Die akute makuläre Neuroretinopathie (Acute Macular Neuroretinopathy; AMN) ist eine seltene Netzhauterkrankung, die erstmals 1975 von Bos und Deutman beschrieben wurde. Sie führt durch vaskuläre Veränderungen in der äußeren Netzhaut zu einer vorübergehenden oder dauerhaften parazentralen Sehstörung.
Die AMN tritt bevorzugt bei jungen Frauen im Alter von 20–40 Jahren auf. In der größten Serie (101 Patienten, 156 Augen) waren die meisten junge weiße Frauen in den Zwanzigern, mit bilateralem Befall in 54,4 % und unilateralem in 44,5 %. Laut Übersichtsdaten sind 84,2 % der Patienten weiblich, das Durchschnittsalter beträgt 29,5 Jahre 3). Ein vorausgegangener grippeähnlicher Infekt oder Fieber wird in 47,5 % gefunden, die Einnahme oraler Kontrazeptiva in 35,6 % 3).
Die Inzidenz ist seit der COVID-19-Pandemie stark angestiegen. Eine französische retrospektive Studie berichtete einen Anstieg der AMN-Inzidenz von 0,66/100.000 im Jahr 2019 auf 8,97/100.000 im Jahr 2020 4). In einer Übersicht von 21 Fällen von AMN nach COVID-19-Impfung waren 95 % Frauen, 67 % nahmen orale Kontrazeptiva ein, und 90 % entwickelten die Symptome innerhalb von 8 Tagen nach der Impfung 9).
Die AMN gehört zur Gruppe der Erkrankungen, die als AZOOR-Komplex bezeichnet werden, und Fortschritte in der OCT-Technologie haben gezeigt, dass der Hauptsitz der Läsion in der äußeren Netzhaut liegt.
Vor der COVID-19-Pandemie war sie eine äußerst seltene Erkrankung. Laut einer französischen Studie lag die Inzidenz im Jahr 2019 bei 0,66 Fällen pro 100.000 Personen, stieg aber nach der COVID-19-Epidemie im Jahr 2020 auf etwa das 14-fache an 4). Weltweit werden weiterhin Fälle gemeldet, und die zunehmende Bekanntheit führt zu häufigeren Diagnosen.
Das charakteristischste Symptom der AMN ist ein plötzlich auftretendes, blütenblattförmiges parazentrales Skotom.
Bei vielen Patienten bleibt das parazentrale Skotom langfristig bestehen. Eine teilweise Besserung wird beobachtet, eine vollständige Rückbildung ist jedoch selten. In einem Langzeit-Follow-up-Fall eines 19-jährigen Mannes verschwanden die subjektiven Symptome und Untersuchungsbefunde 86 Tage nach der COVID-19-Impfung fast vollständig, und auch nach 366 Tagen wurde ein gutes Ergebnis ohne Rezidiv berichtet 3). Andererseits persistierte bei einem 70-jährigen Patienten mit AMN nach Dengue-Fieber auch nach 5 Jahren eine schwere Sehminderung 7). Jüngere Patienten erholen sich möglicherweise besser, aber dies ist nicht sicher.
Die Fundusuntersuchung zeigt im Frühstadium oft keine Auffälligkeiten. Die zum Zeitpunkt des Auftretens festgestellten Befunde sind unten aufgeführt.
Fundus und Vorderabschnitt
Rötlich-braune keil- oder blütenblattförmige Läsion: Rötlich-braune Verfärbung um die Fovea, mit der Spitze zur Fovea gerichtet. Unter rotfreiem Licht deutlich sichtbar.
Vordere Glaskörperentzündung und Netzhautblutung: In Fällen von AMN nach Impfung wurden vordere Glaskörperzellen 1+ und perifoveale Netzhautblutungen berichtet 8).
Cotton-Wool-Flecken: treten bei AMN+PAMM nach COVID-19 auf4).
Spezielle Untersuchungsbefunde
Hyporeflektive Läsionen im NIR (Nahinfrarotreflexion): keil-, tropfen- oder blütenblattförmige dunkelgraue hyporeflektive Läsionen. Einer der empfindlichsten Befunde, der die Läsion nahezu sicher erkennt.
SD-OCT-Veränderungen der äußeren Schichten: In der akuten Phase: Hyperreflektivität von OPL/ONL → Unterbrechung der EZ (Grenze zwischen innerem und äußerem Segment der Photorezeptoren) → Ausdünnung der ONL.
VEP-Anomalien: Bei AMN nach COVID-19 wurden verminderte Amplitude und verlängerte Latenz berichtet1).
In schweren Fällen ist die Sehbehinderung ausgeprägt. Bei einer 70-jährigen Frau nach Dengue-Fieber betrug der bestkorrigierte Visus (BCVA) 20/200 (rechtes Auge) und 20/400 (linkes Auge), mit positivem RAPD am linken Auge und bilateralen VEP-Anomalien7). Über 80 % der AMN-Patienten behalten in der Regel einen Visus von 20/40 oder besser, aber bei älteren Menschen oder nach schweren systemischen Infektionen gibt es außergewöhnlich schwere Fälle7).
Die genaue Ätiologie der AMN ist ungeklärt. Eine vaskuläre Störung des tiefen Kapillargeflechts (DCP) oder der Choriokapillaris wird als Hauptpathomechanismus angesehen.
Die wichtigsten Risikofaktoren und Auslöser sind unten aufgeführt.
Vergleichende epidemiologische Daten zwischen COVID-19-assoziierter AMN und nicht-COVID-19-Auslösern sind unten dargestellt.
| Nach COVID-19-Infektion | Nach COVID-19-Impfung | |
|---|---|---|
| Anzahl der Fälle (Übersicht) | 36 Fälle2) | 21 Fälle9) |
| Durchschnittsalter | 35,5 ± 15,7 Jahre2) | 24,8 ± 4,8 Jahre |
| Frauenanteil | 69 %2) | 95 %9) |
| Beidseitig | 72 % (26/36 Fälle)2) | 35,7 %3) |
| Zeit bis zum Auftreten | Mittelwert 12,1 ± 26,6 Tage2) | Mittelwert 3,1 ± 2,4 Tage |
Seit der COVID-19-Pandemie wurden weltweit Fälle von AMN nach Infektion und Impfung berichtet, mit einem dramatischen Anstieg der Inzidenz4). Das absolute Risiko ist jedoch weiterhin extrem niedrig. Eine Übersicht über 21 Fälle nach Impfung ergab, dass 90 % innerhalb von 8 Tagen nach der Impfung auftraten9). Anwenderinnen oraler Kontrazeptiva sollten besonders vorsichtig sein.
Die AMN wird bei der normalen Fundusuntersuchung oder FA oft übersehen, und spezielle Bildgebungsgeräte sind für die Diagnose unerlässlich.
Die wichtigsten Untersuchungsmodalitäten sind unten zusammengefasst.
NIR
Merkmale : Stellt keil- oder tropfenförmige, dunkelgraue, hyporeflektive Läsionen deutlich dar.
Diagnostische Sensitivität : Wichtigste Erstuntersuchung, die Läsionen auch bei normalem Fundus erkennen kann.
Verlauf : Läsionen schrumpfen und verschwinden mit der Heilung3).
SD-OCT
Frühbefunde : Hyperreflektivität in OPL und ONL, Diskontinuität von EZ und IZ.
Chronische Befunde : Ausdünnung der ONL, häufig verbleibende unscharfe EZ/IZ.
Bedeutung : Ermöglicht eine objektive Beurteilung des Ausmaßes der äußeren Netzhautschädigung und der Erholung im Zeitverlauf3).
OCTA
Akute Phase : Erkennt eine verminderte Durchblutungssignal im DCP. Einige zunächst normale Fälle können später eine fortschreitende Abnahme zeigen4).
Bedeutung : Ermöglicht die nicht-invasive Visualisierung von Mikrozirkulationsstörungen im DCP. Auch nützlich zur Abgrenzung von PAMM.
Die wichtigsten Erkrankungen, die von der AMN abgegrenzt werden müssen, sind:
| Erkrankung | Hauptunterscheidungsmerkmale |
|---|---|
| PAMM | INL-Schädigung / mittlerer DCP-Verschluss. Auch kombinierte Fälle nehmen zu4) |
| MEWDS | Multiple weiße Punkte. Girlandenförmige Anfärbung in der FA |
| APMPPE | RPE-/Choriokapillaris-Plattenläsion. Frühe Hypofluoreszenz in der FA |
| CSCR | Neuroepithelabhebung. In der FA seröse Exsudation. |
| Optikusneuritis | RAPD positiv. Charakteristische Veränderungen im VEP und Gesichtsfeld. |
NIR und SD-OCT sind die wichtigsten Untersuchungen. Läsionen sind bei der normalen Funduskopie oder FA oft nicht sichtbar, daher ist eine Abklärung in einer Einrichtung mit diesen Bildgebungsverfahren unerlässlich. Das OCTA kann initial normal sein, später kann jedoch eine Abnahme der DCP-Gefäßdichte fortschreiten 4), daher wird eine Verlaufsbeurteilung empfohlen.
Es gibt keine etablierte Therapie für die AMN; die Beobachtung ist die Grundlage. In vielen Fällen kommt es spontan zu einer teilweisen Besserung.
Die äußeren Netzhautläsionen bleiben oft als ONL-Verdünnung und Unschärfe der EZ/IZ-Linien bestehen, und ein parazentrales Skotom persistiert in den meisten Fällen langfristig. Bei einem 19-jährigen Mann begann 30 Tage nach der COVID-19-Impfung eine Besserung der EZ-Diskontinuität, die nach 86 Tagen fast verschwunden war, und nach 366 Tagen wurde eine vollständige Normalisierung bestätigt 3).
Es gibt keine etablierte Indikation, aber die Anwendung wurde in einigen Fällen berichtet. Sie kann bei ausgeprägten exsudativen Befunden oder starker Entzündung in Betracht gezogen werden.
Berichtete Beispiele für die Verabreichung sind unten aufgeführt.
Keiner dieser Befunde ist ein definitiver Nachweis für die Wirksamkeit von Steroiden, und eine Unterscheidung von einer spontanen Erholung ist schwierig.
Da orale Kontrazeptiva zu einer mikrovaskulären endothelialen Dysfunktion beitragen können, wird empfohlen, sie nach Auftreten einer AMN abzusetzen6)8).
Es gibt keine etablierte Behandlung; die Beobachtung ist die Grundlage. Mehrere Fälle von Steroidgabe wurden berichtet, aber eine Unterscheidung von spontaner Erholung ist schwierig, und die Wirksamkeit ist nicht belegt. Wenn orale Kontrazeptiva eingenommen werden, wird ein Absetzen empfohlen6)8). Bei jungen Patienten ist eine spontane Erholung innerhalb weniger Monate möglich3).
Die Pathologie der AMN konzentriert sich auf eine Mikrozirkulationsstörung der Choriokapillaris (DCP), die die äußere Netzhaut mit Nährstoffen versorgt.
SD-OCT-Befunde zeigen eine schrittweise Veränderung: Hyperreflektivität von OPL/ONL in der akuten Phase, gefolgt von Zerstörung der EZ (IS/OS-Grenze) und IZ (COST-Linie) und schließlich ONL-Verdünnung und Photorezeptorverlust. Die OCTA-Analyse bestätigt eine verminderte Durchblutung im DCP, während der intermediäre Kapillarplexus (ICP/SCP) normalerweise erhalten bleibt, was eine gegensätzliche Verteilung zur PAMM (parazentrale akute intermediäre Makulopathie) zeigt. Etwa 10 % der Ernährung der Photorezeptorschicht wird durch das DCP bereitgestellt, und eine Mikrozirkulationsstörung des DCP ist direkt an der Entstehung der AMN beteiligt.
SARS-CoV-2 bindet über ACE2-Rezeptoren an die großen und mittleren Aderhautgefäße sowie die Choriokapillaris und verursacht direkte Gefäßschäden 2). Infolgedessen wird ein Weg von akuter Aderhautblutstauung → äußere Netzhautischämie angenommen. Studien mit LSFG (Laser-Speckle-Flowgraphie) haben gezeigt, dass die makuläre Blutflussgeschwindigkeit (MBR), die Aderhautdicke (CCT), die Luminalfläche (LA) und die Stromafläche (SA) in der akuten Phase abnehmen und in der chronischen Phase allmählich ansteigen 2).
Mitamura et al. (2023) quantifizierten die Veränderungen der Aderhautdurchblutung bei einem Fall von AMN nach COVID-19 (24-jährige Frau) von der akuten bis zur chronischen Phase (20 Wochen) mittels LSFG und choroidaler OCT-Binarisierung. Die MBR erholte sich um 20,4 % am rechten Auge und 29,6 % am linken Auge, die CCT stieg um 13,6 % bzw. 16,1 %, und die Luminalfläche (LA) zeigte eine deutliche Verbesserung um 12,6 % bzw. 14,2 % 2). Dies ist der erste Bericht über eine quantitative Bewertung der Aderhautdurchblutung bei AMN nach COVID-19.
Darüber hinaus wurde SARS-CoV-2 histologisch im Sehnerv, in der Aderhaut und im Netzhautgewebe (insbesondere in der Ganglienzellschicht, der inneren plexiformen Schicht und der äußeren plexiformen Schicht) nachgewiesen, und ein direkter viraler Befall der Photorezeptoren sowie eine entzündliche Gefäßreaktion könnten ebenfalls zur Entstehung beitragen 4).
Ein Mechanismus der Immun komplexablagerung durch das Dengue-Virus → kapilläre Endotheldefekte und Verschluss der Sammelvenolen → Ischämie der Choriokapillaris wurde vorgeschlagen 6). Die Prävalenz der Dengue-Makulopathie beträgt 10 % bei hospitalisierten Patienten, von denen mehr als die Hälfte AMN-Befunde aufweisen 6).
Bei AMN nach COVID-19 nehmen kombinierte AMN+PAMM-Fälle mit OPL-Hyperreflektivität, EZ/IZ-Hyporeflektivität und INL-Hyperreflektivität zu 4). Dies deutet auf eine Ausbreitung der panretinalen Durchblutungsstörung durch SARS-CoV-2 hin.
Die COVID-19-Pandemie hat die Epidemiologie der AMN grundlegend verändert. Laut einer retrospektiven Studie aus Frankreich stieg die Inzidenz der AMN von 0,66/100.000 im Jahr 2019 auf 8,97/100.000 im Jahr 2020, was etwa einer 14-fachen Zunahme entspricht 4). In einer Übersicht von 36 Fällen nach COVID-19 (Durchschnittsalter 35,5 ± 15,7 Jahre, 69 % Frauen) waren etwa 72 % bilateral 2), mit einem höheren Anteil schwerer Fälle im Vergleich zu nicht-COVID-19-assoziierter AMN.
Bisher wurde die OCTA in der akuten Phase der AMN oft als normal angesehen. Bei mehreren Fällen von AMN nach COVID-19 wurde jedoch 1 bis 6 Monate nach einer initial normalen OCTA eine fortschreitende Abnahme der DCP-Gefäßdichte festgestellt 4). Dies zeigt die Grenzen der alleinigen OCTA-Beurteilung in der Akutphase und deutet auf die Notwendigkeit regelmäßiger Langzeitkontrollen hin.
Bi et al. (2024) berichteten über 3 Fälle von AMN nach COVID-19, bei denen die OCTA initial normal war, aber nach 1 Monat und 6 Monaten eine fortschreitende Abnahme der DCP-Gefäßdichte auftrat 4). Andererseits normalisierte sich die Sehschärfe (VA) in einigen Fällen innerhalb von 2–6 Monaten, was zeigt, dass die Sehverbesserung nicht unbedingt mit den OCTA-Befunden der äußeren Netzhaut korreliert.
Die Kombination von LSFG (Laser-Doppler-Flussmessung) und OCT-Binarisierungsmethode ist eine vielversprechende neue Technik zur quantitativen Beurteilung der choroidalen Zirkulation bei AMN. Mitamura et al. (2023) wandten diese Methoden longitudinal bei einem Einzelfall von AMN nach COVID-19 an und konnten erstmals die choroidale Zirkulationsstörung in der Akutphase und deren Erholung in der chronischen Phase quantifizieren 2).
Hinsichtlich des Kausalzusammenhangs von AMN nach COVID-19-Impfung ergab die Bewertung mittels der Naranjo-Skala für unerwünschte Arzneimittelwirkungen einen Score von 7 (probable: wahrscheinlich zusammenhängend) 9), was eine objektive Bewertung des Kausalzusammenhangs darstellt.
In einer Literaturübersicht von Fekri et al. (2023) (21 Fälle) betrug die Verteilung nach Impfstofftyp: rekombinant 57 % (AstraZeneca, J&J), mRNA-Typ 29 % (Pfizer, Moderna) und inaktiviert 9 % (Sinopharm), was zeigt, dass alle Impfstofftypen AMN verursachen können 9). Die Dauer bis zum Verschwinden der Symptome variierte zwischen 4 und 15 Wochen oder mehr.
Bei einem 19-jährigen Mann mit AMN nach COVID-19-Impfung wurde eine vollständige klinische Erholung nach 86 Tagen und kein Rezidiv nach 366 Tagen bestätigt 3), was zeigt, dass auch bei jungen Männern eine gute Langzeitprognose möglich ist. Bei einem 70-jährigen Fall mit AMN nach Dengue-Fieber blieb jedoch auch nach 5 Jahren eine schwere Sehbehinderung bestehen 7), was die großen Unterschiede in der Prognose je nach Alter, Grunderkrankung und Auslösemechanismus als Herausforderung bestehen lässt.
Vu TA, Schillerstrom M, Mancha S, Sponsel WE. COVID-19 Related Acute Macular Neuroretinopathy (AMN): A Case Series. Int Med Case Rep J. 2023;16:491-496.
Mitamura M, Kase S, Hirooka K, Endo H, Ito Y, Ishida S. Choroidal Circulatory and Vascular Morphological Changes in Acute Macular Neuroretinopathy After Infection With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2: A Case Report With Literature Review. In Vivo. 2023;37(6):2869-2876.
Ikema S, Miura G, Shimizu D, Baba T. Long-term follow-up of a young male who developed acute macular neuroretinopathy following COVID-19 vaccination. Clin Case Rep. 2023;11(11):e8181.
Bi C, Huang CM, Shi YQ, Huang C, Yu T. Acute macular neuroretinopathy following COVID-19 infection: Three case reports. World J Clin Cases. 2024;12(25):5775-5783.
Dröke D, Pleyer U, Hoerauf H, Feltgen N, Bemme S. Acute macular neuroretinopathy (AMN) following COVID-19 vaccination. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;24:101207.
Guardiola GA, Villegas VM, Cruz-Villegas V, Schwartz SG. Acute macular neuroretinopathy in dengue virus serotype 1. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;25:101250.
Translateur A, Perez-Rueda M. Acute macular neuroretinopathy associated to dengue disease. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101474.
Rennie AT, DeWeerd AJ, Martinez MG, Kay CN. Acute Macular Neuroretinopathy Following COVID-19 mRNA Vaccination. Cureus. 2022;14(7):e27502.
Fekri S, Khorshidifar M, Dehghani MS, Nouri H, Abtahi SH. Acute macular neuroretinopathy and COVID-19 vaccination: Case report and literature review. J Fr Ophtalmol. 2023;46(1):72-82.
