視神經病變
肥厚性硬膜炎的神經眼科徵象
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 肥厚性硬膜炎的神經眼科徵象
Section titled “1. 肥厚性硬膜炎的神經眼科徵象”肥厚性硬膜炎（HP）是一種罕見疾病，特徵為顱內和/或脊髓硬腦膜的瀰漫性或局部增厚與發炎。HP可表現出頭痛、腦神經麻痺、視神經乳頭水腫、顱內壓增高等多種神經症狀與徵象，其對視覺系統的影響在臨床上尤為重要。
據報告，盛行率約為0.949/10萬人1)。在日本的一項全國性調查中，最常見的原因為ANCA相關（30.2%），其次為IgG4相關（8.8%）8)。有報告指出特發性HP約佔所有病例的一半1)。
根據病變部位，HP分為顱內HP和脊髓HP。顱內HP主要表現為頭痛和腦神經障礙，脊髓HP主要表現為神經根症狀和脊髓壓迫症狀。
Q
肥厚性硬膜炎有多罕見？
A
據報告盛行率約為0.949/10萬人，是一種非常罕見的疾病。由於初期症狀非特異性，容易導致診斷延遲或誤診。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”HP最常見的初始症狀是慢性、非特異性頭痛1)。頭痛通常表現為持續的局部壓迫感，並逐漸加重。
其他自覺症狀包括以下：
- 視力下降：因視神經受壓而單眼緩慢進展。早期可能不易察覺2)。
- 複視：由控制眼球運動的腦神經（第III、IV、VI對腦神經）功能障礙引起。
- 眼痛：自覺為向眼眶深部或前額放射的疼痛
- 眼瞼下垂：伴隨動眼神經麻痺出現
- 全身症狀：發燒、體重減輕、疲倦感提示感染性或自體免疫性病因
臨床所見（醫師檢查確認的徵象）
Section titled “臨床所見（醫師檢查確認的徵象）”HP的神經眼科表現因硬腦膜增厚的部位和範圍以及受影響的神經結構而異。
眼球運動障礙
壓迫性視神經病變的原因包括肥厚性硬腦膜炎，以及甲狀腺眼病、鼻源性視神經病變、血管瘤、淋巴瘤、多血管炎性肉芽腫病（GPA）。單眼緩慢視力下降時需始終考慮這些鑑別診斷。
肥厚性硬腦膜炎也是眶尖症候群（全眼肌麻痺+三叉神經第一支區域感覺障礙+視神經病變）的重要病因。
Q
肥厚性硬腦膜炎最常影響哪條腦神經？
A
視神經（第II對腦神經）最常受影響，其次依序為外展神經（第VI對腦神經）、聽神經（第VIII對腦神經）、動眼神經（第III對腦神經）、滑車神經（第IV對腦神經）和三叉神經（第V對腦神經）1)。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”HP的原因多種多樣，大致分為自體免疫性、感染性、腫瘤性和特發性。
自體免疫性（最常見）
Section titled “自體免疫性（最常見）”- ANCA相關血管炎：肉芽腫性多血管炎（GPA）最常見，顯微鏡下多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）也是原因8)9)
- IgG4相關疾病：特徵為IgG4陽性漿細胞浸潤、蓆紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎7)。即使血清IgG4正常也可能出現腦膜病變7)
- 其他：結節病、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡（SLE）、巨細胞動脈炎（GCA）、貝赫切特症候群、修格連氏症候群
- 神經梅毒·結核·真菌性腦膜炎（如麴菌症）·細菌性鼻竇炎
- 結核性HP對抗結核藥物與類固醇聯合治療反應良好6)
- 硬膜轉移·腦膜瘤（尤其是斑塊型）·淋巴瘤·組織細胞增生症
- 斑塊型腦膜瘤表現為瀰漫性硬膜增厚和顯影增強，在影像上與HP難以區分2)
若未發現基礎疾病，則診斷為特發性HP（IHP）。據報告，IHP約佔所有HP病例的一半1)。MOG抗體相關疾病已被報告為部分IHP的原因1)。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”HP的診斷需要結合臨床表現、影像學檢查、血液檢查、腦脊髓液檢查和硬腦膜切片進行綜合評估。
神經眼科評估
Section titled “神經眼科評估”由於視力下降和複視是HP常見的初始症狀，因此重點評估視神經和腦神經的全面眼科檢查非常重要。應進行視力檢查、視野檢查、眼底檢查、眼球運動檢查和RAPD檢查。
- 增強MRI（最重要）：釓對比劑增強後的頭顱MRI顯示硬腦膜瀰漫性或局限性增厚並均勻強化。大腦鐮、小腦幕和海綿竇的增厚也常見。肥厚性硬腦膜炎必須通過增強MRI才能顯示炎性硬腦膜增厚，因此增強檢查必不可少。
- MR血管成像/靜脈成像（MRV）：用於評估硬腦膜靜脈竇狹窄或鄰近血栓形成
- 胸部影像學檢查：評估提示結節病的雙側肺門淋巴結腫大
| 檢查項目 | 評估對象 |
|---|---|
| 紅血球沉降速率（ESR）和C反應蛋白（CRP） | 非特異性發炎標誌物 |
| 抗嗜中性球細胞質抗體（ANCA）（MPO和PR3） | ANCA相關血管炎 |
| IgG4 | IgG4相關疾病 |
| ANA、RF、抗SSA/SSB | 膠原病篩檢 |
| 血管收縮素轉化酶（ACE） | 類肉瘤病 |
| RPR・FTA-abs | 梅毒 |
| T-SPOT・QuantiFERON | 結核 |
腦脊髓液檢查
Section titled “腦脊髓液檢查”當影像診斷確認硬腦膜增厚時，為尋找基礎疾病需進行腰椎穿刺。常可見非特異性蛋白質升高及輕度細胞增多（以淋巴球為主）1)。透過PCR、培養及血清學檢查排除感染。約70%的患者出現顱內壓升高及腦脊髓液蛋白質和白血球升高1)。
硬腦膜切片（黃金標準）
Section titled “硬腦膜切片（黃金標準）”當典型臨床表現和血清學標記無法確診時，硬腦膜切片是確診的黃金標準。病理特徵為淋巴球和巨噬細胞浸潤及間質纖維化。在IgG4相關疾病中，診斷標準包括蓆紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎、IgG4/IgG陽性細胞比>40%以及每個高倍視野>10個IgG4陽性漿細胞7)。
Q
診斷肥厚性硬腦膜炎最有效的影像學檢查是什麼？
A
釓增強MRI最為有效。增強MRI可顯示硬腦膜的瀰漫性或局部增厚和增強。非增強MRI或CT可能無法檢測到發炎性硬腦膜增厚，因此增強檢查必不可少。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”HP的治療原則是針對基礎疾病進行病因治療。在開始免疫抑制治療前，必須排除感染。
類固醇療法（第一線治療）
Section titled “類固醇療法（第一線治療）”壓迫性視神經病變的第一線治療是類固醇脈衝或半脈衝療法。進行1~3個療程後，改為口服類固醇。應避免快速減量，因為可能導致視神經病變復發。
類固醇療法對自體免疫性HP非常有效；日本的一項報告顯示，94例患者中87.2%透過類固醇獲得顯著症狀改善1)。類固醇對改善和維持視力以及控制頭痛有效。
免疫抑制劑（類固醇抗藥性或復發案例）
Section titled “免疫抑制劑（類固醇抗藥性或復發案例）”如果對類固醇反應不足或復發，則使用以下免疫抑制劑。
- 環磷醯胺：對肉芽腫性多血管炎相關的HP特別有效9)
- 甲氨蝶呤：類固醇抵抗性特發性HP的第二線治療
- 硫唑嘌呤：用於維持治療
- 利妥昔單抗：在IgG4相關性HP中，有報告顯示其具有類固醇減量和預防復發的作用7)。前瞻性研究中，97%的患者達到臨床緩解
加用免疫抑制劑後，約92.6%的病例症狀得到改善1)。
當保守治療無效或出現脊髓壓迫、非交通性水腦症等緊急情況時，需要外科介入5)。進行硬膜病變的部分切除和減壓術。
依原發病因的治療
Section titled “依原發病因的治療”- 感染性HP：抗菌藥物（抗結核藥、抗真菌藥等）為最優先。對於結核性HP，抗結核藥合併類固醇治療，據報告在24個月的追蹤MRI上，腦膜顯影幾乎完全消退6)
- 腫瘤性HP：需要手術、放射治療等腫瘤學治療
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”硬腦膜是由緻密結締組織構成的腦膜最外層，包裹著大腦、脊髓、顱神經近端、海綿竇和視神經鞘。
機械壓迫機制
Section titled “機械壓迫機制”硬腦膜增厚和炎症通過以下機制引起神經功能障礙：
- 直接神經壓迫：增厚的硬腦膜物理壓迫顱神經（尤其是視神經和外展神經）。眶尖和視神經管解剖狹窄，即使輕微硬腦膜增厚也可導致壓迫性視神經病變。
- 靜脈鬱滯：硬腦膜靜脈竇受壓導致靜脈回流障礙，引起顱內壓增高和視神經乳頭水腫。
- 動脈壓迫：穿行硬腦膜的動脈受壓可能導致缺血性損傷。
- 炎症波及腦實質：硬腦膜的炎症可直接蔓延至鄰近腦實質，引起癲癇發作和認知功能障礙。
分子和細胞層面的機制
Section titled “分子和細胞層面的機制”HP的硬腦膜纖維化涉及多種細胞激素路徑4)。
- Th1細胞激素：IFN-γ引發硬腦膜的炎症反應。
- Th2細胞激素：IL-4、IL-10、IL-13促進硬腦膜纖維化
- 腦脊髓液細胞激素：在ANCA相關血管炎或IgG4相關疾病伴隨的肥厚性硬腦膜炎中，已報告腦脊髓液中IL-6、CXCL-8、CXCL-10/IP-10升高4)
IgG4相關HP與ANCA陽性HP的重疊
Section titled “IgG4相關HP與ANCA陽性HP的重疊”IgG4相關HP和ANCA相關HP一直被認為是不同的疾病，但已有同時具有兩者特徵的病例報告8)9)。關於IgG4相關疾病中出現ANCA陽性的機制，有假說認為濾泡輔助性T細胞向Tfh2亞型極化，促進向IgG4產生漿細胞的分化9)。在多血管炎性肉芽腫病患者中，ANCA主要屬於IgG1和IgG4亞類，Th2型免疫應答導致的反覆抗原暴露可能誘導向IgG4的偏移9)。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”骨髓增生異常症候群（MDS）與HP的關聯
Section titled “骨髓增生異常症候群（MDS）與HP的關聯”Kikuchi等人（2024）報告了一例MDS合併顱內HP的病例4)。提出了MDS中的免疫異常通過TNF-α和IFN-γ等發炎性細胞因子的產生浸潤腦脊液，引發硬膜發炎反應的假說。也指出VEXAS症候群（由UBA1基因體細胞突變引起的發炎症候群伴血球減少）的細胞因子譜與HP相似。
IgG4相關HP與ANCA相關血管炎的重疊症候群
Section titled “IgG4相關HP與ANCA相關血管炎的重疊症候群”Xia和Li（2022）分析了10例（自3例加文獻7例）IgG4-HP合併ANCA陽性的病例，再次確認了HP作為IgG4相關疾病和ANCA相關血管炎重疊症候群的存在9)。10例中8例為MPO-ANCA陽性，2例為PR3-ANCA陽性。免疫抑制治療反應總體良好，6例獲得臨床和影像學改善。
斑塊型腦膜瘤模擬HP
Section titled “斑塊型腦膜瘤模擬HP”Lin等人（2023）報告了一例斑塊型腦膜瘤表現為浸潤性視神經病變和HP的病例2)。該病例中，廣泛的血清學和腦脊液檢查未能確診，最終通過經蝶竇活檢確診為WHO 1級腦膜瘤（腦膜上皮型）。這強調了在HP的鑑別診斷中考慮腫瘤性病變的重要性。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Enabi J, Sharif MW, Venkatesan R, et al. Hypertrophic Pachymeningitis: An Unusual Cause of Headache. Cureus. 2024;16(2):e53576.
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