La vasculite primitiva del sistema nervoso centrale (PACNS) è una vasculite infiammatoria limitata alle arterie e vene del cervello, del midollo spinale e delle meningi, chiaramente distinta dalla vasculite secondaria del SNC (associata a malattie sistemiche).
Harbitz ne riportò il primo caso nel 1922, e Calabrese propose criteri diagnostici nel 19885).
Dal punto di vista epidemiologico, l’incidenza annuale è di circa 2,4 casi per milione di abitanti, rendendola una malattia rara1, 2). L’età mediana alla diagnosi è di circa 50 anni, ma può manifestarsi a qualsiasi età, inclusa l’infanzia. In precedenza si riteneva un rapporto maschi:femmine di 2:1, ma studi recenti non mostrano differenze significative di genere.
Le sindromi vasculitiche sono classificate in base alla dimensione dei vasi colpiti, e la PACNS è considerata un sottotipo limitato ai vasi del SNC.
L’eziologia è sconosciuta; è stato suggerito un coinvolgimento di reazioni infiammatorie da agenti infettivi come VZV o Mycoplasma, ma senza prove certe.
La PACNS è una vasculite limitata al SNC, caratterizzata dall’assenza di malattia sistemica. Le vasculiti secondarie del SNC sono associate a malattie sistemiche come LES, sindrome di Sjögren, infezioni o tumori maligni e sono molto più frequenti. In presenza di febbre o aumento marcato della VES, si deve sospettare attivamente una causa secondaria.
I sintomi della PACNS sono spesso aspecifici, ritardando la diagnosi.
Nei bambini, l’emiplegia (fino all’80%), la perdita sensoriale (79%) e i disturbi della motricità fine (73%) sono frequenti, mentre mal di testa e disturbi cognitivi sono meno comuni rispetto agli adulti (56% e 37%).
Zhuo et al. (2022) hanno riportato il caso di una bambina di 5 anni con PACNS simil-tumorale che presentava emianopsia omonima sinistra e lesioni simil-tumorali nei lobi occipitale e temporale sinistri all’imaging2).
Il danno alle vie ottiche (nervo ottico, chiasma, lobo occipitale) o ai nervi oculomotori può causare riduzione dell’acuità visiva, difetti del campo visivo o diplopia. Uveite e vasculite retinica non sono tipiche della PACNS; se presenti, è necessario escludere una malattia secondaria come una vasculite sistemica.
L’eziologia esatta della PACNS è sconosciuta e non sono stati dimostrati fattori di rischio specifici.
Di seguito sono elencate le cause della vasculite secondaria del SNC, che devono essere escluse nella diagnosi di PACNS.
| Categoria di causa | Malattie/fattori rappresentativi |
|---|---|
| Infezioni | VZV, HIV, HCV, CMV, sifilide, tubercolosi, aspergillosi |
| Malattie del tessuto connettivo | LES, AR, sindrome di Sjögren, dermatomiosite |
| Altre malattie sistemiche | Sindrome da anticorpi antifosfolipidi, linfoma maligno, neurosarcoidosi |
| Farmaci | Cocaina, anfetamine, efedrina |
La PACNS è una diagnosi di esclusione e non esiste un singolo biomarcatore definitivo.
I criteri di Calabrese & Mallek (1988) sono ampiamente utilizzati1).
Inoltre, la classificazione di Rice & Scolding distingue tra «casi certi» (con evidenza istologica) e «casi altamente probabili» (diagnosi basata su reperti clinici, di imaging e del liquido cerebrospinale) 5).
La più importante diagnosi differenziale è la sindrome da vasocostrizione cerebrale reversibile (RCVS). La RCVS è più frequente nei giovani, si presenta con cefalea a rombo di tuono ricorrente e grave, e il liquor è spesso normale. A differenza della PACNS, nella RCVS la terapia immunosoppressiva è controindicata.
L’arterite a cellule giganti esordisce dopo i 65-70 anni con cefalea e viene confermata dalla biopsia arteriosa. Nel 25-50% dei casi si complica con neuropatia ottica ischemica anteriore, pertanto è importante la conferma dei reperti oftalmologici.
Il gold standard è la conferma istologica tramite biopsia cerebrale, ma la sensibilità è solo di circa il 75% 3). La diagnosi viene posta in modo globale combinando RMN, angiografia cerebrale e analisi del liquido cefalorachidiano, dopo aver escluso cause secondarie. Si raccomanda di eseguire più esami in parallelo per migliorare la sensibilità.
Il trattamento della PACNS si basa principalmente sulla terapia immunosoppressiva. La gestione viene effettuata in collaborazione multidisciplinare con un neurologo e un reumatologo.
Terapia di induzione
Pulse di steroidi : Metilprednisolone 1 g/giorno × 3–5 giorni.
Steroidi orali : Passaggio a prednisolone 1 mg/kg/giorno, poi riduzione graduale.
Ciclofosfamide : 500 mg/mese × 6 mesi (protocollo NIH). L’associazione con steroidi è standard.
Terapia di mantenimento
Periodo di inizio: passare dopo 4-6 mesi di terapia di induzione.
Scelta del farmaco: utilizzare micofenolato mofetile (MMF), metotrexato o azatioprina.
Esempio di dosaggio di MMF: iniziare con 500 mg × 2 volte/die, aumentare a 1000 mg × 2 volte/die4).
Passare dopo 4-6 mesi di terapia di induzione. Si utilizzano MMF, metotrexato o azatioprina6).
Nel caso di un uomo di 35 anni di Kuruvilaa et al. (2022), il trattamento è stato iniziato con steroidi + MMF (500 mg × 2 → 1000 mg × 2) con buon esito4).
Nel caso di un bambino di 8 anni con SV-cPACNS (anticorpi GFAP positivi) riportato da Datyner et al. (2023), il trattamento è stato eseguito secondo il protocollo Brainworks: desametasone → metilprednisolone in bolo per 5 giorni → riduzione graduale in 12 mesi + CYC 7 volte → mantenimento con MMF8).
La terapia di induzione (steroidi + CYC) viene eseguita per circa 6 mesi, per poi passare a una terapia di mantenimento come MMF. È necessario un follow-up a lungo termine a causa del rischio di recidiva e la durata del trattamento varia a seconda del caso. La dose viene ridotta gradualmente monitorando la risposta al trattamento con valutazioni cliniche e di imaging regolari.
Esistono tre principali sottotipi istopatologici di PACNS.
Granulomatoso
Frequenza: Sottotipo più comune.
Reperti patologici: Granulomi ben definiti che coinvolgono l’intero spessore della parete vascolare.
Associazione con beta-amiloide: Fino al 50% dei casi presenta depositi di beta-amiloide, suggerendo una sovrapposizione con l’angiopatia amiloide cerebrale infiammatoria.
Linfocitario
Reperti patologici : Infiltrazione della parete vascolare da parte di linfociti e plasmacellule.
Caratteristiche nei bambini : Il pattern linfocitario è comune nella PACNS pediatrica5).
Necrotizzante
Reperti patologici : Necrosi fibrinoide della parete vascolare.
Sottotipo raro : Sono stati riportati anche casi con infiltrazione eosinofila, che mostrano reperti patologici di EGPA ma non soddisfano i criteri diagnostici per EGPA sistemica7).
L’infiammazione della parete vascolare è mediata principalmente dall’infiltrazione di cellule immunitarie e dalla rete di citochine e chemochine5).
Di solito la PACNS è bilaterale (il 95,6% della coorte F della Mayo Clinic era bilaterale), ma è stato raramente riportato un sottotipo con recidive unilaterali. Si ritiene che l’asimmetria della risposta immunitaria tra gli emisferi cerebrali sia la causa, e finora sono stati riportati 7 casi10).
Vibha et al. (2023) hanno riportato un caso di PACNS in un uomo di 35 anni con crisi focali ricorrenti con conservazione della coscienza 10). Esordio con sole convulsioni focali, biopsia ha confermato vasculite granulomatosa, e le crisi sono scomparse con steroidi + MMF.
La RM della parete vascolare è una tecnica promettente per distinguere PACNS e RCVS. Nella PACNS si osserva un enhancement della parete vascolare (cambiamenti infiammatori), mentre nel RCVS spesso è assente. La sensibilità dell’angio-RM cerebrale è riportata tra il 90 e il 100% 1).
La PACNS simil-tumorale rappresenta circa il 5% di tutte le PACNS ed è difficile da differenziare da un tumore all’imaging 2). La combinazione di SWI (imaging di suscettibilità magnetica) e ASL (arterial spin labeling) è stata riportata utile per la differenziazione. La PACNS tende a mostrare ipoperfusione, mentre i tumori iperperfusione.
L’idrocefalo è stato riportato nell’1,8% delle vasculiti del SNC ed è la principale causa di morte ospedaliera 3). Limitato alla PACNS è estremamente raro, con solo 2 casi riportati. Il meccanismo ipotizzato è un’alterazione del flusso del liquor dovuta a fibrosi cicatriziale meningea.
Levit et al. (2023) hanno riportato un caso di vasculite del SNC mediata dal complemento da deficit del fattore I del complemento (CFI) 9). Il CFI inattiva C3b e C4b inibendo la formazione della C3 convertasi; il suo deficit causa un’attivazione anomala della via alternativa e una vasculite neutrofilica. Dopo somministrazione di anakinra, un inibitore dell’IL-1, non si sono verificate recidive per 20 mesi.
