A paquimeningite hipertrófica (PH) é uma doença rara caracterizada por espessamento e inflamação difusa ou localizada da dura-máter intracraniana e/ou espinhal. A PH manifesta-se com diversos sintomas e sinais neurológicos, como cefaleia, paralisia de nervos cranianos, edema de papila óptica e hipertensão intracraniana, sendo o impacto no sistema visual particularmente importante clinicamente.
A prevalência relatada é de aproximadamente 0,949 por 100.000 pessoas 1). Em um levantamento nacional no Japão, a causa mais frequente foi associada ao ANCA (30,2%), seguida pela associada ao IgG4 (8,8%) 8). A PH idiopática representa cerca de metade dos casos, segundo alguns relatos 1).
Com base na localização da lesão, a PH é classificada em PH intracraniana e PH espinhal. Na PH intracraniana, predominam cefaleia e distúrbios dos nervos cranianos, enquanto na PH espinhal, predominam sintomas radiculares e de compressão medular.
QQuão rara é a paquimeningite hipertrófica?
A
A prevalência é relatada em cerca de 0,949 por 100.000 pessoas, tornando-a uma doença muito rara. Como os sintomas iniciais são inespecíficos, atrasos no diagnóstico ou diagnósticos incorretos são comuns.
O sintoma inicial mais comum na HP é a cefaleia crônica e inespecífica 1). A cefaleia é frequentemente percebida como uma sensação de pressão local persistente, que piora progressivamente.
Outros sintomas subjetivos incluem:
Diminuição da visão: Desenvolve-se lentamente em um olho devido à compressão do nervo óptico. Pode não ser notada nos estágios iniciais 2)
Visão dupla: Ocorre devido ao comprometimento dos nervos cranianos que controlam os movimentos oculares (III, IV e VI pares cranianos)
Dor ocular: percebida como dor que se irradia para a órbita profunda ou testa
Os achados neuroftalmológicos na HP variam amplamente de acordo com a localização e extensão do espessamento dural e das estruturas nervosas afetadas.
Neuropatia óptica
Neuropatia óptica compressiva: O espessamento da dura-máter no ápice orbitário comprime o nervo óptico, causando diminuição lenta e unilateral da acuidade visual e defeitos de campo visual (estreitamento concêntrico do campo visual, escotoma paracentral).
Edema de papila: Edema papilar bilateral devido ao aumento da pressão intracraniana. Em casos graves, pode evoluir para atrofia do nervo óptico.
Paralisia do nervo troclear (IV par craniano): Diplopia rotacional devido à paralisia do músculo oblíquo superior.
Oftalmoplegia (ophthalmoplegia): Em lesões do seio cavernoso, múltiplos nervos cranianos são afetados simultaneamente.
As causas de neuropatia óptica compressiva incluem: oftalmopatia tireoidiana, neuropatia óptica nasal, hemangioma, linfoma, granulomatose com poliangiite (GPA) e paquimeningite. Na perda visual lenta unilateral, esses diagnósticos diferenciais devem sempre ser considerados.
Além disso, a paquimeningite é importante como causa da síndrome do ápice orbitário (paralisia total dos movimentos oculares + distúrbio sensorial na área do primeiro ramo do nervo trigêmeo + neuropatia óptica).
QQual nervo craniano é mais frequentemente afetado na paquimeningite?
A
O nervo óptico (II par craniano) é o mais afetado, seguido pelo nervo abducente (VI par craniano), nervo vestibulococlear (VIII par craniano), nervo oculomotor (III par craniano), nervo troclear (IV par craniano) e nervo trigêmeo (V par craniano), conforme relatado1).
Vasculite associada ao ANCA: Granulomatose com poliangiite (GPA) é a mais comum, seguida por poliangiite microscópica (MPA) e granulomatose eosinofílica com poliangiite (EGPA)8)9)
Doença relacionada a IgG4: Caracterizada por infiltração de plasmócitos IgG4-positivos, fibrose estoriforme e flebite obliterativa7). Pode apresentar lesões meníngeas mesmo com IgG4 sérico normal7)
Outras: Sarcoidose, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico (LES), arterite de células gigantes (ACG), síndrome de Behçet, síndrome de Sjögren
Quando nenhuma doença de base é identificada, diagnostica-se hipofisite idiopática (IHP). Relatos indicam que a IHP representa cerca de metade de todos os casos de hipofisite 1). A doença associada ao anticorpo MOG foi relatada como causa de alguns casos de IHP 1).
O diagnóstico de hipofisite requer uma avaliação abrangente que combina achados clínicos, exames de imagem, exames de sangue, análise do líquido cefalorraquidiano e biópsia da dura-máter.
Como a diminuição da acuidade visual e a diplopia (visão dupla) são sintomas iniciais comuns da HP, uma avaliação oftalmológica abrangente com foco no nervo óptico e nos nervos cranianos é importante. São realizados teste de acuidade visual, teste de campo visual, fundoscopia, teste de movimentos oculares e teste de RAPD.
RM com contraste (mais importante): A RM de crânio após administração de gadolínio mostra espessamento difuso ou localizado da dura-máter com realce homogêneo. Espessamento da foice do cérebro, tentório do cerebelo e seio cavernoso também são comumente observados. A paquimeningite hipertrófica não é visualizada sem RM com contraste, portanto o exame contrastado é essencial.
Angiografia/venografia por RM (RMV): Útil para avaliar estenose dos seios venosos durais ou trombose adjacente.
Imagem torácica: Para avaliar linfadenopatia hilar bilateral que pode sugerir sarcoidose.
Quando o espessamento da dura-máter é confirmado por imagem, realiza-se punção lombar para investigar a doença de base. Frequentemente observa-se elevação inespecífica de proteínas e leve pleocitose (predomínio linfocitário)1). Para excluir infecção, realizam-se PCR, cultura e testes sorológicos. Cerca de 70% dos pacientes apresentam hipertensão intracraniana e aumento de proteínas e leucócitos no LCR1).
Se o diagnóstico não for confirmado pelo quadro clínico típico e marcadores sorológicos, a biópsia da dura-máter é o padrão ouro para o diagnóstico definitivo. Patologicamente, caracteriza-se por infiltração de linfócitos e macrófagos e fibrose intersticial. Na doença relacionada a IgG4, os critérios diagnósticos incluem fibrose em padrão de esteira, flebite obliterativa, razão de células positivas para IgG4/IgG >40% e >10 plasmócitos positivos para IgG4 por campo de alta ampliação 7).
QQual exame de imagem é mais útil para o diagnóstico de paquimeningite?
A
A ressonância magnética com contraste de gadolínio é a mais útil. A RM com contraste mostra espessamento difuso ou focal da dura-máter e realce pelo contraste. A RM sem contraste ou a TC podem não detectar o espessamento inflamatório da dura-máter, portanto o exame com contraste é essencial.
O tratamento da paquimeningite baseia-se na terapia causal de acordo com a doença de base. Antes de iniciar a terapia imunossupressora, é essencial excluir infecção.
O tratamento de primeira linha para neuropatia óptica compressiva é a pulsoterapia com esteroides ou meia pulsoterapia. Após 1 a 3 ciclos, muda-se para esteroides orais. A redução rápida deve ser evitada, pois pode causar recidiva da neuropatia óptica.
A eficácia da terapia com esteroides para HP autoimune é alta, e em um relatório japonês, 87,2% dos 94 casos apresentaram melhora significativa dos sintomas com esteroides1). Os esteroides são eficazes para melhorar e manter a visão e controlar a dor de cabeça.
Imunossupressores (casos resistentes a esteroides e recidivantes)
Quando a resposta aos esteroides é insuficiente ou ocorre recidiva, os seguintes imunossupressores são utilizados.
Ciclofosfamida: particularmente eficaz para HP associada à granulomatose com poliangiite9)
Metotrexato: Segunda linha para HP idiopática resistente a esteroides
Azatioprina: Usada como terapia de manutenção
Rituximabe: Efeitos de redução de esteroides e prevenção de recidiva foram relatados em HP relacionada a IgG47). Em estudo prospectivo, remissão clínica foi alcançada em 97% dos casos
Com a adição de imunossupressores, a melhora dos sintomas é obtida em cerca de 92,6% dos casos1).
Quando o tratamento conservador é ineficaz ou em situações de emergência como compressão da medula espinhal ou hidrocefalia não comunicante, a intervenção cirúrgica é necessária5). Realiza-se ressecção parcial da lesão dural e descompressão.
HP infecciosa: Antibióticos (como antituberculose e antifúngicos) são a prioridade máxima. Na HP tuberculosa, a combinação de medicamentos antituberculose e esteroides resulta em regressão quase completa do realce meníngeo na RM de acompanhamento após 24 meses6)
HP neoplásica: Requer tratamento oncológico, como cirurgia ou radioterapia
A dura-máter é a camada mais externa das meninges, composta por tecido conjuntivo denso, envolvendo o cérebro, medula espinhal, porções proximais dos nervos cranianos, seio cavernoso e bainha do nervo óptico.
O espessamento e a inflamação da dura-máter causam distúrbios neurológicos através dos seguintes mecanismos:
Compressão direta do nervo: A dura-máter espessada comprime fisicamente os nervos cranianos (especialmente o nervo óptico e o nervo abducente). A região do ápice orbitário e o canal óptico são anatomicamente estreitos, e mesmo um leve espessamento da dura-máter pode causar neuropatia óptica compressiva.
Estase venosa: A compressão dos seios venosos durais causa comprometimento do retorno venoso, levando a hipertensão intracraniana e edema de papila do nervo óptico
Compressão arterial: A compressão de artérias que perfuram a dura-máter pode causar lesão isquêmica
Propagação da inflamação para o parênquima cerebral: A inflamação da dura-máter pode se espalhar diretamente para o parênquima cerebral adjacente, causando crises epilépticas e disfunção cognitiva
Múltiplas vias de citocinas estão envolvidas na fibrose dural na hipertensão intracraniana idiopática4).
Citocinas Th1: IFN-γ desencadeia a resposta inflamatória da dura-máter
Citocinas Th2: IL-4, IL-10 e IL-13 promovem fibrose da dura-máter
Citocinas no líquido cefalorraquidiano: Na HP associada a vasculite relacionada a ANCA ou doença relacionada a IgG4, foram relatados aumentos de IL-6, CXCL-8 e CXCL-10/IP-10 no líquido cefalorraquidiano4)
Sobreposição entre HP relacionada a IgG4 e HP ANCA-positiva
A HP relacionada a IgG4 e a HP relacionada a ANCA foram consideradas doenças distintas, mas casos com características de ambas foram relatados8)9). Como mecanismo para a positividade de ANCA na doença relacionada a IgG4, foi proposta a hipótese de que as células T foliculares helper se polarizam para o subtipo Tfh2, promovendo a diferenciação em células plasmáticas produtoras de IgG49). Em pacientes com granulomatose com poliangiite, os ANCA pertencem principalmente às subclasses IgG1 e IgG4, e a exposição repetida ao antígeno por meio de resposta imune do tipo Th2 pode induzir um desvio para IgG49).
7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)
Kikuchi et al. (2024) relataram um caso de HP intracraniana associada a SMD 4). Foi proposta a hipótese de que a anormalidade imunológica na SMD leva à infiltração de células imunes no líquido cefalorraquidiano através da produção de citocinas inflamatórias como TNF-α e IFN-γ, desencadeando uma reação inflamatória na dura-máter. O perfil de citocinas da síndrome VEXAS (síndrome inflamatória com citopenia devido a mutação somática do gene UBA1) também foi apontado como semelhante ao da HP.
Síndrome de sobreposição entre HP relacionada a IgG4 e vasculite associada a ANCA
Xia e Li (2022) analisaram 10 casos de HP relacionada a IgG4 com ANCA positivo (3 casos próprios e 7 da literatura), e confirmaram a existência de HP como síndrome de sobreposição entre doença relacionada a IgG4 e vasculite associada a ANCA 9). Dos 10 casos, 8 eram MPO-ANCA positivos e 2 PR3-ANCA positivos. A resposta à terapia imunossupressora foi geralmente boa, com melhora clínica e radiológica em 6 casos.
Lin et al. (2023) relataram um caso de meningioma do tipo en plaque que se apresentou como neuropatia óptica infiltrativa e HP 2). Neste caso, extensos exames sorológicos e de líquido cefalorraquidiano não levaram ao diagnóstico, e uma biópsia transesfenoidal finalmente confirmou meningioma WHO grau 1 (tipo meningotelial). Isso destaca a importância de considerar lesões neoplásicas no diagnóstico diferencial de HP.
Enabi J, Sharif MW, Venkatesan R, et al. Hypertrophic Pachymeningitis: An Unusual Cause of Headache. Cureus. 2024;16(2):e53576.
Lin SZZ, Lizwan M, Tan MB, et al. Case of infiltrative optic neuropathy with hypertrophic pachymeningitis as a manifestation of en plaque meningioma. BMJ Case Rep. 2023;16:e257046.
Azandaryani AR, Salehi AM. Misleading Rare Case of Idiopathic Hypertrophic Pachymeningitis. Case Rep Med. 2024;2024:5561686.
Kikuchi S, Hayashi T, Nitta H, et al. Cranial hypertrophic pachymeningitis with myelodysplastic syndrome. Heliyon. 2024;10:e32973.
Mancilha MS, Andreao FF, Costa Januario BA, et al. Craniocervical hypertrophic pachymeningitis. Surg Neurol Int. 2025;16:179.
Cordeiro NL, Gupta SS, Kanwar A, et al. Tuberculous Hypertrophic Pachymeningitis. Cureus. 2021;13(8):e17570.
Sapkota B, Rampure R, Gokden M, et al. IgG4-Related Disease Presenting as Hypertrophic Pachymeningitis. Cureus. 2022;14(2):e21850.
Mori M, Sakai K, Saito K, et al. Hypertrophic Pachymeningitis with Characteristics of Both IgG4-related Disorders and Granulomatosis with Polyangiitis. Intern Med. 2022;61:1903-1906.
Xia C, Li P. IgG4-related hypertrophic pachymeningitis with ANCA-positivity: A case series report and literature review. Front Neurol. 2022;13:978430.
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