نورورتینوپاتی حاد ماکولا (Acute Macular Neuroretinopathy; AMN) یک بیماری نادر شبکیه است که اولین بار در سال 1975 توسط Bos و Deutman گزارش شد. این بیماری به دلیل تغییرات عروقی در لایه خارجی شبکیه، باعث اختلال بینایی موقت یا دائمی در ناحیه پارامرکزی میشود.
AMN در زنان جوان 20 تا 40 ساله شایعتر است. در بزرگترین سری مطالعاتی (101 نفر، 156 چشم)، اکثریت زنان سفیدپوست در دهه سوم زندگی بودند و 54.4% دوطرفه و 44.5% یکطرفه گزارش شد. در دادههای مروری، 84.2% بیماران زن و میانگین سنی 29.5 سال بود3). بیماری شبهآنفلوانزا یا تب در 47.5% و مصرف قرصهای ضدبارداری خوراکی در 35.6% موارد وجود داشت3).
بروز AMN پس از همهگیری کووید-19 به شدت افزایش یافت. یک مطالعه گذشتهنگر در فرانسه نشان داد که میزان بروز AMN از 0.66 در 100,000 نفر در سال 2019 به 8.97 در 100,000 نفر در سال 2020 افزایش یافته است4). در مرور 21 مورد AMN پس از واکسیناسیون کووید-19، 95% زن، 67% مصرفکننده قرص ضدبارداری و 90% در عرض 8 روز پس از واکسیناسیون علائم را نشان دادند9).
AMN به عنوان یکی از بیماریهای گروه کمپلکس AZOOR طبقهبندی میشود و با پیشرفت فناوری OCT مشخص شده است که محل اصلی ضایعه در لایه خارجی شبکیه است.
قبل از همهگیری کووید-19، AMN یک بیماری بسیار نادر بود. مطالعه فرانسوی نشان داد که میزان بروز در سال 2019 حدود 0.66 مورد در 100,000 نفر بود، اما پس از همهگیری کووید-19 در سال 2020 حدود 14 برابر افزایش یافت4). هنوز هم گزارشهای موردی از سراسر جهان منتشر میشود و با افزایش آگاهی، موارد تشخیص داده شده بیشتر میشود.
بارزترین علامت AMN، اسکوتوم مرکزی ناگهانی گلبرگشکل است.
در بسیاری از بیماران، اسکوتوم پارامرکزی برای مدت طولانی باقی میماند. بهبود نسبی مشاهده میشود، اما بهبودی کامل نادر است. در یک مورد پیگیری طولانیمدت در یک مرد 19 ساله، علائم ذهنی و یافتههای آزمایشگاهی 86 روز پس از واکسیناسیون COVID-19 تقریباً به طور کامل ناپدید شد و پس از 366 روز نیز عود نکرد3). با این حال، در یک مورد AMN پس از تب دنگی در یک فرد 70 ساله، کاهش شدید بینایی حتی پس از 5 سال باقی ماند7). ممکن است بهبودی در افراد جوانتر آسانتر باشد، اما نمیتوان با قطعیت گفت.
در معاینه فوندوس، اغلب در مراحل اولیه ناهنجاری مشاهده نمیشود. یافتههایی که در زمان شروع بیماری مشاهده میشوند در زیر آورده شده است.
فوندوس و بخش قدامی
ضایعات قهوهای-قرمز گوهای/گلبرگشکل: تغییر رنگ قهوهای-قرمز گوهای یا گلبرگشکل در اطراف فووآ که نوک آن به سمت فووآ است. با نور بدون قرمز به وضوح مشاهده میشود.
التهاب زجاجیه قدامی و خونریزی شبکیه: در موارد AMN پس از واکسیناسیون، سلول زجاجیه قدامی 1+ و خونریزی داخل شبکیه اطراف فووآ گزارش شده است8).
لکههای پنبهای شکل: در موارد AMN همراه با PAMM پس از COVID-19 مشاهده میشود 4).
یافتههای آزمایشگاهی ویژه
ضایعات با بازتاب کم در NIR (نور مادون قرمز نزدیک): ضایعات گوهای، اشکی یا گلبرگی شکل به رنگ خاکستری تیره. یکی از حساسترین یافتهها که تقریباً به طور قطع ضایعه را تشخیص میدهد.
تغییرات لایه خارجی در SD-OCT: در مرحله حاد، از پررفلکتیویته OPL/ONL به تخریب EZ (مرز بین بخش داخلی و خارجی فوتورسپتورها) و سپس نازک شدن ONL تغییر میکند.
ناهنجاری VEP: در موارد AMN پس از COVID-19، کاهش دامنه و افزایش تأخیر گزارش شده است 1).
در موارد شدید، اختلال بینایی قابل توجه است. در یک زن 70 ساله پس از تب دنگی، بهترین حدت بینایی اصلاح شده (BCVA) 20/200 (چشم راست) و 20/400 (چشم چپ)، RAPD مثبت در چشم چپ و ناهنجاری دوطرفه VEP مشاهده شد 7). بیش از 80٪ بیماران AMN حدت بینایی معمول 20/40 یا بهتر را حفظ میکنند، اما در افراد مسن یا پس از عفونتهای سیستمیک شدید، موارد استثنایی شدید وجود دارد 7).
علت دقیق AMN ناشناخته است. اختلال عروقی در شبکه مویرگی عمقی (DCP) یا لایه مویرگی کوروئید به عنوان مکانیسم اصلی پاتولوژیک در نظر گرفته میشود.
عوامل خطر و محرکهای اصلی در زیر آورده شده است.
دادههای اپیدمیولوژیک مقایسهای بین AMN مرتبط با COVID-19 و عوامل غیر از COVID-19 در زیر ارائه شده است.
| پس از عفونت COVID-19 | پس از واکسن COVID-19 | |
|---|---|---|
| تعداد موارد (مرور) | 36 مورد2) | 21 مورد9) |
| میانگین سنی | 35.5±15.7 سال2) | 24.8±4.8 سال |
| نسبت زنان | 69%2) | 95%9) |
| درگیری دوطرفه | 72% (26/36 مورد)2) | 35.7%3) |
| مدت زمان تا شروع | میانگین 12.1±26.6 روز2) | میانگین 3.1±2.4 روز |
از زمان همهگیری کووید-۱۹، موارد AMN پس از عفونت و واکسیناسیون در سراسر جهان گزارش شده و میزان بروز به طور چشمگیری افزایش یافته است4). با این حال، خطر مطلق همچنان بسیار پایین است. در مرور ۲۱ مورد پس از واکسیناسیون، ۹۰٪ موارد در عرض ۸ روز پس از واکسیناسیون شروع شدهاند9). مصرفکنندگان قرصهای ضدبارداری خوراکی نیاز به احتیاط ویژه دارند.
AMN اغلب در معاینه معمول فوندوس یا FA نادیده گرفته میشود و دستگاههای تصویربرداری ویژه برای تشخیص ضروری هستند.
روشهای اصلی تصویربرداری در زیر خلاصه شده است.
NIR
ویژگی: ضایعات هیپورفلکتیو خاکستری تیره گوهای یا اشکمانند را به وضوح نشان میدهد.
حساسیت تشخیصی: مهمترین آزمایش اولیه که حتی در موارد فوندوس طبیعی نیز میتواند ضایعه را تشخیص دهد.
سیر: ضایعه با بهبودی کوچک شده و ناپدید میشود3).
SD-OCT
یافتههای اولیه: هایپررفلکتیویته در OPL و ONL، ناپیوستگی EZ و IZ.
یافتههای مرحله مزمن: نازک شدن ONL، باقی ماندن EZ/IZ نامشخص در بسیاری از موارد.
اهمیت: امکان ارزیابی عینی میزان آسیب لایه خارجی شبکیه و بهبودی در طول زمان3).
OCTA
مرحله حاد: کاهش سیگنال جریان خون در DCP را تشخیص میدهد. حتی اگر در ابتدا طبیعی باشد، ممکن است بعداً کاهش پیشرونده رخ دهد4).
اهمیت: امکان تجسم غیرتهاجمی اختلال میکروسیرکولاسیون در DCP. همچنین برای افتراق از PAMM مفید است.
بیماریهای اصلی که نیاز به تشخیص افتراقی با AMN دارند به شرح زیر است:
| بیماری | نکات اصلی افتراقی |
|---|---|
| PAMM | آسیب لایه هستهای داخلی و انسداد DCP میانی. موارد ترکیبی نیز افزایش یافته است4) |
| MEWDS | نقاط سفید متعدد. رنگآمیزی حلقوی در FA |
| APMPPE | ضایعات RPE و لایه مویرگی کوروئید. هیپوفلورسانس اولیه در FA |
| CSCR | جداشدگی نورواپیتلیوم. تراوش سروزی در FA |
| نوریت اپتیک | RAPD مثبت. تغییرات مشخص در VEP و میدان بینایی |
NIR و SD-OCT مهمترین آزمایشها هستند. در معاینه معمول فوندوس و FA اغلب ضایعات دیده نمیشوند و بررسی در مراکزی که این تصویربرداریها را دارند ضروری است. OCTA ممکن است در ابتدا طبیعی باشد اما بعداً کاهش تراکم عروق DCP پیشرفت کند4)، بنابراین ارزیابی سریالی توصیه میشود.
هیچ درمان اثباتشدهای برای AMN وجود ندارد و پیگیری پایه درمان است. در بسیاری از موارد بهبود نسبی خودبهخودی رخ میدهد.
ضایعات لایه خارجی شبکیه اغلب به صورت نازکشدن ONL و نامشخصی EZ/IZ باقی میمانند و اسکوتوم پاراسنترال در اکثر موارد طولانی مدت باقی میماند. در یک مورد مرد 19 ساله، 30 روز پس از واکسن COVID-19 بهبود ناپیوستگی EZ شروع شد، پس از 86 روز تقریباً ناپدید شد و پس از 366 روز نرمالیزاسیون کامل تأیید شد3).
اندیکاسیون اثباتشدهای وجود ندارد، اما در برخی موارد استفاده گزارش شده است. در مواردی که یافتههای اگزوداتیو یا التهاب شدید وجود دارد، ممکن است در نظر گرفته شود.
نمونههای گزارششده از تجویز در زیر آمده است.
هیچکدام شواهد قطعی از اثربخشی استروئیدها نیستند و تمایز از بهبود خودبهخودی دشوار است.
با توجه به احتمال نقش داروهای ضدبارداری خوراکی در اختلال عملکرد اندوتلیال میکروواسکولار، پس از بروز AMN توصیه به قطع آن میشود6)8).
درمان قطعی وجود ندارد و پیگیری پایه است. موارد متعددی از تجویز استروئید گزارش شده است، اما تمایز از بهبود خودبهخودی دشوار است و اثربخشی ثابت نشده است. در صورت مصرف داروهای ضدبارداری خوراکی، قطع آن توصیه میشود6)8). در موارد جوان، ممکن است طی چند ماه بهبود خودبهخودی رخ دهد3).
پاتوفیزیولوژی AMN عمدتاً بر اساس اختلال میکروسیرکولاسیون در لایه مویرگی مشیمیه (DCP) که تغذیه لایههای خارجی شبکیه را تأمین میکند، شکل میگیرد.
در یافتههای SD-OCT، پس از افزایش بازتابپذیری OPL/ONL در مرحله حاد، تخریب EZ (مرز IS/OS) و IZ (خط COST) و در نهایت نازکشدن ONL و از بین رفتن گیرندههای نوری به صورت مرحلهای مشاهده میشود. در تحلیل OCTA، کاهش سیگنال جریان خون در DCP تأیید میشود، در حالی که شبکه مویرگی میانی (ICP/SCP) معمولاً حفظ میشود که توزیعی متفاوت از PAMM (ماکولوپاتی حاد پارامرکزی میانی) را نشان میدهد. حدود 10٪ از تغذیه لایه گیرندههای نوری توسط DCP تأمین میشود و اختلال میکروسیرکولاسیون DCP مستقیماً در بروز AMN نقش دارد.
SARS-CoV-2 از طریق گیرنده ACE2 به عروق بزرگ و مویرگهای کوروئید متصل شده و باعث آسیب مستقیم عروقی میشود2). در نتیجه، مسیر رکود حاد جریان خون کوروئید → ایسکمی لایه خارجی شبکیه فرض میشود. در مطالعات با استفاده از LSFG (جریانسنج لیزری)، سرعت جریان خون ماکولا (MBR)، ضخامت کوروئید (CCT)، مساحت لومن (LA) و مساحت استروما (SA) همگی در مرحله حاد کاهش یافته و در مرحله مزمن به تدریج افزایش مییابند2).
میتامورا و همکاران (2023) در یک مورد AMN پس از COVID-19 (زن 24 ساله) با استفاده از LSFG و روش دودویی OCT کوروئید، تغییرات گردش خون کوروئید را از مرحله حاد تا مزمن (20 هفته بعد) به صورت کمی ارزیابی کردند. MBR در چشم راست 20.4٪ و در چشم چپ 29.6٪ بهبود یافت، CCT در چشم راست 13.6٪ و در چشم چپ 16.1٪ افزایش یافت. مساحت لومن (LA) نیز در چشم راست 12.6٪ و در چشم چپ 14.2٪ بهبود قابل توجهی نشان داد2). این اولین گزارش از ارزیابی کمی گردش خون کوروئید در AMN پس از COVID-19 است.
علاوه بر این، SARS-CoV-2 از نظر بافتشناسی در عصب بینایی، کوروئید و بافت شبکیه (به ویژه در لایه سلولهای گانگلیونی، IPL و OPL) شناسایی شده است و تهاجم مستقیم ویروس به گیرندههای نوری و واکنش عروقی التهابی نیز ممکن است در بروز بیماری نقش داشته باشد4).
مکانیسم رسوب کمپلکسهای ایمنی ناشی از ویروس تب دنگی → نقص اندوتلیال مویرگی و انسداد ونولهای جمعکننده → ایسکمی لایه مویرگی کوروئید مطرح شده است6). شیوع ماکولوپاتی دنگی در بیماران بستری 10٪ است که بیش از نیمی از آنها یافتههای AMN را نشان میدهند6).
در AMN پس از COVID-19، موارد ترکیبی AMN+PAMM با افزایش بازتابپذیری OPL، کاهش بازتابپذیری EZ/IZ و افزایش بازتابپذیری INL در حال افزایش است4). این نشاندهنده گسترش اختلال گردش خون پانشبکیهای ناشی از SARS-CoV-2 است.
همهگیری کووید-۱۹ همهگیریشناسی AMN را به طور کامل تغییر داد. بر اساس یک مطالعه گذشتهنگر در فرانسه، بروز AMN از ۰.۶۶ در ۱۰۰,۰۰۰ نفر در سال ۲۰۱۹ به ۸.۹۷ در ۱۰۰,۰۰۰ نفر در سال ۲۰۲۰ افزایش یافت که حدود ۱۴ برابر است 4). در مروری بر ۳۶ مورد پس از کووید-۱۹ (میانگین سنی ۳۵.۵±۱۵.۷ سال، ۶۹٪ زن)، حدود ۷۲٪ دوطرفه بودند 2) و نسبت موارد شدید در مقایسه با AMN غیرمرتبط با کووید-۱۹ بیشتر بود.
پیشتر، OCTA در مرحله حاد AMN اغلب در محدوده طبیعی گزارش میشد. با این حال، در چندین مورد AMN پس از کووید-۱۹، حتی با OCTA اولیه طبیعی، کاهش پیشرونده تراکم عروق DCP پس از ۱ تا ۶ ماه تأیید شد 4). این موضوع محدودیت ارزیابی مرحله حاد با OCTA به تنهایی و نیاز به پیگیری منظم طولانیمدت را نشان میدهد.
Bi و همکاران (۲۰۲۴) در ۳ مورد AMN پس از کووید-۱۹ گزارش کردند که با وجود OCTA طبیعی در زمان شروع، تراکم عروق DCP پس از ۱ ماه و ۶ ماه کاهش یافت 4). از سوی دیگر، در برخی موارد حدت بینایی (VA) در ۲ تا ۶ ماه نرمال شد که نشان میدهد بهبود بینایی لزوماً با یافتههای OCTA لایه خارجی شبکیه همبستگی ندارد.
ترکیب LSFG (جریانسنج لیزری) و روش باینری OCT به عنوان روشی جدید برای ارزیابی کمی گردش خون مشیمیه در AMN مورد توجه قرار گرفته است. Mitamura و همکاران (۲۰۲۳) این روشها را به صورت طولی در یک مورد AMN پس از کووید-۱۹ به کار بردند و برای اولین بار اختلال گردش خون مشیمیه در مرحله حاد و روند بهبودی آن در مرحله مزمن را به صورت عددی ثبت کردند 2).
در مورد علیت AMN پس از واکسن کووید-۱۹، ارزیابی با مقیاس احتمال عوارض جانبی دارویی نارانجو امتیاز ۷ (محتمل: احتمالاً مرتبط) را نشان داده است 9) که ارزیابی عینی علیت را پیش میبرد.
در مرور ادبیات Fekri و همکاران (۲۰۲۳) (۲۱ مورد)، تفکیک نوع واکسن شامل ۵۷٪ نوع نوترکیب (آسترازنکا و جانسون)، ۲۹٪ نوع mRNA (فایزر و مدرنا) و ۹٪ نوع غیرفعال (سینوفارم) گزارش شد که نشان میدهد AMN ممکن است با همه انواع واکسن رخ دهد 9). مدت زمان تا رفع علائم بین ۴ تا ۱۵ هفته یا بیشتر متغیر بود.
در یک مورد AMN پس از واکسن کووید-۱۹ در مرد ۱۹ ساله، بهبود کامل بالینی در روز ۸۶ و عدم عود در روز ۳۶۶ تأیید شد 3) که نشان میدهد حتی در مردان جوان نیز پیشآگهی طولانیمدت خوبی ممکن است. با این حال، در یک مورد AMN پس از تب دنگی در یک فرد ۷۰ ساله، اختلال شدید بینایی حتی پس از ۵ سال باقی ماند 7) که نشاندهنده تفاوت زیاد پیشآگهی بر اساس سن، بیماری زمینهای و مکانیسم شروع است.
Vu TA, Schillerstrom M, Mancha S, Sponsel WE. COVID-19 Related Acute Macular Neuroretinopathy (AMN): A Case Series. Int Med Case Rep J. 2023;16:491-496.
Mitamura M, Kase S, Hirooka K, Endo H, Ito Y, Ishida S. Choroidal Circulatory and Vascular Morphological Changes in Acute Macular Neuroretinopathy After Infection With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2: A Case Report With Literature Review. In Vivo. 2023;37(6):2869-2876.
Ikema S, Miura G, Shimizu D, Baba T. Long-term follow-up of a young male who developed acute macular neuroretinopathy following COVID-19 vaccination. Clin Case Rep. 2023;11(11):e8181.
Bi C, Huang CM, Shi YQ, Huang C, Yu T. Acute macular neuroretinopathy following COVID-19 infection: Three case reports. World J Clin Cases. 2024;12(25):5775-5783.
Dröke D, Pleyer U, Hoerauf H, Feltgen N, Bemme S. Acute macular neuroretinopathy (AMN) following COVID-19 vaccination. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;24:101207.
Guardiola GA, Villegas VM, Cruz-Villegas V, Schwartz SG. Acute macular neuroretinopathy in dengue virus serotype 1. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;25:101250.
Translateur A, Perez-Rueda M. Acute macular neuroretinopathy associated to dengue disease. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101474.
Rennie AT, DeWeerd AJ, Martinez MG, Kay CN. Acute Macular Neuroretinopathy Following COVID-19 mRNA Vaccination. Cureus. 2022;14(7):e27502.
Fekri S, Khorshidifar M, Dehghani MS, Nouri H, Abtahi SH. Acute macular neuroretinopathy and COVID-19 vaccination: Case report and literature review. J Fr Ophtalmol. 2023;46(1):72-82.
