Le malattie autoimmuni sistemiche minacciano la vista direttamente attraverso meccanismi immunologici, o indirettamente attraverso condizioni secondarie come ipercoagulabilità, arterite, ipertensione, o effetti collaterali del trattamento (cataratta e glaucoma steroidei).
I principali segni neuro-oftalmologici sono classificati nelle seguenti 6 categorie.
Neurite ottica (Optic neuritis): danno del nervo ottico dovuto a demielinizzazione infiammatoria o vasculite.
Neuropatia ottica ischemica (ION): classificata in arteritica (AAION), non arteritica (NAION) e posteriore (PION).
Sindrome infiammatoria orbitaria (OIS): infiammazione aspecifica dei tessuti costituenti l’orbita.
Vasculite retinica (Retinal vasculitis): alterazioni infiammatorie dei vasi retinici.
QQuali sintomi oculari possono verificarsi nelle malattie autoimmuni?
A
Dalla rapida diminuzione della vista e dal dolore oculare causati dalla neurite ottica, alla perdita improvvisa e indolore della vista dovuta a neuropatia ottica ischemica, all’esoftalmo e alla diplopia da infiammazione orbitaria, fino ai difetti del campo visivo da vasculite retinica o occlusione vascolare, si verificano sintomi vari. I sintomi oculari possono essere il primo segno di una malattia sistemica.
I sintomi soggettivi caratteristici di ciascun segno neuro-oftalmico sono i seguenti.
Neurite ottica: improvvisa riduzione della vista (di solito unilaterale) che peggiora in pochi giorni. Associata a fotopsie, alterazioni della visione dei colori (soprattutto riduzione del riconoscimento del rosso) e dolore durante i movimenti oculari.
Neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION): improvvisa e grave perdita della vista unilaterale indolore. Spesso notata al risveglio.
GCA (AAION): improvvisa perdita della vista unilaterale o bilaterale. Associata a cefalea, claudicatio mandibolare, dolorabilità del cuoio capelluto, artralgie e malessere generale.
Sindrome infiammatoria orbitaria: dolore orbitale profondo e lancinante ad esordio acuto, diplopia, cefalea e progressiva riduzione della vista. Il dolore durante i movimenti oculari suggerisce una miosite orbitaria.
Vasculite retinica: riduzione indolore della vista, offuscamento visivo, scotomi, miodesopsie, fotopsie. Nelle lesioni periferiche può essere asintomatica.
Retinopatia vascolare occlusiva: CRVO → offuscamento visivo acuto indolore. CRAO → improvvisa e grave perdita indolore della vista in un occhio. BRVO → asintomatica o difetti del campo visivo con scotomi.
Amaurosi fugace: perdita temporanea della vista (da offuscamento a oscurità completa) della durata di secondi o minuti.
Neurite ottica: riflesso pupillare afferente relativo (RAPD) positivo, riduzione variabile dell’acuità visiva, difetti del campo visivo (scotoma centrale, difetto a cuneo dello strato delle fibre nervose), anomalie della visione dei colori. In alcuni casi si osserva edema papillare, ma nella neurite ottica retrobulbare la papilla è normale.
AAION: edema pallido della papilla ottica (pallore gessoso) ed emorragie lineari peripapillari. Dopo la risoluzione dell’edema, si presenta una escavazione della papilla ottica.
Neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica: papilla ottica edematosa iperemica ed emorragie lineari peripapillari. L’escavazione è rara.
PION: all’esordio la papilla ottica è normale, solo RAPD positivo. Alla fine si sviluppa atrofia ottica.
Sindrome infiammatoria orbitaria: esoftalmo, iperemia congiuntivale, ptosi palpebrale, massa orbitaria palpabile, limitazione dei movimenti oculari, chemosi. L’ipertrofia dell’inserzione dei muscoli extraoculari è un elemento di differenziazione dalla oftalmopatia tiroidea.
Vasculite retinica: guaine perivascolari, essudati cotonosi (macchie cotonose), vasculite a ghiaccio, emorragie retiniche, edema del disco ottico.
Retinopatia lupica: macchie cotonose, emorragie retiniche, macchie di Roth, occlusioni venose e arteriose retiniche, distacco di retina sieroso. La retinopatia lupica si manifesta in circa il 10-30% dei casi, è bilaterale e più frequente nei periodi di elevata attività di malattia. Il sintomo oculare più comune nel LES è la cheratocongiuntivite secca (circa il 30%).
Retinopatia vaso-occlusiva: edema maculare (principale causa di riduzione dell’acuità visiva), emorragie retiniche, dilatazione e tortuosità venose, macchia rosso ciliegia (occlusione dell’arteria centrale della retina).
Reperti clinici caratteristici della neurite ottica con anticorpi anti-AQP4 positivi:
Si presenta con un improvviso calo visivo, resistente alla terapia steroidea.
Tende a manifestarsi anche nell’occhio controlaterale, diventando spesso bilaterale.
Come disturbi del campo visivo, oltre allo scotoma centrale, si verificano anche emianopsia orizzontale, emianopsia bitemporale ed emianopsia omonima. La lesione può estendersi al chiasma ottico e al tratto ottico.
Può essere il sintomo d’esordio della NMO. È importante chiedere informazioni su intorpidimento di mani e piedi, alterazioni della sensibilità termodolorifica e singhiozzo.
Reperti clinici caratteristici della neurite ottica con anticorpi anti-MOG positivi:
Bilateralità, edema della papilla ottica, alla RM iperintensità estesa longitudinalmente del nervo ottico e perineurite ottica.
Nei casi diagnosticati come CRION, la positività per gli anticorpi MOG è elevata.
QIn che cosa la neurite ottica con anticorpi anti-AQP4 positivi differisce dalla neurite ottica comune?
A
A differenza della neurite ottica comune, la neurite ottica con anticorpi anti-AQP4 positivi è spesso resistente agli steroidi e ha una prognosi visiva sfavorevole. Tende a essere bilaterale, i pattern di difetto del campo visivo sono vari e possono presentarsi come emianopsia orizzontale o omonima. In circa il 10% dei casi, la sola terapia con steroidi in bolo non è sufficiente per il recupero e può portare alla cecità.
Il pattern delle lesioni oculari varia a seconda della malattia autoimmune. Di seguito è riportato il coinvolgimento oftalmico delle quattro principali malattie.
LES
Frequenza dei sintomi oculari: la cheratocongiuntivite secca (circa il 30%) è la più comune. La retinopatia si verifica nel 10-30% dei casi.
Caratteristiche della retinopatia: bilaterale, correlata all’attività della malattia. I reperti principali sono essudati cotonosi, emorragie retiniche e macchie di Roth.
Predilezione: donne tra i 20 e i 30 anni.
Sclerosi multipla
Associazione con neurite ottica: circa il 30% dei pazienti presenta deficit visivo all’esordio.
Rischio di conversione a SM: la probabilità cumulativa di sviluppare sclerosi multipla a 15 anni dalla neurite ottica è del 72% con lesioni cerebrali e del 25% senza.
Epidemiologia: oltre il 90% dei casi sono donne, con un picco di insorgenza tra la fine dei 30 e l’inizio dei 40 anni.
Caratteristiche: neurite ottica refrattaria e ricorrente e mielite sono le manifestazioni principali. La sola terapia steroidea può essere insufficiente.
Arterite a cellule giganti
Effetti sull’occhio: la vasculite delle arterie terminali della papilla ottica causa AAION. Il coinvolgimento dell’arteria oftalmica può portare a CRAO e cecità completa.
AAION: è la causa più importante di AAION e provoca una perdita permanente della vista.
QPerché sospettare una malattia sistemica in caso di vasculite retinica di origine sconosciuta?
A
È stato riportato che fino al 42,5% dei pazienti con vasculite retinica presenta una malattia sistemica non diagnosticata. Pertanto, in caso di vasculite retinica senza una chiara causa locale, è indispensabile un approfondimento per malattie sistemiche come LES, malattia di Behçet e sarcoidosi.
La diagnosi clinica è fondamentale. La risonanza magnetica orbitaria con gadolinio conferma il potenziamento del nervo ottico.
La RM è utile anche per valutare il rischio di conversione in SM.
Gli esami complementari includono potenziali evocati visivi (PEV), puntura lombare e radiografia del torace.
L’OCT consente di rilevare e quantificare l’atrofia del nervo ottico.
Diagnosi di neurite ottica con anticorpi anti-AQP4 positivi:
La rilevazione degli anticorpi anti-AQP4 nel siero è essenziale.
Il metodo ELISA è coperto dall’assicurazione sanitaria, ma ha sensibilità e specificità leggermente inferiori rispetto al metodo CBA (cell-based assay).
Risonanza magnetica con contrasto: effetto di contrasto corrispondente al nervo ottico.
Si conferma anche la riduzione del valore di flicker critico (CFF).
Diagnosi differenziale: poiché l’esordio è spesso in età più avanzata rispetto alla neurite ottica tipica, è importante differenziarla dalla neuropatia ottica ischemica. La presenza di malattie legate allo stile di vita e il parziale pallore edematoso della papilla ottica sono punti chiave per la diagnosi differenziale.
Anti-AQP4 positivo + almeno 1 sindrome clinica principale + esclusione di altre malattie.
Se anti-AQP4 negativo: necessari almeno 2 sindromi cliniche principali (almeno 1 tra neurite ottica, mielite acuta, sindrome dell’area postrema) + soddisfare i criteri MRI specificati.
Esame del fondo oculare sotto dilatazione (DFE), valutazione del nervo ottico (visione dei colori, RAPD), esame del campo visivo.
Risonanza magnetica (RM)/Tomografia computerizzata (TC): ipertrofia della ghiandola lacrimale (la più comune), ipertrofia dei muscoli extraoculari, infiltrazione del grasso orbitario. Alla RM si osserva ipointensità in T1/T2 e potenziamento con gadolinio.
La diagnosi clinica si basa sull’esame del fondo oculare.
FA: utile per valutare il pattern di perdita vascolare (focale vs diffusa). Nel LES è importante per valutare la vasculite retinica e l’occlusione vascolare.
OCT: valutazione della struttura retinica interna.
Rilevamento degli anticorpi MOG:
Rilevare MOG-IgG sierico mediante saggio su cellule vive (live cell-based assay).
Solo gli anticorpi che si legano alla MOG nella sua conformazione nativa sono patogeni.
Terapia con boli di steroidi (metilprednisolone 1.000 mg, infusione endovenosa per 3 giorni). Poiché non è coperta dall’assicurazione sanitaria, è necessario spiegare al paziente e ottenere il consenso.
Se non si ottiene un miglioramento della vista dopo 3-4 giorni, eseguire un altro ciclo.
Casi steroido-resistenti (dopo conferma di anticorpi anti-AQP4 positivi):
Considerare la plasmaferesi.
La plasmaferesi semplice ha un effetto terapeutico maggiore rispetto alla plasmaferesi a doppia filtrazione e all’immunoadsorbimento, ma anche il carico sul corpo aumenta in quest’ordine.
1 ciclo da 5 a 6 sedute. È indispensabile la collaborazione con neurologo e nefrologo.
La plasmaferesi per la neurite ottica non è coperta dall’assicurazione sanitaria.
La degenza si prolunga a causa della riduzione delle IgG nel corpo.
Terapia di mantenimento:
Associazione di prednisolone a basso dosaggio (5-10 mg/die) + azatioprina (50-100 mg/die).
Prognosi: Senza un trattamento adeguato, il deficit visivo diventa permanente. In circa il 10% dei casi, la sola terapia con steroidi in bolo è insufficiente e senza plasmaferesi si può arrivare alla cecità.
Fase acuta: terapia con steroidi in bolo (prima scelta). Nei casi refrattari, plasmaferesi.
Fase cronica (prevenzione delle recidive): si raccomanda la somministrazione orale di steroidi (prednisolone a basso dosaggio) (la prima linea non è stabilita).
QIn quali casi è necessaria la plasmaferesi per la neurite ottica con anticorpi anti-AQP4 positivi?
A
Se dopo 1-2 cicli di terapia con steroidi in bolo (metilprednisolone 1.000 mg × 3 giorni) non si ottiene un miglioramento dell’acuità visiva, si considera la plasmaferesi. In circa il 10% dei pazienti la sola terapia steroidea è insufficiente e, senza plasmaferesi, si può arrivare alla cecità. Entrambi i trattamenti non sono coperti dall’assicurazione sanitaria e richiedono la collaborazione con neurologi e nefrologi.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza
I principali meccanismi con cui le malattie autoimmuni sistemiche causano lesioni oculari sono i seguenti.
Vasculite: restringimento e occlusione del lume vascolare dovuti a infiltrazione di cellule infiammatorie nella parete dei vasi.
Vasospasmo: vasocostrizione indotta da mediatori infiammatori.
Demielinizzazione immuno-mediata: distruzione della mielina da parte di autoanticorpi o immunità cellulare.
Deposizione di immunocomplessi: danno tissutale dovuto al deposito di immunocomplessi e complemento sulle pareti vascolari.
Ipercoagulabilità: l’infiammazione up-regola i fattori procoagulanti e down-regola quelli anticoagulanti. Anche anticorpi patogeni come gli anticorpi anticardiolipina e il lupus anticoagulant contribuiscono all’ipercoagulabilità.
Patologia del LES:
È caratterizzata da vasculite con necrosi fibrinoide dei piccoli vasi e dei capillari. La sostanza fibrinoide è composta da fibrina, immunocomplessi e complemento.
Patologia della neurite ottica con anticorpi anti-AQP4 positivi:
Gli anticorpi anti-AQP4 si legano al complemento e attaccano gli astrociti. Il nervo ottico e il chiasma ottico sono bersagli frequenti perché gli astrociti esprimono alti livelli di AQP4 (acquaporina-4).
Patologia della neurite ottica (demielinizzante):
La demielinizzazione infiammatoria causa un blocco di conduzione che porta a una riduzione dell’acuità visiva. Può verificarsi una rimielinizzazione, ma la demielinizzazione persistente o la perdita assonale possono portare a un recupero incompleto.
Patologia della MOGAD (malattia associata agli anticorpi anti-MOG):
È una malattia demielinizzante indipendente, distinta dalla SM e dalla NMOSD. Il legame della MOG-IgG alla MOG nello stato conformazionale nativo è considerato l’essenza della patogenicità.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di studio)
La validazione dei criteri diagnostici internazionali stabiliti nel 2023 è in corso.
In uno studio di validazione su tutti i pazienti, sono stati riportati una sensibilità del 96,5%, una specificità del 98,9% e un’accuratezza del 98,5%. Nei bambini, sia la sensibilità che la specificità erano vicine al 100%, mentre negli adulti la sensibilità era del 91,9% e la specificità del 98,9%. L’utilità dei criteri diagnostici è stata confermata anche rispetto all’accuratezza del solo test degli anticorpi MOG.
Questioni di ricerca sulla MOG-ON (neurite ottica associata ad anticorpi MOG)
Attualmente, le questioni irrisolte includono quanto segue.
Stabilire il trattamento ottimale per la fase acuta.
Ruolo della terapia immunosoppressiva risparmiatrice di steroidi per la prevenzione delle recidive a lungo termine.
Identificazione dei fattori predittivi di malattia recidivante (la persistente positività per MOG-IgG è considerata un fattore predittivo di recidiva).
Utilità dell’OCT come biomarcatore: applicazione per la rilevazione del rigonfiamento del nervo ottico in fase acuta e dell’atrofia in fase cronica.
Sono stati riportati casi di ION (neuropatia ottica ischemica) e neurite ottica con anticorpi anti-MOG dopo la vaccinazione anti-COVID-19. Per valutare la relazione causale è necessario accumulare ulteriori ricerche.
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