视神经病变
肥厚性硬膜炎的神经眼科征象
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 肥厚性硬膜炎的神经眼科征象
Section titled “1. 肥厚性硬膜炎的神经眼科征象”肥厚性硬膜炎（HP）是一种罕见的疾病，表现为颅内和/或脊髓硬脑膜的弥漫性或局灶性增厚和炎症。HP可出现头痛、脑神经麻痹、视乳头水肿、颅内压增高等多种神经症状和体征，其对视觉系统的影响在临床上尤为重要。
据报道，患病率约为0.949/10万人1)。在日本的一项全国性调查中，最常见的原因是ANCA相关（30.2%），其次是IgG4相关（8.8%）8)。有报告称特发性HP约占所有病例的一半1)。
根据病变部位，HP分为颅内HP和脊髓HP。颅内HP主要表现为头痛和脑神经障碍，脊髓HP主要表现为神经根症状和脊髓压迫症状。
Q
肥厚性硬膜炎有多罕见？
A
据报道患病率约为0.949/10万人，是一种非常罕见的疾病。由于初期症状非特异性，容易导致诊断延迟或误诊。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”HP最常见的初始症状是慢性、非特异性头痛1)。头痛通常表现为持续的局部压迫感，并逐渐加重。
其他自觉症状包括以下内容：
- 视力下降：因视神经受压而单眼缓慢进展。早期可能不易察觉2)。
- 复视：由参与眼球运动的脑神经（第III、IV、VI对脑神经）功能障碍引起。
- 眼痛：自觉为向眼眶深部或前额放射的疼痛
- 上睑下垂：伴随动眼神经麻痹出现
- 全身症状：发热、体重减轻、乏力提示感染性或自身免疫性病因
临床所见（医生检查确认的体征）
Section titled “临床所见（医生检查确认的体征）”HP的神经眼科表现因硬脑膜增厚的部位和范围以及受累的神经结构而异。
眼球运动障碍
压迫性视神经病变的病因包括肥厚性硬脑膜炎，以及甲状腺眼病、鼻源性视神经病变、血管瘤、淋巴瘤、多血管炎性肉芽肿病（GPA）。单眼缓慢视力下降时需始终考虑这些鉴别诊断。
肥厚性硬脑膜炎也是眶尖综合征（全眼肌麻痹+三叉神经第一支区域感觉障碍+视神经病变）的重要病因。
Q
肥厚性硬脑膜炎最常累及哪条脑神经？
A
视神经（第II脑神经）最常受累，其次依次为外展神经（第VI脑神经）、听神经（第VIII脑神经）、动眼神经（第III脑神经）、滑车神经（第IV脑神经）和三叉神经（第V脑神经）1)。
3. 原因和风险因素
Section titled “3. 原因和风险因素”HP的原因多种多样，大致分为自身免疫性、感染性、肿瘤性和特发性。
自身免疫性（最常见）
Section titled “自身免疫性（最常见）”- ANCA相关性血管炎：肉芽肿性多血管炎（GPA）最常见，显微镜下多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）也是原因8)9)
- IgG4相关疾病：特征为IgG4阳性浆细胞浸润、席纹状纤维化和闭塞性静脉炎7)。即使血清IgG4正常也可能出现脑膜病变7)
- 其他：结节病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮（SLE）、巨细胞动脉炎（GCA）、白塞综合征、干燥综合征
- 神经梅毒·结核·真菌性脑膜炎（如曲霉病）·细菌性鼻窦炎
- 结核性HP对抗结核药物与类固醇联合治疗反应良好6)
- 硬膜转移·脑膜瘤（尤其是斑块型）·淋巴瘤·组织细胞增生症
- 斑块型脑膜瘤表现为弥漫性硬膜增厚和强化，在影像上与HP难以鉴别2)
如果未发现基础疾病，则诊断为特发性HP（IHP）。据报道，IHP约占所有HP病例的一半1)。MOG抗体相关疾病已被报道为部分IHP的原因1)。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”HP的诊断需要结合临床表现、影像学检查、血液检查、脑脊液检查和硬脑膜活检进行综合评估。
神经眼科评估
Section titled “神经眼科评估”由于视力下降和复视是HP常见的首发症状，因此重点评估视神经和脑神经的全面眼科检查非常重要。应进行视力检查、视野检查、眼底检查、眼球运动检查和RAPD检查。
- 增强MRI（最重要）：钆对比剂增强后的头颅MRI显示硬脑膜弥漫性或局限性增厚并均匀强化。大脑镰、小脑幕和海绵窦的增厚也常见。肥厚性硬脑膜炎必须通过增强MRI才能显示炎性硬脑膜增厚，因此增强检查必不可少。
- MR血管成像/静脉成像（MRV）：用于评估硬脑膜静脉窦狭窄或邻近血栓形成
- 胸部影像学检查：评估提示结节病的双侧肺门淋巴结肿大
| 检查项目 | 评估对象 |
|---|---|
| 红细胞沉降率（ESR）和C反应蛋白（CRP） | 非特异性炎症标志物 |
| 抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）（MPO和PR3） | ANCA相关性血管炎 |
| IgG4 | IgG4相关疾病 |
| ANA、RF、抗SSA/SSB | 胶原病筛查 |
| 血管紧张素转换酶（ACE） | 结节病 |
| RPR・FTA-abs | 梅毒 |
| T-SPOT・QuantiFERON | 结核 |
当影像学检查确认硬脑膜增厚时，为寻找基础疾病需进行腰椎穿刺。常可见非特异性蛋白升高和轻度细胞增多（以淋巴细胞为主）1)。通过PCR、培养和血清学检查排除感染。约70%的患者出现颅内压升高及脑脊液蛋白和白细胞升高1)。
硬脑膜活检（金标准）
Section titled “硬脑膜活检（金标准）”当典型临床表现和血清学标志物无法确诊时，硬脑膜活检是确诊的金标准。病理学特征为淋巴细胞和巨噬细胞浸润及间质纤维化。在IgG4相关疾病中，诊断标准包括席纹状纤维化、闭塞性静脉炎、IgG4/IgG阳性细胞比>40%以及每高倍视野>10个IgG4阳性浆细胞7)。
Q
诊断肥厚性硬脑膜炎最有效的影像学检查是什么？
A
钆增强MRI最为有效。增强MRI可显示硬脑膜的弥漫性或局灶性增厚和强化。非增强MRI或CT可能无法检测到炎性硬脑膜增厚，因此增强检查必不可少。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”HP的治疗原则是针对基础疾病进行病因治疗。在开始免疫抑制治疗前，必须排除感染。
类固醇疗法（一线治疗）
Section titled “类固醇疗法（一线治疗）”压迫性视神经病变的一线治疗是类固醇冲击或半冲击疗法。进行1~3个疗程后，改为口服类固醇。应避免快速减量，因为这可能导致视神经病变复发。
类固醇疗法对自身免疫性HP非常有效；日本的一项报告显示，94例患者中87.2%通过类固醇获得显著症状改善1)。类固醇对改善和维持视力以及控制头痛有效。
免疫抑制剂（类固醇抵抗或复发案例）
Section titled “免疫抑制剂（类固醇抵抗或复发案例）”如果对类固醇反应不足或复发，则使用以下免疫抑制剂。
- 环磷酰胺：对肉芽肿性多血管炎相关的HP特别有效9)
- 甲氨蝶呤：类固醇抵抗性特发性HP的二线治疗
- 硫唑嘌呤：用于维持治疗
- 利妥昔单抗：在IgG4相关性HP中，有报道显示其具有类固醇减量和预防复发的作用7)。前瞻性研究中，97%的患者达到临床缓解
加用免疫抑制剂后，约92.6%的病例症状得到改善1)。
当保守治疗无效或出现脊髓压迫、非交通性脑积水等紧急情况时，需要外科干预5)。进行硬膜病变的部分切除和减压术。
按原发病因的治疗
Section titled “按原发病因的治疗”- 感染性HP：抗菌药物（抗结核药、抗真菌药等）是首选。对于结核性HP，抗结核药联合类固醇治疗，据报道在24个月的随访MRI上脑膜强化几乎完全消退6)
- 肿瘤性HP：需要手术、放疗等肿瘤学治疗
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”硬脑膜是由致密结缔组织构成的脑膜最外层，包裹着大脑、脊髓、颅神经近端、海绵窦和视神经鞘。
机械压迫机制
Section titled “机械压迫机制”硬脑膜增厚和炎症通过以下机制引起神经功能障碍：
- 直接神经压迫：增厚的硬脑膜物理压迫颅神经（尤其是视神经和外展神经）。眶尖和视神经管解剖狭窄，即使轻微硬脑膜增厚也可导致压迫性视神经病变。
- 静脉淤滞：硬脑膜静脉窦受压导致静脉回流障碍，引起颅内压增高和视乳头水肿。
- 动脉压迫：穿行硬脑膜的动脉受压可能导致缺血性损伤。
- 炎症波及脑实质：硬脑膜的炎症可直接蔓延至邻近脑实质，引起癫痫发作和认知功能障碍。
分子和细胞水平的机制
Section titled “分子和细胞水平的机制”HP的硬脑膜纤维化涉及多种细胞因子通路4)。
- Th1细胞因子：IFN-γ引发硬脑膜的炎症反应。
- Th2细胞因子：IL-4、IL-10、IL-13促进硬脑膜纤维化
- 脑脊液细胞因子：在ANCA相关血管炎或IgG4相关疾病伴发的肥厚性硬脑膜炎中，已报道脑脊液中IL-6、CXCL-8、CXCL-10/IP-10升高4)
IgG4相关HP与ANCA阳性HP的重叠
Section titled “IgG4相关HP与ANCA阳性HP的重叠”IgG4相关HP和ANCA相关HP一直被认为是不同的疾病，但已有同时具有两者特征的病例报道8)9)。关于IgG4相关疾病中出现ANCA阳性的机制，有假说认为滤泡辅助性T细胞向Tfh2亚型极化，促进向IgG4产生浆细胞的分化9)。在多血管炎性肉芽肿病患者中，ANCA主要属于IgG1和IgG4亚类，Th2型免疫应答导致的反复抗原暴露可能诱导向IgG4的偏移9)。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”骨髓增生异常综合征（MDS）与HP的关联
Section titled “骨髓增生异常综合征（MDS）与HP的关联”Kikuchi等人（2024）报告了一例MDS合并颅内HP的病例4)。提出了MDS中的免疫异常通过TNF-α和IFN-γ等炎症性细胞因子的产生浸润脑脊液，引发硬膜炎症反应的假说。还指出VEXAS综合征（由UBA1基因体细胞突变引起的炎症综合征伴血细胞减少）的细胞因子谱与HP相似。
IgG4相关HP与ANCA相关血管炎的重叠综合征
Section titled “IgG4相关HP与ANCA相关血管炎的重叠综合征”Xia和Li（2022）分析了10例（自3例加文献7例）IgG4-HP合并ANCA阳性的病例，再次确认了HP作为IgG4相关疾病和ANCA相关血管炎重叠综合征的存在9)。10例中8例为MPO-ANCA阳性，2例为PR3-ANCA阳性。免疫抑制治疗反应总体良好，6例获得临床和影像学改善。
斑块型脑膜瘤模拟HP
Section titled “斑块型脑膜瘤模拟HP”Lin等人（2023）报告了一例斑块型脑膜瘤表现为浸润性视神经病变和HP的病例2)。该病例中，广泛的血清学和脑脊液检查未能确诊，最终通过经蝶窦活检确诊为WHO 1级脑膜瘤（脑膜上皮型）。这提示在HP的鉴别诊断中应考虑肿瘤性病变的重要性。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Enabi J, Sharif MW, Venkatesan R, et al. Hypertrophic Pachymeningitis: An Unusual Cause of Headache. Cureus. 2024;16(2):e53576.
- Lin SZZ, Lizwan M, Tan MB, et al. Case of infiltrative optic neuropathy with hypertrophic pachymeningitis as a manifestation of en plaque meningioma. BMJ Case Rep. 2023;16:e257046.
- Azandaryani AR, Salehi AM. Misleading Rare Case of Idiopathic Hypertrophic Pachymeningitis. Case Rep Med. 2024;2024:5561686.
- Kikuchi S, Hayashi T, Nitta H, et al. Cranial hypertrophic pachymeningitis with myelodysplastic syndrome. Heliyon. 2024;10:e32973.
- Mancilha MS, Andreao FF, Costa Januario BA, et al. Craniocervical hypertrophic pachymeningitis. Surg Neurol Int. 2025;16:179.
- Cordeiro NL, Gupta SS, Kanwar A, et al. Tuberculous Hypertrophic Pachymeningitis. Cureus. 2021;13(8):e17570.
- Sapkota B, Rampure R, Gokden M, et al. IgG4-Related Disease Presenting as Hypertrophic Pachymeningitis. Cureus. 2022;14(2):e21850.
- Mori M, Sakai K, Saito K, et al. Hypertrophic Pachymeningitis with Characteristics of Both IgG4-related Disorders and Granulomatosis with Polyangiitis. Intern Med. 2022;61:1903-1906.
- Xia C, Li P. IgG4-related hypertrophic pachymeningitis with ANCA-positivity: A case series report and literature review. Front Neurol. 2022;13:978430.