1.000 mg × 2 dosi ogni 6 mesi 1)
Inebilizumab: 300 mg EV ogni 15 giorni per 2 dosi, poi ogni 6 mesi 1)
Inibitore del recettore dell’IL-6
Satralizumab: 120 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane1)
QCosa fare se la terapia con steroidi in bolo non è efficace?
A
La plasmaferesi è l’opzione successiva. Si sceglie tra plasmaferesi semplice, plasmaferesi a doppia filtrazione e immunoassorbimento. La plasmaferesi semplice è considerata la più efficace ma anche la più gravosa per l’organismo. Si esegue un ciclo di 5-6 sedute, seguito da ricovero ospedaliero.
6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato di insorgenza
La NMOSD è essenzialmente un’astrocitopatia. Il meccanismo di insorgenza è il seguente.
Produzione di anticorpi e passaggio attraverso la barriera emato-encefalica (BBB)
In periferia, i linfociti B si differenziano in plasmablasti secernenti AQP4-IgG. L’IL-6 promuove questa differenziazione e aumenta la permeabilità della BBB. L’area postrema è una regione priva di BBB e può costituire una via di ingresso per AQP4-IgG nel SNC.
Catena di danno agli astrociti
AQP4-IgG si lega ai canali dell’acqua AQP4, espressi ad alta densità sui pedicelli astrocitari, causando danno agli astrociti attraverso le seguenti vie.
Attivazione della via classica del complemento: la porzione Fc di AQP4-IgG attiva il complemento, formando il complesso di attacco alla membrana (MAC) che danneggia direttamente gli astrociti
ADCC (citotossicità cellulare anticorpo-dipendente): cellule NK e neutrofili danneggiano gli astrociti tramite recettori Fcγ
Rilascio di anafilatossina C5a: recluta granulociti (neutrofili ed eosinofili), causando danno assonale secondario e demielinizzazione1)
Nella SM, la demielinizzazione è prevalentemente della sostanza bianca con un ruolo centrale dei linfociti T CD8+, mentre nella NMOSD il coinvolgimento dei linfociti T CD4+ è maggiore e si formano lesioni necrotiche che interessano sia la sostanza grigia che quella bianca.
Motivo della distribuzione
I canali AQP4 sono abbondantemente distribuiti nel nervo ottico, nell’area postrema e nel midollo spinale, rendendo queste regioni bersagli selettivi.
Biomarcatori
GFAP sierica: riflette il danno agli astrociti e aumenta durante gli attacchi
Catena leggera del neurofilamento sierico (NfL): riflette il danno assonale ed è correlata alla gravità degli attacchi1)
Le citochine coinvolte includono IL-6, IL-10, IL-17a, G-CSF, TNF-α e BAFF/APRIL.
7. Ricerche recenti e prospettive future (studi in fase di ricerca)
Si stima che il 3-5% dei casi di NMOSD sia paraneoplastico. I casi associati a teratoma ovarico sono stati studiati in modo particolarmente approfondito.
Ikeguchi et al. (2021) hanno condotto una revisione di 6 casi di NMOSD AQP4+ associata a teratoma ovarico2). Tutti i casi erano donne, con un’età media di insorgenza di 32,7 anni (range 15-50 anni). L’83% (5/6) dei casi presentava nausea e vomito, l’83% aveva bande oligoclonali positive nel liquido cerebrospinale e l’83% mostrava lesioni del tronco encefalico dorsale. L’analisi patologica ha confermato l’immunoreattività AQP4 e l’infiltrazione linfocitaria nel tessuto nervoso GFAP-positivo all’interno del tumore, suggerendo un meccanismo in cui la presentazione dell’antigene AQP4 nel tumore scatena una reazione autoimmune. Dopo la rimozione del tumore, l’AQP4-IgG è diventata negativa nel 60% (3/5) dei casi.
Ding et al. (2021) hanno condotto una revisione di 43 casi di NMOSD paraneoplastica3). L’88,4% erano donne, con carcinoma mammario e polmonare come tipi tumorali più frequenti. L’importanza dello screening tumorale è sottolineata soprattutto nei pazienti con NMOSD di età superiore ai 50 anni.
Lo screening per tumori, incluso il teratoma, è raccomandato anche nei pazienti giovani.
Terapia di immunoassorbimento per i casi refrattari
Per la NMOSD refrattaria, non responsiva a steroidi, plasmaferesi e rituximab, è stata riportata l’efficacia della terapia di immunoassorbimento con proteina A (IA).
Fan et al. (2024) hanno eseguito 3 sedute di terapia di immunoassorbimento con proteina A in una donna di 35 anni con NMOSD associata a sindrome di Sjögren refrattaria, non responsiva a steroidi pulsati e IVIG4). Entro una settimana, si è osservato un miglioramento significativo del deficit visivo, della paraparesi e del deficit propriocettivo, con una rapida riduzione di AQP4-IgG, IgA, IgG e IgM. Durante un follow-up di 4 anni, non sono state osservate recidive né progressione.
Caratteristiche dei casi associati a malattie autoimmuni
La realtà della concomitanza di varie malattie autoimmuni con la NMOSD sta diventando chiara.
Zhu et al. (2025) hanno riportato il caso di una ragazza di 14 anni che ha sviluppato NMOSD all’età di 11 anni5). AQP4-IgG positiva, durante il decorso è stata confermata la presenza di sindrome di Sjögren primaria. La remissione è stata mantenuta con metilprednisolone, IVIG e micofenolato mofetile (MMF) poi passaggio a tacrolimus. Nel 20-30% dei casi di NMOSD negli adulti è stata riportata la presenza di malattie autoimmuni, ma è stato dimostrato che tali associazioni esistono anche nei pazienti pediatrici5).
Cacciaguerra L, Flanagan EP. Updates in NMOSD and MOGAD Diagnosis and Treatment. Neurol Clin. 2024;42(1):77-114.
Ikeguchi R, Shimizu Y, Shimomura A, et al. Paraneoplastic AQP4-IgG-Seropositive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder Associated With Teratoma: A Case Report and Literature Review. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021;8(5):e1045.
Ding M, Lang Y, Cui L. AQP4-IgG positive paraneoplastic NMOSD: A case report and review. Brain Behav. 2021;11(9):e2282.
Fan W, Chen X, Xiao P, et al. Protein-A immunoadsorption combined with immunosuppressive treatment in refractory primary Sjögren’s syndrome coexisting with NMOSD: a case report and literature review. Front Immunol. 2024;15:1429405.
Zhu G-q, Hu R-x, Peng Y, et al. A Chinese girl with neuromyelitis optica spectrum disorder coexisting with primary Sjogren’s syndrome: a case report and literature review. Front Immunol. 2025;16:1559825.
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