Die hypertrophe Pachymeningitis (HP) ist eine seltene Erkrankung, die durch eine diffuse oder lokalisierte Verdickung und Entzündung der intrakraniellen und/oder spinalen Dura mater gekennzeichnet ist. Die HP zeigt eine Vielzahl neurologischer Symptome und Zeichen wie Kopfschmerzen, Hirnnervenlähmungen, Papillenödem und erhöhten intrakraniellen Druck, wobei die Auswirkungen auf das visuelle System klinisch besonders wichtig sind.
Die berichtete Prävalenz liegt bei etwa 0,949/100.000 Personen 1). Eine nationale Umfrage in Japan ergab, dass die häufigste Ursache ANCA-assoziiert (30,2 %) ist, gefolgt von IgG4-assoziiert (8,8 %) 8). Idiopathische HP macht etwa die Hälfte aller Fälle aus 1).
Je nach Läsionsort wird die HP in intrakranielle HP und spinale HP unterteilt. Bei der intrakraniellen HP stehen Kopfschmerzen und Hirnnervenausfälle im Vordergrund, bei der spinalen HP radikuläre Symptome oder Rückenmarkskompressionssymptome.
QWie selten ist die hypertrophe Pachymeningitis?
A
Die Prävalenz wird mit etwa 0,949/100.000 Personen angegeben, was sie zu einer sehr seltenen Erkrankung macht. Da die initialen Symptome unspezifisch sind, kommt es häufig zu Diagnoseverzögerungen oder Fehldiagnosen.
Das häufigste Erstsymptom bei HP sind chronische, unspezifische Kopfschmerzen1). Die Kopfschmerzen werden oft als anhaltender lokaler Druck empfunden und verschlimmern sich fortschreitend.
Weitere subjektive Symptome sind:
Sehverschlechterung : durch Kompression des Sehnervs einseitig langsam fortschreitend. Kann anfangs unbemerkt bleiben2)
Doppeltsehen : verursacht durch Schädigung der an der Augenbewegung beteiligten Hirnnerven (III, IV, VI)
Augenschmerzen : werden als Schmerz empfunden, der in die tiefe Augenhöhle oder die Stirnregion ausstrahlt
Ptosis : tritt aufgrund einer Schädigung des N. oculomotorius auf
Allgemeinsymptome : Fieber, Gewichtsverlust, Müdigkeit deuten auf eine infektiöse oder autoimmune Ursache hin
Klinische Befunde (vom Arzt bei der Untersuchung festgestellte Befunde)
Die neuroophthalmologischen Befunde der HP variieren stark je nach Lokalisation und Ausmaß der Duraverdickung und den betroffenen Nervenstrukturen.
Optikusneuropathie
Kompressionsoptikusneuropathie : Eine Verdickung der Dura mater an der Orbitaspitze komprimiert den Sehnerv und führt zu einer langsamen, einseitigen Sehverschlechterung und Gesichtsfeldausfällen (konzentrische Gesichtsfeldeinschränkung, parazentrales Skotom).
Papillenödem : Beidseitige Stauungspapille infolge erhöhten intrakraniellen Drucks. In schweren Fällen kann es zur Optikusatrophie kommen.
Abduzensparese (VI. Hirnnerv) : Die häufigste Hirnnervenlähmung. Sie führt zu Esotropie und horizontaler Diplopie.
Okulomotoriusparese (III. Hirnnerv) : Sie verursacht Ptosis, Anisokorie und Einschränkung der Augenbewegungen.
Trochlearisparese (IV. Hirnnerv) : Rotationsdoppelbilder aufgrund einer Parese des Musculus obliquus superior.
Ophthalmoplegie : Bei Läsionen des Sinus cavernosus sind mehrere Hirnnerven gleichzeitig betroffen.
Zu den Ursachen einer kompressiven Optikusneuropathie gehören die endokrine Orbitopathie, die nasale Optikusneuropathie, Hämangiome, Lymphome, die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und die hypertrophe Pachymeningitis. Bei einseitiger, langsam fortschreitender Sehverschlechterung sollten diese Differenzialdiagnosen stets in Betracht gezogen werden.
Die hypertrophe Pachymeningitis ist auch eine wichtige Ursache des Orbitaspitzensyndroms (komplette Ophthalmoplegie + Sensibilitätsstörung im Bereich des ersten Trigeminusasts + Optikusneuropathie).
QWelcher Hirnnerv ist bei der hypertrophen Pachymeningitis am häufigsten betroffen?
A
Der Nervus opticus (II. Hirnnerv) ist am häufigsten betroffen, gefolgt vom Nervus abducens (VI. Hirnnerv), Nervus vestibulocochlearis (VIII. Hirnnerv), Nervus oculomotorius (III. Hirnnerv), Nervus trochlearis (IV. Hirnnerv) und Nervus trigeminus (V. Hirnnerv) laut Berichten1).
IgG4-assoziierte Erkrankung : gekennzeichnet durch Infiltration IgG4-positiver Plasmazellen, storiforme Fibrose und obliterierende Phlebitis 7). Meningeale Läsionen können auch bei normalem Serum-IgG4 auftreten 7)
Wenn keine Grunderkrankung identifiziert wird, wird eine idiopathische HP (IHP) diagnostiziert. Es wird berichtet, dass sie etwa die Hälfte aller HP ausmacht 1). Die MOG-Antikörper-assoziierte Erkrankung wurde als Ursache einiger IHP berichtet 1).
Die Diagnose einer HP erfordert eine umfassende Bewertung, die klinische Befunde, Bildgebung, Blutuntersuchungen, Liquoruntersuchung und Durabiopsie kombiniert.
Da Sehverschlechterung und Doppelbilder häufige Erstsymptome der HP sind, ist eine umfassende ophthalmologische Untersuchung mit Schwerpunkt auf dem Sehnerv und den Hirnnerven wichtig. Führen Sie Sehschärfetest, Gesichtsfeldtest, Funduskopie, Augenbewegungstest und RAPD-Test durch.
Kontrast-MRT (wichtigste) : Die kranielle MRT nach Gadolinium-Gabe zeigt eine diffuse oder lokalisierte Verdickung der Dura mater mit homogener Kontrastmittelanreicherung. Eine Verdickung der Falx cerebri, des Tentorium cerebelli und des Sinus cavernosus wird ebenfalls häufig beobachtet. Da die entzündliche Duraverdickung bei hypertropher Pachymeningitis ohne Kontrast-MRT nicht sichtbar ist, ist eine Kontrastbildgebung unerlässlich.
MR-Angiographie/Venographie (MRV) : Nützlich zur Beurteilung von Stenosen der duralen Venensinus und angrenzender Thrombosen.
Thoraxbildgebung : Beurteilung einer bilateralen hilären Lymphadenopathie, die auf eine Sarkoidose hindeutet.
Wenn die Bildgebung eine Verdickung der Dura mater bestätigt, wird eine Lumbalpunktion zur Suche nach einer Grunderkrankung durchgeführt. Häufig werden unspezifische Proteinerhöhung und leichte Pleozytose (lymphozytär) beobachtet1). Zum Ausschluss einer Infektion werden PCR, Kultur und serologische Tests durchgeführt. Etwa 70 % der Patienten weisen einen erhöhten intrakraniellen Druck sowie erhöhte Liquorprotein- und Leukozytenwerte auf1).
Wenn die Diagnose durch das typische klinische Bild und serologische Marker nicht bestätigt wird, ist die Durabiopsie der Goldstandard für die definitive Diagnose. Pathologisch ist sie durch lymphozytäre und makrophagäre Infiltration sowie interstitielle Fibrose gekennzeichnet. Bei IgG4-assoziierten Erkrankungen umfassen die diagnostischen Kriterien eine mattenartige Fibrose, obliterative Phlebitis, ein IgG4/IgG-positives Zellverhältnis von über 40 % und mehr als 10 IgG4-positive Plasmazellen pro Hochleistungsfeld 7).
QWelche Bildgebung ist für die Diagnose einer hypertrophen Pachymeningitis am nützlichsten?
A
Die kontrastmittelverstärkte MRT mit Gadolinium ist am nützlichsten. Die kontrastierte MRT zeigt eine diffuse oder lokale Verdickung und Anreicherung der Dura mater. Nicht kontrastierte MRT oder CT können die entzündliche Duraverdickung möglicherweise nicht erkennen, daher ist eine Kontrastuntersuchung unerlässlich.
Die Behandlung der hypertrophen Pachymeningitis basiert auf der kausalen Therapie der Grunderkrankung. Vor Beginn einer immunsuppressiven Therapie ist es unerlässlich, eine Infektion auszuschließen.
Die First-Line-Therapie der kompressiven Optikusneuropathie ist die Steroid-Puls- oder Halbpulstherapie. Nach 1–3 Zyklen wird auf orale Steroide umgestellt. Ein zu schnelles Ausschleichen kann zu einem Wiederaufflammen der Optikusneuropathie führen und sollte vermieden werden.
Die Wirksamkeit der Steroidtherapie bei autoimmuner HP ist hoch: In einem japanischen Bericht zeigten 87,2 % von 94 Patienten eine signifikante Symptombesserung unter Steroiden 1). Steroide sind wirksam zur Verbesserung/Erhaltung des Sehvermögens und zur Kontrolle von Kopfschmerzen.
Immunsuppressiva (bei Steroidresistenz oder Rezidiv)
Methotrexat : Zweitlinientherapie bei steroidresistenter idiopathischer HP
Azathioprin : wird als Erhaltungstherapie eingesetzt
Rituximab : Bei IgG4-assoziierter HP wurden steroidsparende und rezidivpräventive Effekte berichtet7). In einer prospektiven Studie wurde bei 97 % eine klinische Remission erreicht.
Durch die zusätzliche Gabe von Immunsuppressiva wird bei etwa 92,6 % der Fälle eine Symptombesserung erreicht1).
Wenn eine konservative Behandlung unwirksam ist oder bei dringenden Situationen wie Rückenmarkskompression oder nicht-kommunizierendem Hydrozephalus, ist ein chirurgischer Eingriff erforderlich5). Eine partielle Resektion der Dura-Läsion und eine Dekompression werden durchgeführt.
Infektiöse HP: Antibiotika (Antituberkulotika, Antimykotika usw.) haben höchste Priorität. Bei tuberkulöser HP wurde durch die Kombination von Antituberkulotika und Steroiden in der 24-Monats-Verlaufs-MRT eine nahezu vollständige Rückbildung der meningealen Kontrastmittelanreicherung berichtet6)
Die Dura mater ist die äußerste Schicht der Hirnhäute, bestehend aus dichtem Bindegewebe, und umhüllt das Gehirn, das Rückenmark, die proximalen Teile der Hirnnerven, den Sinus cavernosus und die Sehnervenscheide.
Die Verdickung und Entzündung der Dura mater führt über folgende Mechanismen zu neurologischen Störungen.
Direkte Nervenkompression: Die verdickte Dura mater komprimiert die Hirnnerven (insbesondere den Sehnerv und den Nervus abducens) physisch. Die Orbitaspitze und der Sehnervenkanal sind anatomisch eng, sodass bereits eine geringe Verdickung der Dura mater eine kompressive Optikusneuropathie verursachen kann.
Venöse Stauung : Die Kompression der venösen Sinus durae führt zu einer Behinderung des venösen Rückflusses, was einen erhöhten intrakraniellen Druck und ein Papillenödem verursacht.
Arterielle Kompression : Die Kompression von Arterien, die die Dura mater durchdringen, kann ischämische Schäden verursachen.
Entzündungsausbreitung auf das Hirnparenchym : Die Entzündung der Dura mater breitet sich direkt auf das angrenzende Hirnparenchym aus und führt zu epileptischen Anfällen und kognitiven Beeinträchtigungen.
An der duralen Fibrose der HP sind mehrere Zytokinwege beteiligt4).
Th1-Zytokine : IFN-γ löst die Entzündungsreaktion der Dura aus.
Th2-Zytokine : IL-4, IL-10 und IL-13 fördern die Fibrose der Dura mater
Zytokine im Liquor : Bei HP im Zusammenhang mit ANCA-assoziierter Vaskulitis oder IgG4-bedingter Erkrankung wurde ein Anstieg von IL-6, CXCL-8 und CXCL-10/IP-10 im Liquor berichtet4)
Überlappung von IgG4-bedingter HP und ANCA-positiver HP
IgG4-bedingte HP und ANCA-assoziierte HP wurden als unterschiedliche Erkrankungen betrachtet, aber es wurden Fälle mit Merkmalen beider berichtet8)9). Als Mechanismus für die ANCA-Positivität bei IgG4-bedingter Erkrankung wurde die Hypothese aufgestellt, dass follikuläre T-Helferzellen in den Tfh2-Subtyp polarisieren und die Differenzierung zu IgG4-produzierenden Plasmazellen fördern9). Bei Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis gehören ANCA hauptsächlich zu den IgG1- und IgG4-Subklassen, und eine wiederholte Antigenexposition durch eine Th2-Immunantwort könnte eine Verschiebung zu IgG4 induzieren9).
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
Kikuchi et al. (2024) berichteten über einen Fall von intrakranieller HP in Verbindung mit MDS4). Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass Immunanomalien bei MDS über die Produktion von entzündlichen Zytokinen wie TNF-α und IFN-γ in den Liquor infiltrieren und eine Entzündungsreaktion der Dura mater auslösen. Es wurde auch darauf hingewiesen, dass das Zytokinprofil des VEXAS-Syndroms (Entzündungssyndrom und Zytopenie aufgrund einer somatischen Mutation des UBA1-Gens) dem der HP ähnelt.
Überlappungssyndrom von IgG4-assoziierter HP und ANCA-assoziierter Vaskulitis
Xia und Li (2022) analysierten 10 Fälle (3 eigene + 7 aus der Literatur) von IgG4-HP mit ANCA-Positivität und bestätigten die Existenz von HP als Überlappungssyndrom von IgG4-assoziierter Erkrankung und ANCA-assoziierter Vaskulitis9). Von den 10 Fällen waren 8 MPO-ANCA-positiv und 2 PR3-ANCA-positiv. Die Ansprechrate auf die immunsuppressive Therapie war im Allgemeinen gut, mit klinischer und radiologischer Besserung in 6 Fällen.
Lin et al. (2023) berichteten über einen Fall, bei dem ein En-plaque-Meningeom als infiltrative Optikusneuropathie und HP auftrat 2). In diesem Fall führten umfangreiche serologische und Liquoruntersuchungen nicht zur Diagnose, und eine transsphenoidale Biopsie ergab schließlich ein WHO-Grad-1-Meningeom (meningothelialer Typ). Dies unterstreicht die Bedeutung, tumoröse Läsionen in der Differenzialdiagnose der HP zu berücksichtigen.
Enabi J, Sharif MW, Venkatesan R, et al. Hypertrophic Pachymeningitis: An Unusual Cause of Headache. Cureus. 2024;16(2):e53576.
Lin SZZ, Lizwan M, Tan MB, et al. Case of infiltrative optic neuropathy with hypertrophic pachymeningitis as a manifestation of en plaque meningioma. BMJ Case Rep. 2023;16:e257046.
Azandaryani AR, Salehi AM. Misleading Rare Case of Idiopathic Hypertrophic Pachymeningitis. Case Rep Med. 2024;2024:5561686.
Kikuchi S, Hayashi T, Nitta H, et al. Cranial hypertrophic pachymeningitis with myelodysplastic syndrome. Heliyon. 2024;10:e32973.
Mancilha MS, Andreao FF, Costa Januario BA, et al. Craniocervical hypertrophic pachymeningitis. Surg Neurol Int. 2025;16:179.
Cordeiro NL, Gupta SS, Kanwar A, et al. Tuberculous Hypertrophic Pachymeningitis. Cureus. 2021;13(8):e17570.
Sapkota B, Rampure R, Gokden M, et al. IgG4-Related Disease Presenting as Hypertrophic Pachymeningitis. Cureus. 2022;14(2):e21850.
Mori M, Sakai K, Saito K, et al. Hypertrophic Pachymeningitis with Characteristics of Both IgG4-related Disorders and Granulomatosis with Polyangiitis. Intern Med. 2022;61:1903-1906.
Xia C, Li P. IgG4-related hypertrophic pachymeningitis with ANCA-positivity: A case series report and literature review. Front Neurol. 2022;13:978430.
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