La neuroretinopatia maculare acuta (Acute Macular Neuroretinopathy; AMN) è una rara malattia della retina, descritta per la prima volta nel 1975 da Bos e Deutman. Provoca un deficit visivo paracentrale temporaneo o permanente a causa di alterazioni vascolari nella retina esterna.
L’AMN colpisce prevalentemente giovani donne tra i 20 e i 40 anni. Nella serie più ampia (101 pazienti, 156 occhi), la maggioranza erano giovani donne bianche intorno ai 20 anni, con coinvolgimento bilaterale nel 54,4% e unilaterale nel 44,5%. Secondo i dati di revisione, l’84,2% dei pazienti sono donne, con un’età media di 29,5 anni 3). Una malattia simil-influenzale o febbre precedente si riscontra nel 47,5% dei casi, e l’uso di contraccettivi orali nel 35,6% 3).
L’incidenza è aumentata notevolmente dopo la pandemia di COVID-19. Uno studio retrospettivo francese ha riportato un aumento dell’incidenza di AMN da 0,66/100.000 nel 2019 a 8,97/100.000 nel 2020 4). In una revisione di 21 casi di AMN dopo vaccinazione anti-COVID-19, il 95% erano donne, il 67% utilizzava contraccettivi orali e il 90% ha sviluppato i sintomi entro 8 giorni dalla vaccinazione 9).
L’AMN appartiene al gruppo di malattie noto come complesso AZOOR, e i progressi nella tecnologia OCT hanno rivelato che la sede principale della lesione è nella retina esterna.
Prima della pandemia di COVID-19, era una malattia estremamente rara. Secondo uno studio francese, l’incidenza nel 2019 era di 0,66 casi per 100.000 persone, ma dopo l’epidemia di COVID-19 nel 2020 è aumentata di circa 14 volte 4). I casi continuano ad essere segnalati in tutto il mondo e una maggiore consapevolezza porta a diagnosi più frequenti.
Il sintomo più caratteristico della NMA è uno scotoma paracentrale a forma di petalo ad insorgenza improvvisa.
In molti pazienti lo scotoma paracentrale persiste a lungo termine. Si osserva un miglioramento parziale, ma la scomparsa completa è rara. In un caso di follow-up a lungo termine di un uomo di 19 anni, i sintomi soggettivi e i risultati degli esami sono quasi scomparsi 86 giorni dopo la vaccinazione anti-COVID-19, e dopo 366 giorni è stato riportato un buon decorso senza recidive 3). D’altra parte, in un caso di NMA dopo dengue in un paziente di 70 anni, una grave riduzione della vista persisteva dopo 5 anni 7). I pazienti più giovani potrebbero recuperare meglio, ma non è certo.
L’esame del fondo oculare spesso non mostra anomalie nella fase iniziale. I segni osservati al momento dell’insorgenza sono elencati di seguito.
Fondo oculare e segmento anteriore
Lesione a forma di cuneo o petalo rosso-brunastra: scolorimento rosso-brunastro intorno alla fovea, con l’apice rivolto verso la fovea. Ben visibile con luce aneritra.
Infiammazione del vitreo anteriore ed emorragia retinica: in casi di NMA post-vaccinazione sono state riportate cellule nel vitreo anteriore 1+ ed emorragia retinica perifoveale 8).
Macchie cotonose: osservate nei casi di AMN+PAMM post-COVID-194).
Risultati di esami speciali
Lesioni iporiflettenti in NIR (riflettanza nel vicino infrarosso): lesioni iporiflettenti grigio scuro a forma di cuneo, lacrima o petalo. Uno dei segni più sensibili per rilevare quasi certamente la lesione.
Modifiche degli strati esterni alla SD-OCT: in fase acuta: iperriflettività di OPL/ONL → rottura dell’EZ (giunzione segmento interno/esterno dei fotorecettori) → assottigliamento dell’ONL.
Anomalie del VEP: nei casi di AMN post-COVID-19 sono state riportate riduzione dell’ampiezza e aumento della latenza1).
Nei casi gravi, il deficit visivo è marcato. In una donna di 70 anni dopo dengue, la migliore acuità visiva corretta (BCVA) era 20/200 (occhio destro) e 20/400 (occhio sinistro), con RAPD positivo all’occhio sinistro e anomalie bilaterali del VEP7). Oltre l’80% dei pazienti con AMN mantiene un’acuità visiva di 20/40 o migliore, ma esistono casi eccezionalmente gravi negli anziani o dopo infezioni sistemiche severe7).
L’esatta eziologia dell’AMN non è chiara. Si ritiene che un danno vascolare del plesso capillare profondo (DCP) o della coriocapillare sia il principale meccanismo patogenetico.
I principali fattori di rischio e trigger sono elencati di seguito.
I dati epidemiologici comparativi tra AMN correlata a COVID-19 e fattori scatenanti non-COVID-19 sono mostrati di seguito.
| Dopo infezione da COVID-19 | Dopo vaccino COVID-19 | |
|---|---|---|
| Numero di casi (revisione) | 36 casi2) | 21 casi9) |
| Età media | 35,5 ± 15,7 anni2) | 24,8 ± 4,8 anni |
| Percentuale femminile | 69%2) | 95%9) |
| Bilaterale | 72% (26/36 casi)2) | 35,7%3) |
| Periodo di insorgenza | Media 12,1 ± 26,6 giorni2) | Media 3,1 ± 2,4 giorni |
Dalla pandemia di COVID-19, sono stati segnalati casi di AMN post-infezione e post-vaccinazione in tutto il mondo, con un aumento drammatico dell’incidenza4). Tuttavia, il rischio assoluto rimane estremamente basso. Una revisione di 21 casi post-vaccinazione ha mostrato che il 90% si è verificato entro 8 giorni dalla vaccinazione9). Le utilizzatrici di contraccettivi orali devono prestare particolare attenzione.
L’AMN viene spesso trascurata durante l’esame del fondo oculare standard o la fluorangiografia (FA), e sono necessari dispositivi di imaging speciali per la diagnosi.
Le principali modalità di esame sono riassunte di seguito.
NIR
Caratteristiche : Visualizza chiaramente lesioni iporiflettenti grigio scuro a forma di cuneo o goccia.
Sensibilità diagnostica : Esame iniziale più importante, in grado di rilevare lesioni anche in fondi normali.
Decorso : Le lesioni si riducono e scompaiono con la guarigione3).
SD-OCT
Reperti precoci : Iperriflettività di OPL e ONL, discontinuità di EZ e IZ.
Reperti cronici : Assottigliamento dell’ONL, frequente persistenza di EZ/IZ poco definiti.
Significato : Consente una valutazione oggettiva del danno retinico esterno e del suo recupero nel tempo3).
OCTA
Fase acuta : Rileva una riduzione del segnale di flusso nel DCP. Alcuni casi inizialmente normali possono mostrare una successiva progressione della riduzione4).
Significato : Consente la visualizzazione non invasiva dei disturbi microcircolatori del DCP. Utile anche per la diagnosi differenziale con la PAMM.
Le principali malattie che richiedono una diagnosi differenziale con l’AMN sono le seguenti:
| Malattia | Principali elementi differenziali |
|---|---|
| PAMM | Danno INL / occlusione del DCP intermedio. Anche i casi combinati sono in aumento4) |
| MEWDS | Punti bianchi multipli. Colorazione a ghirlanda alla FA |
| APMPPE | Lesione della placca RPE / coriocapillare. Ipofluorescenza precoce alla FA |
| CSCR | Distacco neurosensoriale. All’angiografia con fluoresceina (FA) si osserva essudazione sierosa. |
| Neurite ottica | RAPD positivo. Alterazioni caratteristiche al VEP e al campo visivo. |
La NIR e l’OCT-SD sono gli esami più importanti. Le lesioni sono spesso invisibili all’esame del fondo oculare standard o alla FA, pertanto è indispensabile una valutazione in un centro dotato di queste tecniche di imaging. L’OCTA può essere normale inizialmente, ma successivamente può progredire una riduzione della densità vascolare della DCP 4), pertanto si raccomanda una valutazione longitudinale.
Non esiste un trattamento stabilito per l’AMN; la base è l’osservazione. In molti casi si osserva un miglioramento parziale spontaneo.
Le lesioni retiniche esterne spesso persistono come assottigliamento dell’ONL e irregolarità delle linee EZ/IZ, e uno scotoma paracentrale persiste a lungo termine nella maggior parte dei casi. In un uomo di 19 anni, un miglioramento della discontinuità dell’EZ è iniziato 30 giorni dopo la vaccinazione anti-COVID-19, è quasi scomparso a 86 giorni, e la completa normalizzazione è stata confermata a 366 giorni 3).
Non vi è un’indicazione stabilita, ma il loro uso è stato riportato in alcuni casi. Può essere presa in considerazione in caso di reperti essudativi marcati o infiammazione severa.
Esempi di somministrazione riportati sono mostrati di seguito.
Nessuno di questi dati costituisce una prova definitiva dell’efficacia degli steroidi ed è difficile distinguerli da un recupero spontaneo.
Poiché i contraccettivi orali possono contribuire alla disfunzione endoteliale microvascolare, dopo l’insorgenza di AMN si raccomanda la loro sospensione6)8).
Non esiste una terapia consolidata; l’osservazione è la regola. Sono stati riportati diversi casi di somministrazione di steroidi, ma è difficile distinguerli da un recupero spontaneo e l’efficacia non è stata dimostrata. Se la paziente assume contraccettivi orali, si raccomanda la sospensione6)8). Nei pazienti giovani è possibile un recupero spontaneo in pochi mesi3).
La patologia dell’AMN si basa principalmente su un disturbo della microcircolazione della coriocapillare (DCP) che fornisce il nutrimento alla retina esterna.
I reperti SD-OCT mostrano un cambiamento graduale: iperriflettività di OPL/ONL nella fase acuta, seguita dalla distruzione di EZ (limite IS/OS) e IZ (linea COST) e infine assottigliamento dell’ONL e perdita dei fotorecettori. L’analisi OCTA conferma una riduzione del segnale di flusso sanguigno nel DCP, mentre il plesso capillare intermedio (ICP/SCP) è solitamente preservato, mostrando una distribuzione contrastante rispetto alla PAMM (maculopatia intermedia acuta paracentrale). Si stima che circa il 10% della nutrizione dello strato dei fotorecettori sia fornita dal DCP, e i disturbi della microcircolazione del DCP sono direttamente coinvolti nell’insorgenza dell’AMN.
Il SARS-CoV-2 si lega ai recettori ACE2 sui vasi coroideali di medio e grande calibro e sulla coriocapillare, causando un danno vascolare diretto 2). Di conseguenza, si ipotizza un percorso di stasi acuta del flusso sanguigno coroideale → ischemia retinica esterna. Studi con LSFG (laser speckle flowgraphy) hanno misurato una riduzione della velocità del flusso sanguigno maculare (MBR), dello spessore coroideale (CCT), dell’area luminale (LA) e dell’area stromale (SA) nella fase acuta, con un aumento graduale nella fase cronica 2).
Mitamura et al. (2023) hanno quantificato i cambiamenti della circolazione coroideale in un caso di AMN post-COVID-19 (donna di 24 anni) dalla fase acuta a quella cronica (20 settimane) utilizzando LSFG e binarizzazione OCT coroideale. La MBR è recuperata del 20,4% all’occhio destro e del 29,6% al sinistro, la CCT è aumentata del 13,6% e del 16,1%, e l’area luminale (LA) ha mostrato un miglioramento marcato del 12,6% e del 14,2% 2). Questo è il primo rapporto di valutazione quantitativa della circolazione coroideale nell’AMN post-COVID-19.
Inoltre, il SARS-CoV-2 è stato rilevato istologicamente nel nervo ottico, nella coroide e nei tessuti retinici (in particolare nello strato delle cellule gangliari, nello strato plessiforme interno e nello strato plessiforme esterno), e l’invasione virale diretta dei fotorecettori e la reazione vascolare infiammatoria potrebbero anche contribuire all’insorgenza della malattia 4).
È stato proposto un meccanismo di deposito di immunocomplessi da parte del virus della dengue → difetti endoteliali capillari e occlusione delle venule collettrici → ischemia della coriocapillare 6). La prevalenza della maculopatia da dengue è del 10% tra i pazienti ospedalizzati, di cui oltre la metà mostra segni di AMN 6).
Nell’AMN post-COVID-19, i casi combinati AMN+PAMM con iperriflettività dell’OPL, iporiflettività di EZ/IZ e iperriflettività dell’INL sono in aumento 4). Ciò suggerisce una diffusione dei disturbi circolatori panretinici dovuti al SARS-CoV-2.
La pandemia di COVID-19 ha cambiato radicalmente l’epidemiologia della NMA. Secondo uno studio retrospettivo francese, l’incidenza della NMA è aumentata da 0,66/100.000 nel 2019 a 8,97/100.000 nel 2020, con un incremento di circa 14 volte 4). In una revisione di 36 casi post-COVID-19 (età media 35,5±15,7 anni, 69% donne), circa il 72% era bilaterale 2), con una percentuale più alta di casi gravi rispetto alla NMA non correlata a COVID-19.
In precedenza, l’OCTA in fase acuta di NMA era spesso considerata normale. Tuttavia, in diversi casi di NMA post-COVID-19, è stata confermata una progressiva riduzione della densità vascolare del DCP dopo 1-6 mesi nonostante una OCTA iniziale normale 4). Ciò dimostra i limiti della valutazione acuta con la sola OCTA e suggerisce la necessità di un follow-up regolare a lungo termine.
Bi et al. (2024) hanno riportato 3 casi di NMA post-COVID-19 con OCTA iniziale normale, ma con una progressiva riduzione della densità vascolare del DCP a 1 mese e 6 mesi 4). D’altra parte, l’acuità visiva (AV) si è normalizzata in 2-6 mesi in alcuni casi, dimostrando che il miglioramento visivo non è necessariamente correlato ai reperti OCTA dello strato retinico esterno.
La combinazione di LSFG (flussimetria laser Doppler) e metodo di binarizzazione OCT è una nuova tecnica promettente per la valutazione quantitativa della circolazione coroidale nella NMA. Mitamura et al. (2023) hanno applicato longitudinalmente questi metodi a un singolo caso di NMA post-COVID-19 e sono riusciti per la prima volta a quantificare il disturbo circolatorio coroidale in fase acuta e il suo recupero in fase cronica 2).
Per quanto riguarda il rapporto causale della NMA dopo vaccino COVID-19, la valutazione mediante la scala di probabilità di reazione avversa a farmaci di Naranjo ha dato un punteggio di 7 (probabile) 9), indicando una valutazione oggettiva della causalità.
In una revisione della letteratura di Fekri et al. (2023) (21 casi), la distribuzione per tipo di vaccino era: ricombinante 57% (AstraZeneca, J&J), mRNA 29% (Pfizer, Moderna) e inattivato 9% (Sinopharm), dimostrando che tutti i tipi di vaccino possono causare NMA 9). La durata fino alla scomparsa dei sintomi variava da 4 a 15 settimane o più.
In un caso di NMA post-vaccino COVID-19 in un uomo di 19 anni, è stata confermata una completa guarigione clinica a 86 giorni e assenza di recidiva a 366 giorni 3), dimostrando che una buona prognosi a lungo termine è possibile anche nei giovani uomini. Tuttavia, in un caso di NMA post-dengue in una persona di 70 anni, un grave deficit visivo persisteva dopo 5 anni 7), lasciando come problema la grande variabilità della prognosi in base all’età, alle comorbidità e al meccanismo scatenante.
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