I segni neuro-oftalmologici del COVID-19 sono un insieme eterogeneo di manifestazioni cliniche che coinvolgono il sistema neuro-oftalmico, come il nervo ottico, i nervi cranici, le vie ottiche e le vie pupillari, in seguito all’infezione da SARS-CoV-2 (COVID-19).
Il SARS-CoV-2 è stato segnalato per la prima volta a Wuhan, in Cina, nel 2019, e nel marzo 2020 l’OMS ha dichiarato la pandemia. Da allora si è diffuso in oltre 223 paesi, causando oltre 770 milioni di casi confermati e circa 7 milioni di decessi (OMS). Nel 2020, è stata la terza causa di morte negli Stati Uniti dopo le malattie cardiache e il cancro. Complicanze neurologiche sono state riportate in circa il 4% dei pazienti con COVID-19 grave1), con il rischio più elevato di malattia grave negli over 60 con patologie preesistenti.
QCon quale frequenza si verificano sintomi neuro-oftalmologici nel COVID-19?
A
Complicanze neurologiche sono state riportate in circa il 4% dei casi di COVID-19 grave1). Il mal di testa si verifica fino al 71% dei soggetti SARS-CoV-2 positivi, e il dolore oculare nel 34%. Segni neuro-oftalmologici come neurite ottica o paralisi dei nervi cranici possono manifestarsi durante l’infezione o dopo la guarigione.
Rafael Lani-Louzada, Carolina do Val Ferreira Ramos, Ricardo Mello Cordeiro et al. Retinal changes in COVID-19 hospitalized cases. PLoS ONE. 2020 Dec 3; 15(12):e0243346. Figure 1. PMCID: PMC7714146. License: CC BY.
I segni neuro-oftalmologici correlati al COVID-19 sono molteplici. Di seguito sono elencate le principali categorie.
Sistema ottico
Neurite ottica: unilaterale o bilaterale. Può essere associata a disturbi dello spettro NMO e malattie correlate a MOG.
Infarto del nervo ottico: causato da occlusione dell’arteria carotide interna. L’ischemia del nervo ottico è confermata alla DWI.
Flebite della papilla ottica: ridotta sensibilità del campo visivo, dilatazione e tortuosità dei vasi retinici, edema papillare, emorragie retiniche.
Neuroretinite: riduzione acuta unilaterale della vista, edema papillare e macchie dure stellate intorno alla fovea.
Sistema nervoso cranico e oculomotore
Paralisi dei nervi cranici: coinvolgimento singolo o multiplo del III, IV, VI e VII nervo cranico. Si manifesta nel contesto della sindrome di Fisher, della sindrome di Guillain-Barré e della miastenia grave.
Nistagmo e disturbi oculomotori: associati a VPPB, labirintite acuta, romboencefalite ed encefalite di Bickerstaff. Sono stati riportati anche la sindrome da opsoclono-mioclono-ataxia (OMAS).
Anomalie pupillari: pupilla tonica di Adie (da alcuni giorni a un mese dopo l’infezione), sindrome di Horner (associata a polmonite che interessa il lobo superiore del polmone).
Ipertensione endocranica idiopatica (IIH): riportata più spesso nei bambini con MIS-C.
Infezione secondaria (ROCM): mucormicosi naso-orbitaria-cerebrale. L’87% ha storia di uso di steroidi, il 78% ha diabete.
QQuali sono le cause della diplopia dopo il COVID-19?
A
La diplopia post-COVID-19 è causata principalmente dalla paralisi del terzo, quarto e sesto nervo cranico. Può anche manifestarsi nel contesto della sindrome di Fisher (caratterizzata da oftalmoplegia, atassia e areflessia), della sindrome di Guillain-Barré o della miastenia grave. Sono stati riportati anche casi associati a trombosi del seno venoso cerebrale (CVST).
SARS-CoV-2 è un virus a RNA a singolo filamento positivo, con envelope, appartenente alla famiglia dei coronavirus. La proteina spike (S) si lega al recettore ACE2 per entrare nelle cellule ospiti. Il recettore ACE2 è espresso non solo nell’epitelio respiratorio, ma anche nei neuroni e nelle cellule gliali del cervello.
Le seguenti sono le possibili vie di ingresso nel tessuto nervoso:
Via del nervo olfattivo: ingresso diretto nel sistema nervoso centrale attraverso il nervo olfattivo.
Via meningea e del plesso coroideo: ingresso senza attraversare la barriera emato-encefalica.
Via ematogena: ingresso attraverso la circolazione sistemica dovuta a viremia.
Danno neuronale diretto: invasione diretta dei neuroni da parte del virus.
Tempesta citochinica: l’attivazione immunitaria di monociti, neutrofili e linfociti T induce infiammazione locale e sistemica, aumentando la permeabilità vascolare.
Produzione anomala di autoanticorpi: positività agli anticorpi anti-MOG, danno nervoso immuno-mediato.
Stato di ipercoagulabilità del sangue: aumento del rischio di trombosi del seno venoso cerebrale (CVST) e ictus a causa dello stato pro-infiammatorio.
L’infezione da SARS-CoV-2 è stata segnalata come fattore di rischio per la neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NA-AION). 2) Come meccanismo patogenetico si ipotizza una microangiopatia trombotica infiammatoria/autoimmune. Casi di NA-AION sono stati segnalati anche dopo la vaccinazione anti-COVID-19. 2)
QLe complicazioni neuro-oftalmologiche possono verificarsi anche dopo la vaccinazione anti-COVID-19?
A
Dopo la vaccinazione sono stati riportati neurite ottica, AION bilaterale, trombosi venosa cerebrale, anomalie pupillari (sindrome di Horner, pupilla di Holmes-Adie), ictus ischemico acuto e VPPB. È stato anche suggerito che la neuroretinopatia maculare acuta (AMN) possa essere direttamente correlata alla vaccinazione o all’infezione.
Esame del campo visivo: nella neurite ottica è tipico uno scotoma (para)centrale, nella neuropatia ottica ischemica (AION) un’emianopsia orizzontale.
Potenziali evocati visivi (VEP): nelle malattie demielinizzanti mostrano un prolungamento della latenza, mentre nelle malattie ischemiche solo una riduzione dell’ampiezza.
Risonanza magnetica orbitaria (RM): utile per identificare l’anormale enhancement associato alla neurite ottica. Le sequenze STIR con soppressione del grasso in sezioni coronali e le sequenze T1 pesate con contrasto sono particolarmente utili.
Imagini FLAIR: utilizzate per la valutazione delle lesioni demielinizzanti (valutazione della sclerosi multipla).
DWI (immagini pesate in diffusione): utili per la valutazione di ictus e ischemia del nervo ottico.
Nella diagnosi differenziale della neurite ottica, si escludono neuropatie ottiche ischemiche, compressive, neoplastiche, nasali, tossiche ed ereditarie. Le caratteristiche della neurite ottica atipica includono quanto segue.
Insorgenza al di fuori dei 15-45 anni
Insorgenza bilaterale
Progressione dopo due settimane dall’esordio
Dipendenza da steroidi
Complicanze sistemiche
La valutazione degli anticorpi anti-AQP4 e anti-MOG è importante anche per la diagnosi differenziale. Per la diagnosi differenziale con NA-AION, si considerano età, presenza di dolore, pattern del campo visivo e risultati del VEP. 2)
La gestione sistemica del COVID-19 include anticorpi monoclonali anti-SARS-CoV-2, farmaci antivirali, immunomodulatori e corticosteroidi. Per l’insufficienza respiratoria, il monitoraggio con pulsossimetria e il mantenimento della saturazione di ossigeno al 92-96% sono fondamentali.
È stato riportato che desametasone o remdesivir sono associati a una ridotta frequenza di complicanze neurologiche, tra cui ictus, convulsioni e meningite. La combinazione dei due farmaci mostra un effetto sinergico e, anche nella COVID-19 non ipossica, il desametasone ha ridotto il rischio di complicanze neurologiche. 1)
AION arteritica (associata a GCA): somministrare metilprednisolone per via endovenosa 1 g/die per 3-5 giorni, quindi prednisolone orale 1 mg/kg/die con riduzione graduale nell’arco di 4-6 mesi.
AION non arteritica (NA-AION): Attualmente non esiste un trattamento con effetti chiari sia per il miglioramento del deficit visivo in fase acuta sia per la prevenzione dell’insorgenza nell’occhio controlaterale.
Il trattamento si basa sulla gestione di infiammazione, ischemia, stato di ipercoagulabilità e anomalie sistemiche (ipertensione, ipossia). Nei casi correlati a ictus, le opzioni includono terapia anticoagulante terapeutica, trombolisi endovenosa e trombectomia meccanica. I farmaci immunosoppressori vanno usati con cautela nei casi di infezione attiva a causa del rischio di complicanze infettive. Attualmente non esistono screening standardizzati o algoritmi decisionali consolidati.
QCome si tratta la neurite ottica associata a COVID-19?
A
Il trattamento di base della neurite ottica è la terapia con steroidi in bolo (metilprednisolone 1.000 mg/die per 3 giorni per via endovenosa). Nella neurite ottica atipica (bilaterale, steroido-dipendente, con complicanze sistemiche, ecc.) questo trattamento è un’indicazione obbligatoria. Se si sospetta un disturbo dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD) o una malattia del collagene, è necessaria la collaborazione con un neurologo.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza
La proteina spike (S) di SARS-CoV-2 si lega al recettore ACE2 per entrare nella cellula ospite. Il recettore ACE2 è ampiamente distribuito nell’epitelio respiratorio, nell’esofago, nei miocardiociti, nell’urotelio vescicale, nei tubuli renali prossimali e nel cervello (neuroni e cellule gliali).
Si ritiene che i seguenti percorsi siano coinvolti in modo complesso nella patogenesi dei segni neuro-oftalmologici.
Danno neuronale diretto: il virus invade il sistema nervoso centrale attraverso il nervo olfattivo, le meningi, il plesso coroideo o la via ematogena, danneggiando direttamente neuroni e cellule gliali.
Tempesta citochinica: l’attivazione di monociti, neutrofili e linfociti T induce un’infiammazione locale e sistemica, aumentando la permeabilità vascolare e causando edema polmonare. Questa infiammazione sistemica porta a un danno secondario del tessuto nervoso.
Meccanismo immuno-mediato: viene indotta una produzione anomala di autoanticorpi (come gli anticorpi anti-MOG), che provoca neurite ottica e disturbi dello spettro della neuromielite ottica (NMO).
Stato di ipercoagulabilità: il persistere di uno stato pro-infiammatorio aumenta il rischio di trombosi del seno venoso cerebrale (CVST) e di ictus.
I segni neuro-oftalmici compaiono contemporaneamente ai sintomi sistemici o dopo alcuni giorni o settimane.
Come meccanismo presunto della NA-AION, si ritiene che l’infezione da SARS-CoV-2 causi una microangiopatia trombotica infiammatoria/autoimmune. 2)Nelle complicanze neuro-oftalmiche associate al vaccino, è stata riportata la neuroretinopatia maculare acuta (AMN) dovuta a ischemia microvascolare dei capillari coroideali.
Si presume che i sintomi neuro-oftalmici nel Long COVID siano mantenuti dall’infiammazione cronica e dall’aumento persistente della produzione di citochine.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di studio)
Grundmann et al. (2022) hanno riportato in un’analisi su pazienti con COVID-19 grave che il trattamento con desametasone o remdesivir era associato a una ridotta frequenza di complicanze neurologiche, tra cui ictus, convulsioni e meningite1). La combinazione dei due farmaci ha mostrato un effetto sinergico e il desametasone ha ridotto il rischio di complicanze neurologiche anche nella COVID-19 non ipossica. Il ruolo di entrambi i farmaci nella prevenzione delle complicanze neurologiche richiede ulteriori studi.
Complicanze neuro-oftalmologiche dopo la vaccinazione
Sia l’infezione da COVID-19 che la vaccinazione sono state associate all’arterite a cellule giganti (GCA), e si attendono ulteriori evidenze in futuro.
