Neuroophthalmologische Zeichen von COVID-19 bezeichnen eine Vielzahl klinischer Manifestationen, die mit einer SARS-CoV-2-Infektion (COVID-19) einhergehen und den Sehnerv, Hirnnerven, Sehbahn und Pupillenwege betreffen.
SARS-CoV-2 wurde erstmals 2019 in Wuhan, China, gemeldet, und die WHO erklärte im März 2020 eine Pandemie. Seitdem hat sich das Virus auf über 223 Länder ausgebreitet, mit mehr als 770 Millionen bestätigten Fällen und etwa 7 Millionen Todesfällen (WHO). Im Jahr 2020 war es in den USA die dritthäufigste Todesursache nach Herzkrankheiten und Krebs. Bei etwa 4 % der schwer erkrankten COVID-19-Patienten wurden neurologische Komplikationen berichtet1), wobei das Risiko einer schweren Erkrankung bei Personen über 60 Jahren mit Vorerkrankungen am höchsten ist.
QWie häufig treten neuroophthalmologische Symptome bei COVID-19 auf?
A
Bei etwa 4 % der schweren COVID-19-Fälle wurden neurologische Komplikationen berichtet1). Kopfschmerzen treten bei bis zu 71 % der SARS-CoV-2-Positiven auf, Augenschmerzen bei 34 %. Neuroophthalmologische Zeichen wie Optikusneuritis oder Hirnnervenlähmungen können während der Infektion oder nach der Genesung auftreten.
Rafael Lani-Louzada, Carolina do Val Ferreira Ramos, Ricardo Mello Cordeiro et al. Retinal changes in COVID-19 hospitalized cases. PLoS ONE. 2020 Dec 3; 15(12):e0243346. Figure 1. PMCID: PMC7714146. License: CC BY.
Abbildung, die die Auswirkungen von COVID-19 auf das Auge zeigt
Kopfschmerzen: Werden von bis zu 71 % der SARS-CoV-2-Positiven berichtet.
Augenschmerzen: Treten bei 34 % auf.
Sehverschlechterung: Akute Sehverschlechterung im Zusammenhang mit Optikusneuritis, Optikusinfarkt oder posterior reversiblem Enzephalopathie-Syndrom (PRES).
Doppeltsehen: Im Zusammenhang mit Lähmungen des III., IV. oder VI. Hirnnervs.
Oszillopsie (Oscillopsia): Ein Symptom im Zusammenhang mit immunvermittelter Enzephalitis.
Die neuroophthalmologischen Anzeichen im Zusammenhang mit COVID-19 sind vielfältig. Die Hauptkategorien sind unten aufgeführt.
Sehnervsystem
Optikusneuritis: einseitig oder beidseitig. Kann mit NMO-Spektrum-Erkrankungen und MOG-assoziierten Erkrankungen verbunden sein.
Optikusinfarkt: verursacht durch Verschluss der A. carotis interna. DWI zeigt ischämische Veränderungen des Sehnervs.
Papillenphlebitis: verminderte Gesichtsfeldempfindlichkeit, erweiterte und geschlängelte Netzhautgefäße, Papillenödem, Netzhautblutungen.
Neuroretinitis: akute einseitige Sehverschlechterung, Papillenschwellung und sternförmige harte Exsudate um die Fovea.
Hirnnerven- und Augenbewegungssystem
Hirnnervenlähmung: Einzel- oder Mehrfachausfälle der Hirnnerven III, IV, VI und VII. Tritt im Zusammenhang mit Fisher-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom und Myasthenia gravis auf.
Nystagmus und Augenbewegungsstörungen: Assoziiert mit BPPV, akuter Innenohrentzündung, Rhombenzephalitis und Bickerstaff-Enzephalitis. Auch das Opsoklonus-Myoklonus-Ataxie-Syndrom (OMAS) wird berichtet.
Pupillenanomalien: Adie-Tonic-Pupille (Tage bis Monate nach Infektion), Horner-Syndrom (assoziiert mit Pneumonie, die den oberen Lungenlappen befällt).
Idiopathische intrakranielle Hypertension (IIH): Häufiger bei Kindern mit MIS-C berichtet.
Sekundärinfektion (ROCM): Naso-orbito-zerebrale Mukormykose. 87% hatten eine Steroidtherapie, 78% haben Diabetes.
QWas verursacht Doppelbilder nach COVID-19?
A
Doppelbilder nach COVID-19 entstehen hauptsächlich durch Lähmungen des dritten, vierten und sechsten Hirnnervs. Sie können auch im Rahmen eines Fisher-Syndroms (gekennzeichnet durch Augenmuskellähmung, Ataxie und Areflexie), eines Guillain-Barré-Syndroms oder einer Myasthenia gravis auftreten. Auch Fälle in Verbindung mit einer Sinusvenenthrombose (CVST) wurden berichtet.
SARS-CoV-2 gehört zur Familie der Coronaviridae, ist ein behülltes, einzelsträngiges RNA-Virus mit positiver Polarität. Das Spike (S)-Protein bindet an den ACE2-Rezeptor und dringt in die Wirtszelle ein. Der ACE2-Rezeptor wird nicht nur im respiratorischen Epithel, sondern auch in Neuronen und Gliazellen des Gehirns exprimiert.
Folgende Eintrittswege in das Nervengewebe werden angenommen:
Riechnervenbahn: Direkter Eindringen in das zentrale Nervensystem über den Riechnerv.
Meningen-Plexus-choroideus-Weg: Eindringen ohne Überwindung der Blut-Hirn-Schranke.
Hämatogener Weg: Eindringen über den systemischen Kreislauf durch Virämie.
Direkte Nervenschädigung: Direkte Invasion von Nervenzellen durch das Virus.
Zytokinsturm: Lokale und systemische Entzündung durch Immunaktivierung von Monozyten, Neutrophilen und T-Lymphozyten, die die Gefäßpermeabilität erhöht.
Abnormale Autoantikörperproduktion: Positivierung von Anti-MOG-Antikörpern usw., immunvermittelte Nervenschädigung.
Hyperkoagulabilität: Erhöhtes Risiko für zerebrale Sinusvenenthrombose (CVST) und Schlaganfall aufgrund eines entzündungsfördernden Zustands.
Eine SARS-CoV-2-Infektion wurde als Risikofaktor für die nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NA-AION) beschrieben.2) Als Pathomechanismus wird eine entzündliche/autoimmunologische thrombotische Mikroangiopathie vermutet. Auch nach einer COVID-19-Impfung wurde über NA-AION berichtet.2)
QKönnen neuroophthalmologische Komplikationen auch nach einer COVID-19-Impfung auftreten?
A
Nach der Impfung wurden Optikusneuritis, bilaterale AION, zerebrale Venenthrombose, Pupillenanomalien (Horner-Syndrom, Holmes-Adie-Pupille), akuter ischämischer Schlaganfall, BPPV und andere berichtet. Auch eine akute makuläre Neuroretinopathie (AMN) könnte direkt mit der Impfung oder Infektion zusammenhängen.
Gesichtsfelduntersuchung: Bei Optikusneuritis typischerweise (parazentrales) Zentralskotom, bei ischämischer Optikusneuropathie (AION) typischerweise horizontaler Hemianopsie.
Visuell evozierte Potenziale (VEP): Bei demyelinisierenden Erkrankungen zeigt sich eine Latenzverlängerung, bei ischämischen Erkrankungen lediglich eine Amplitudenminderung.
Orbitale MRT: Nützlich zur Identifizierung abnormaler Kontrastmittelanreicherung im Zusammenhang mit Optikusneuritis. Besonders hilfreich sind koronale fettunterdrückte STIR-Aufnahmen und kontrastverstärkte T1-gewichtete Aufnahmen.
FLAIR-Bildgebung: Wird zur Beurteilung von demyelinisierenden Läsionen (im Rahmen einer MS) verwendet.
DWI (Diffusionsgewichtete Bildgebung): Nützlich zur Beurteilung von Schlaganfall und Optikusischämie.
Bei der Differenzialdiagnose der Optikusneuritis müssen ischämische, kompressive, neoplastische, nasale, toxische und hereditäre Optikusneuropathien ausgeschlossen werden. Zu den Merkmalen einer atypischen Optikusneuritis gehören:
Auftreten außerhalb des Alters von 15–45 Jahren
Beidseitiges Auftreten
Fortschreiten nach 2 Wochen nach Beginn
Steroidabhängigkeit
Begleitende systemische Symptome
Die Bestimmung von Anti-AQP4- und Anti-MOG-Antikörpern ist ebenfalls wichtig für die Differenzialdiagnose. Zur Abgrenzung von der NA-AION sollten Alter, Vorhandensein von Schmerzen, Gesichtsfeldmuster und VEP-Befunde herangezogen werden. 2)
Zur systemischen Behandlung von COVID-19 werden Anti-SARS-CoV-2-monoklonale Antikörper, antivirale Medikamente, Immunmodulatoren und Kortikosteroide eingesetzt. Bei Ateminsuffizienz sind die Überwachung mittels Pulsoximetrie und die Aufrechterhaltung einer Sauerstoffsättigung von 92–96 % die Grundlage.
Es wurde berichtet, dass Dexamethason oder Remdesivir mit einer geringeren Häufigkeit neurologischer Komplikationen wie Schlaganfall, Krampfanfällen und Meningitis verbunden sind. Die Kombination beider Medikamente zeigt einen synergistischen Effekt, und Dexamethason reduzierte auch bei nicht-hypoxischer COVID-19 das Risiko neurologischer Komplikationen. 1)
Arteriitische AION (GCA-assoziiert): Hochdosierte intravenöse Kortikosteroid-Pulstherapie 1 g/Tag für 3–5 Tage, anschließend orales Prednisolon 1 mg/kg/Tag, über 4–6 Monate ausschleichend.
Nicht-arteriitische AION (NA-AION): Derzeit gibt es keine Behandlung mit eindeutig nachgewiesener Wirksamkeit, weder zur Verbesserung der Sehfunktion in der akuten Phase noch zur Prävention des Befalls des anderen Auges.
Grundlage ist die Behandlung von Entzündung, Ischämie, Hyperkoagulabilität und systemischen Störungen (Hypertonie, Hypoxie). Bei Schlaganfall-assoziierten Fällen kommen therapeutische Antikoagulation, intravenöse Thrombolyse und mechanische Thrombektomie in Betracht. Immunsuppressiva sollten bei aktiven Infektionen mit Vorsicht aufgrund des Risikos von Infektionskomplikationen eingesetzt werden. Derzeit existieren keine standardisierten Screening-Verfahren oder etablierte Entscheidungsalgorithmen.
QWie wird eine mit COVID-19 assoziierte Optikusneuritis behandelt?
A
Die Basistherapie der Optikusneuritis ist die Steroid-Pulstherapie (Methylprednisolon 1.000 mg/Tag für 3 Tage intravenös). Bei atypischer Optikusneuritis (beidseitig, steroidabhängig, systemische Komplikationen usw.) ist diese Behandlung zwingend indiziert. Bei Verdacht auf NMO-Spektrum-Erkrankungen oder Kollagenosen ist eine Zusammenarbeit mit der Neurologie erforderlich.
6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus
Das Spike(S)-Protein von SARS-CoV-2 bindet an den ACE2-Rezeptor und dringt in die Wirtszelle ein. Der ACE2-Rezeptor ist weit verbreitet im respiratorischen Epithel, der Speiseröhre, Myokardzellen, Urothel der Harnblase, proximalen Nierentubuli und im Gehirn (Neuronen und Gliazellen).
Als Pathomechanismen der neuroophthalmologischen Zeichen wird eine multifaktorielle Beteiligung der folgenden Wege angenommen.
Direkte Nervenschädigung: Das Virus dringt über den Riechnerv, die Hirnhäute, den Plexus choroideus oder auf hämatogenem Weg in das Zentralnervensystem ein und schädigt direkt Neuronen und Gliazellen.
Zytokinsturm: Die Aktivierung von Monozyten, Neutrophilen und T-Lymphozyten führt zu lokalen und systemischen Entzündungen, die eine erhöhte Gefäßpermeabilität und ein Lungenödem verursachen. Diese systemische Entzündung trägt zur sekundären Schädigung des Nervengewebes bei.
Immunvermittelter Mechanismus: Es werden abnormale Autoantikörper (z. B. Anti-MOG-Antikörper) induziert, die eine Optikusneuritis und NMO-Spektrum-Erkrankungen verursachen.
Hyperkoagulopathie: Der anhaltende proinflammatorische Zustand erhöht das Risiko für eine Sinusvenenthrombose (CVST) und Schlaganfälle.
Neuroophthalmologische Zeichen treten gleichzeitig mit den systemischen Symptomen oder einige Tage bis Wochen später auf.
Als vermuteter Mechanismus der NA-AION wird eine durch SARS-CoV-2-Infektion verursachte entzündliche/autoimmune thrombotische Mikroangiopathie angenommen.2) Bei vakzinassoziierten neuroophthalmologischen Komplikationen wurde eine akute makuläre Neuroretinopathie (AMN) aufgrund von Mikrogefäßischämie der Choriokapillaris berichtet.
Es wird angenommen, dass neuroophthalmologische Symptome bei Long-COVID durch chronische Entzündung und anhaltend erhöhte Zytokinproduktion aufrechterhalten werden.
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
Grundmann et al. (2022) berichteten in einer Analyse von Patienten mit schwerem COVID-19, dass die Behandlung mit Dexamethason oder Remdesivir mit einer geringeren Häufigkeit neurologischer Komplikationen wie Schlaganfall, Krampfanfällen und Meningitis verbunden war1). Die Kombination beider Medikamente zeigte einen synergistischen Effekt, und Dexamethason reduzierte auch bei nicht-hypoxischem COVID-19 das Risiko neurologischer Komplikationen. Die Rolle beider Medikamente zur Prävention neurologischer Komplikationen bedarf weiterer Untersuchungen.
Neuroophthalmologische Komplikationen nach Impfung
Es wurde über einen Zusammenhang zwischen COVID-19-Infektion sowie Impfung und Riesenzellarteriitis (RZA) berichtet, und es wird erwartet, dass zukünftige Evidenz gesammelt wird.
