La granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA) è una vasculite necrotizzante dei vasi di piccolo e medio calibro associata ad asma e ipereosinofilia. Fu descritta per la prima volta da Churg e Strauss nel 1951. Il vecchio nome è sindrome di Churg-Strauss.
L’EGPA è classificata tra le vasculiti associate ad anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA) insieme alla poliangioite microscopica (MPA) e alla granulomatosi con poliangioite (GPA). Tuttavia, differisce clinicamente e terapeuticamente dalle altre AAV, e le linee guida dell’American College of Rheumatology (ACR) la classificano separatamente.
L’incidenza annuale stimata è di 4 casi per milione di persone. La prevalenza è stimata in 18 casi per milione di persone. Nei pazienti asmatici, l’incidenza annuale sale a circa 67 casi per milione di persone. L’età media alla diagnosi è compresa tra 38 e 54 anni, senza differenze significative di sesso o etnia. L’insorgenza nei bambini è estremamente rara, ma quando si verifica ha un decorso più grave, con una maggiore frequenza di lesioni polmonari e cardiache2).
L’EGPA è caratterizzata da asma ed eosinofilia, e si differenzia dalle altre AAV per il fatto che il danno tissutale da eosinofili è centrale nella patologia. Anche il tasso di positività degli ANCA è più basso, circa il 40%, rispetto alla granulomatosi con poliangioite e alla MPA. Anche le scelte terapeutiche differiscono: l’anticorpo anti-IL-5 mepolizumab è usato specificamente nell’EGPA.
Il decorso clinico dell’EGPA è suddiviso in tre fasi.
L’asma ad esordio in età adulta si riscontra in oltre il 90% dei pazienti. I disturbi neurologici raggiungono circa il 70% dei pazienti. I sintomi delle vie aeree superiori (polipi nasali, rinite, otite media, paralisi del nervo facciale, ecc.) compaiono fino al 96% dei pazienti.
Nel 1984, Lanham et al. hanno proposto le seguenti tre fasi.
I segni oculari si riscontrano nel 6-20% dei pazienti. Si classificano principalmente nei due seguenti pattern.
Infiammazione orbitaria
Dacrioadenite : ingrossamento infiammatorio della ghiandola lacrimale.
Miosite : disturbo della motilità oculare dovuto a infiammazione dei muscoli extraoculari.
Episclerite e perineurite : tendenza a un decorso cronico.
Stato ANCA : tendenza alla negatività.
Tipo vasculitico ischemico
Occlusione dell’arteria centrale della retina (CRAO) : sintomo oculare più comune nell’EGPA.
Neuropatia ottica ischemica (ION) : causa una perdita acuta della vista.
Amaurosi fugace : perdita transitoria della vista.
Stato ANCA : tende ad essere associato alla positività.
Tuttavia, la correlazione tra stato ANCA e sintomi oculari non è sempre coerente, e sono stati riportati casi di CRAO in pazienti ANCA-negativi.
Secondo studi longitudinali, le manifestazioni oculari si osservano nel 6-20% dei pazienti. La più comune è l’occlusione dell’arteria centrale della retina (CRAO), seguita dalla neuropatia ottica ischemica. I sintomi oculari compaiono in media 6 anni dopo la diagnosi di asma, quindi in presenza di sintomi sospetti si raccomanda un esame oculistico di base.
La causa esatta dell’EGPA è sconosciuta. Come per altre vasculiti autoimmuni, si ipotizza una combinazione di fattori ambientali e predisposizione genetica.
Uno studio di associazione genome-wide (GWAS) del 2018 ha rivelato diverse associazioni genetiche tra EGPA MPO-ANCA positiva e MPO-ANCA negativa. Questa scoperta spiega in parte perché i quadri clinici differiscono in base allo stato ANCA.
L’uso di antagonisti del recettore dei leucotrieni è stato associato allo sviluppo di EGPA, ma si ritiene che non sia il farmaco in sé a causarlo, bensì la riduzione degli steroidi che potrebbe aver rivelato un EGPA latente. Inoltre, sono stati riportati casi di insorgenza o peggioramento di EGPA dopo l’uso di dupilumab, ma non è stata stabilita una relazione causale1).
Secondo le linee guida ACR/EULAR 2022, l’EGPA viene classificata con un punteggio di 6 o più basato sul seguente sistema di punteggio.
Il punteggio dei criteri di classificazione per EGPA è mostrato di seguito.
| Criterio | Punteggio |
|---|---|
| Malattia ostruttiva delle vie aeree | +3 |
| Polipo nasale | +3 |
| Mononeurite multipla | +1 |
| Eosinofili nel sangue ≥ 1×10⁹/L | +5 |
| Infiammazione extravascolare a predominanza eosinofila | +2 |
| cANCA o anticorpi anti-PR3 positivi | -3 |
| Ematuria | -1 |
Nel set di dati di validazione, la sensibilità era dell’85% (IC 95%: 77-91%) e la specificità del 99% (IC 95%: 98-100%).
Il reperto principale della biopsia è l’infiltrazione eosinofila. I seguenti reperti sono caratteristici:
L’aspetto istologico varia a seconda dell’organo; le lesioni dei nervi periferici e dei reni spesso non presentano infiltrazione eosinofila.
È necessario escludere le seguenti malattie.
Il trattamento dell’EGPA si basa su un algoritmo di base che prevede una terapia di induzione della remissione seguita da una terapia di mantenimento.
La gravità viene valutata mediante il Five Factor Score (FFS) sviluppato dal Gruppo di studio francese sulla vasculite. Età, livello di creatinina e lesioni d’organo vengono considerati per classificare la malattia in grave o non grave.
Come principio di trattamento della vasculite associata ad ANCA, la terapia viene iniziata con una combinazione di corticosteroidi e immunosoppressori.
Mepolizumab, un anticorpo anti-IL-5, inibisce la proliferazione, l’attivazione e la sopravvivenza degli eosinofili. Nello studio MIRRA (2017), mepolizumab in combinazione con una riduzione graduale degli steroidi ha prolungato significativamente la durata cumulativa della remissione rispetto al placebo. Ciò ha reso mepolizumab il primo farmaco approvato dalla FDA per l’EGPA. È raccomandato come terapia eccellente per l’EGPA ANCA-negativa.
In caso di lesioni cardiache gravi con blocco atrioventricolare completo, si avviano contemporaneamente pacing temporaneo e terapia pulsata con alte dosi di metilprednisolone. È stato riportato un successivo passaggio a mepolizumab4).
Mepolizumab ha come bersaglio gli eosinofili ed è altamente efficace nell’EGPA ANCA-negativa. Rituximab, invece, ha come bersaglio le cellule B e mostra un alto tasso di remissione (80%) nell’EGPA ANCA-positiva. È importante considerare lo stato ANCA e scegliere il trattamento individualmente. Per i dettagli, vedere la sezione «Trattamento standard».
La patologia dell’EGPA si basa sulla promozione della differenziazione delle cellule T in tipo Th2. Le citochine infiammatorie (IL-4, IL-13, IL-5) aumentano, portando al reclutamento, all’attivazione e all’inibizione dell’apoptosi degli eosinofili.
Gli eosinofili attivati rilasciano i seguenti granuli citotossici, causando danni tissutali.
La produzione di IL-25 da parte degli eosinofili aggrava ulteriormente questo processo e svolge un ruolo importante nella distruzione dei tessuti.
L’EGPA ANCA-negativo è caratterizzato da una risposta immunitaria di tipo Th2 e da un’infiammazione eosinofila, predisponendo a danno miocardico e polmonite eosinofila 3). Nell’EGPA ANCA-positivo, invece, la vasculite classica di tipo AAV è predominante, con maggiore incidenza di neuropatia periferica e glomerulonefrite.
Gli eosinofili attivati infiltrano il miocardio e il sistema di conduzione, rilasciando proteine citotossiche come MBP ed ECP. Ciò provoca necrosi miocardica, edema e arterite, portando a disturbi della conduzione e insufficienza cardiaca4).
L’aumento del rischio di tromboembolia arterovenosa nell’EGPA è attribuito al danno endoteliale mediato dagli eosinofili, alla ridotta attività fibrinolitica e alla formazione di trombi immunitari da parte delle trappole extracellulari degli eosinofili (EET)2).
Il dupilumab (inibitore della catena alfa del recettore dell’IL-4) è utilizzato per il trattamento dell’asma e dei polipi nasali, ma dopo il suo utilizzo sono stati segnalati casi di insorgenza o peggioramento dell’EGPA.
Kai et al. (2023) hanno riportato il caso di una donna di 67 anni che ha sviluppato EGPA con peri-aortite 11 mesi dopo l’inizio del dupilumab. Il passaggio a mepolizumab più prednisone orale ha portato a una remissione completa dopo 6 mesi. Il dupilumab inibisce la migrazione degli eosinofili nei tessuti ma non l’eosinofilopoiesi, spiegando parzialmente il meccanismo di accumulo degli eosinofili nel sangue1).
Le complicanze del sistema nervoso centrale dovute all’EGPA sono rare, ma è stato riportato diabete insipido centrale secondario a ipofisite.
Zhang et al. (2025) hanno riportato il caso di un uomo di 19 anni con EGPA che presentava polidipsia e poliuria. La RM dell’ipofisi ha mostrato un ingrossamento del peduncolo ipofisario. L’aggiunta di mepolizumab 300 mg/mese a prednisone e rituximab ha migliorato i sintomi del diabete insipido e l’ipofisite. Questa è considerata la prima segnalazione che dimostra l’efficacia del mepolizumab nella disfunzione ipofisaria nell’EGPA3).
I pazienti con EGPA hanno un rischio elevato di tromboembolia arteriosa e venosa, e l’efficacia delle terapie mirate agli eosinofili è in fase di studio.
Kucukali et al. (2025) hanno riportato il caso di un uomo di 17 anni che ha sviluppato una massiva embolia polmonare durante una ricaduta di EGPA. La combinazione di anticoagulazione e immunosoppressione ha portato a un buon esito. Studi futuri sono necessari per determinare se la terapia anti-IL-5 come il mepolizumab sia efficace anche nella prevenzione della tromboembolia2).
