La pachimeningite ipertrofica (HP) è una malattia rara caratterizzata da ispessimento diffuso o localizzato e infiammazione della dura madre intracranica e/o spinale. L’HP si manifesta con vari sintomi e segni neurologici come cefalea, paralisi dei nervi cranici, edema papillare e ipertensione endocranica, con un impatto particolarmente importante sul sistema visivo dal punto di vista clinico.
La prevalenza riportata è di circa 0,949/100.000 persone 1). Un’indagine nazionale in Giappone ha mostrato che la causa più frequente è associata ad ANCA (30,2%), seguita da IgG4 (8,8%) 8). L’HP idiopatica rappresenta circa la metà dei casi 1).
In base alla sede della lesione, l’HP si classifica in HP intracranica e HP spinale. Nell’HP intracranica predominano cefalea e disturbi dei nervi cranici, mentre nell’HP spinale sono prevalenti sintomi radicolari o da compressione midollare.
La prevalenza è di circa 0,949/100.000 persone, rendendola una malattia molto rara. Poiché i sintomi iniziali sono aspecifici, sono frequenti ritardi diagnostici o diagnosi errate.
Il sintomo iniziale più comune nell’HP è un mal di testa cronico e aspecifico1). Il mal di testa è spesso percepito come una pressione locale persistente e peggiora progressivamente.
Altri sintomi soggettivi includono:
I reperti neuro-oftalmologici della HP variano notevolmente in base alla sede e all’estensione dell’ispessimento durale e alle strutture nervose coinvolte.
Neuropatia ottica
Neuropatia ottica compressiva : l’ispessimento durale all’apice orbitario comprime il nervo ottico, causando un lento calo visivo monoculare e difetti del campo visivo (restringimento concentrico del campo visivo, scotoma paracentrale).
Edema papillare : papilledema bilaterale secondario a ipertensione endocranica. Nei casi gravi può evolvere in atrofia ottica.
RAPD positivo : difetto pupillare afferente relativo che riflette un danno unilaterale del nervo ottico.
Disturbi della motilità oculare
Paralisi del nervo abducente (VI nervo cranico) : la più frequente tra le paralisi dei nervi cranici. Si manifesta con esotropia e diplopia orizzontale.
Paralisi del nervo oculomotore (III nervo cranico) : causa ptosi, anisocoria e limitazione dei movimenti oculari.
Paralisi del nervo trocleare (IV nervo cranico) : diplopia rotatoria dovuta a paralisi del muscolo obliquo superiore.
Oftalmoplegia : nelle lesioni del seno cavernoso, più nervi cranici sono colpiti contemporaneamente.
Le cause di neuropatia ottica compressiva includono l’oftalmopatia tiroidea, la neuropatia ottica nasale, l’angioma, il linfoma, la granulomatosi con poliangioite (GPA) e la pachimeningite ipertrofica. In caso di perdita visiva unilaterale lenta, è necessario considerare sempre queste diagnosi differenziali.
La pachimeningite ipertrofica è anche una causa importante della sindrome dell’apice orbitario (oftalmoplegia completa + deficit sensitivo nel territorio del primo ramo del trigemino + neuropatia ottica).
Il nervo ottico (II nervo cranico) è il più frequentemente colpito, seguito dal nervo abducente (VI nervo cranico), dal nervo vestibolococleare (VIII nervo cranico), dal nervo oculomotore (III nervo cranico), dal nervo trocleare (IV nervo cranico) e dal nervo trigemino (V nervo cranico) secondo i report1).
Le cause dell’HP sono molteplici e si classificano in autoimmuni, infettive, neoplastiche e idiopatiche.
Se non viene identificata una malattia di base, si diagnostica una HP idiopatica (IHP). È stato riportato che rappresenta circa la metà di tutte le HP 1). La malattia associata agli anticorpi MOG è stata segnalata come causa di alcuni IHP 1).
La diagnosi di HP richiede una valutazione completa che combini reperti clinici, imaging, esami del sangue, esame del liquido cerebrospinale e biopsia durale.
Poiché la riduzione dell’acuità visiva e la diplopia sono sintomi iniziali comuni dell’HP, è importante una valutazione oftalmologica completa incentrata sul nervo ottico e sui nervi cranici. Eseguire test dell’acuità visiva, del campo visivo, esame del fondo oculare, test della motilità oculare e test RAPD.
| Parametro di analisi | Oggetto di valutazione |
|---|---|
| Velocità di eritrosedimentazione (VES) e proteina C-reattiva (PCR) | Marcatori infiammatori aspecifici |
| Anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA) (MPO e PR3) | Vasculite associata ad ANCA |
| IgG4 | Malattia correlata a IgG4 |
| ANA, FR, anti-SSA/SSB | Screening per collagenopatie |
| Enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) | Sarcoidosi |
| RPR·FTA-abs | Sifilide |
| T-SPOT·QuantiFERON | Tubercolosi |
Quando l’imaging conferma un ispessimento della dura madre, si esegue una puntura lombare per ricercare una malattia di base. Spesso si osservano un aumento aspecifico delle proteine e una lieve pleiocitosi (a predominanza linfocitaria)1). Per escludere un’infezione, si eseguono PCR, coltura e test sierologici. Circa il 70% dei pazienti presenta ipertensione endocranica e aumento delle proteine e dei leucociti nel liquor1).
Quando la diagnosi non è confermata dal quadro clinico tipico e dai marcatori sierologici, la biopsia della dura madre è il gold standard per la diagnosi definitiva. Patologicamente, è caratterizzata da infiltrazione linfocitaria e macrofagica e fibrosi interstiziale. Nella malattia correlata a IgG4, i criteri diagnostici includono fibrosi a stuoia, flebite obliterante, rapporto cellule IgG4/IgG positive superiore al 40% e più di 10 plasmacellule IgG4 positive per campo ad alto ingrandimento 7).
La risonanza magnetica con gadolinio è la più utile. La RM con contrasto mostra un ispessimento diffuso o localizzato della dura madre e un enhancement. La RM senza contrasto o la TC potrebbero non rilevare l’ispessimento durale infiammatorio, quindi l’esame con contrasto è indispensabile.
Il trattamento della pachimeningite ipertrofica si basa sulla terapia causale della malattia di base. Prima di iniziare una terapia immunosoppressiva, è essenziale escludere un’infezione.
La terapia di prima linea per la neuropatia ottica compressiva è la terapia con bolo o semibolo di steroidi. Dopo 1-3 cicli, si passa agli steroidi orali. Una riduzione troppo rapida può causare una riacutizzazione della neuropatia ottica, quindi va evitata.
L’efficacia della terapia steroidea nell’HP autoimmune è elevata: in un rapporto giapponese, l’87,2% di 94 pazienti ha mostrato un miglioramento significativo dei sintomi con steroidi 1). Gli steroidi sono efficaci per migliorare/mantenere la vista e controllare il mal di testa.
In caso di risposta insufficiente agli steroidi o recidiva, vengono utilizzati i seguenti immunosoppressori.
L’aggiunta di farmaci immunosoppressivi determina un miglioramento dei sintomi in circa il 92,6% dei casi1).
Quando il trattamento conservativo è inefficace o in situazioni urgenti come la compressione del midollo spinale o l’idrocefalo non comunicante, è necessario un intervento chirurgico5). Vengono eseguite la resezione parziale della lesione durale e la decompressione.
La dura madre è lo strato più esterno delle meningi, costituito da tessuto connettivo denso, che avvolge il cervello, il midollo spinale, le parti prossimali dei nervi cranici, il seno cavernoso e la guaina del nervo ottico.
L’ispessimento e l’infiammazione della dura madre causano disturbi neurologici attraverso i seguenti meccanismi.
Diverse vie delle citochine sono coinvolte nella fibrosi durale dell’HP4).
L’HP correlata a IgG4 e l’HP associata ad ANCA sono state considerate malattie distinte, ma sono stati riportati casi con caratteristiche di entrambe8)9). Come meccanismo di positività agli ANCA nella malattia correlata a IgG4, è stata proposta l’ipotesi che le cellule T follicolari helper si polarizzino verso il sottotipo Tfh2, promuovendo la differenziazione in plasmacellule produttrici di IgG49). Nei pazienti con granulomatosi con poliangioite, gli ANCA appartengono principalmente alle sottoclassi IgG1 e IgG4, e l’esposizione ripetuta all’antigene tramite una risposta immunitaria di tipo Th2 potrebbe indurre uno spostamento verso le IgG49).
Kikuchi et al. (2024) hanno riportato un caso di HP intracranica associata a MDS4). È stata avanzata l’ipotesi che le anomalie immunitarie nella MDS portino all’infiltrazione del liquido cerebrospinale attraverso la produzione di citochine infiammatorie come TNF-α e IFN-γ, innescando una reazione infiammatoria della dura madre. È stato anche notato che il profilo citochinico della sindrome VEXAS (sindrome infiammatoria e citopenia dovuta a mutazione somatica del gene UBA1) è simile a quello della HP.
Xia e Li (2022) hanno analizzato 10 casi (3 propri + 7 dalla letteratura) di HP-IgG4 con positività agli ANCA, confermando l’esistenza della HP come sindrome da sovrapposizione tra malattia correlata a IgG4 e vasculite associata ad ANCA9). Degli 10 casi, 8 erano MPO-ANCA positivi e 2 PR3-ANCA positivi. La risposta alla terapia immunosoppressiva è stata generalmente buona, con miglioramento clinico e radiologico in 6 casi.
Lin et al. (2023) hanno riportato un caso di meningioma en plaque che si è presentato come neuropatia ottica infiltrativa e HP 2). In questo caso, estesi esami sierologici e del liquido cerebrospinale non hanno portato alla diagnosi, e una biopsia transfenoidale ha infine confermato un meningioma di grado WHO 1 (tipo meningoteliale). Ciò sottolinea l’importanza di considerare le lesioni tumorali nella diagnosi differenziale della HP.
