Neuro-oftalmologia e angiopatia amiloide cerebrale

Punti chiave a colpo d’occhio

L’angiopatia amiloide cerebrale (CAA) è una malattia correlata all’età caratterizzata dal deposito di beta-amiloide nelle pareti dei vasi cerebrali, causando emorragie lobari e microemorragie.
Il quadro clinico oftalmologico più comune è l’emianopsia omonima dovuta a lesioni del lobo occipitale, che in caso di bilateralità può portare a cecità corticale.
Presente nel 30-50% degli anziani sani, è la seconda causa di emorragia intracerebrale dopo l’ipertensione.
Il tasso di comorbidità con la malattia di Alzheimer è elevato (80-90%) e spesso si accompagna a declino cognitivo.
Per una diagnosi definitiva è necessaria una biopsia, ma è possibile una diagnosi clinica basata sui reperti di risonanza magnetica secondo i criteri di Boston v2.0.
Non esiste un trattamento curativo; il controllo della pressione arteriosa è fondamentale. Gli steroidi possono essere efficaci nell’infiammazione associata a CAA.
Negli ultimi anni, nuove sfide cliniche come la CAA iatrogena e l’ARIA associata alla terapia con anticorpi anti-amiloide hanno attirato l’attenzione.

1. Neuro-oftalmologia e angiopatia amiloide cerebrale

L’angiopatia amiloide cerebrale (CAA) è una malattia in cui i piccoli e medi vasi sanguigni del cervello e della pia madre sono colpiti dall’accumulo di placche di β-amiloide (Aβ) nell’avventizia e nella media delle pareti vascolari. La CAA sporadica è età-dipendente e rara prima dei 60-65 anni. Si riscontra in circa il 30-50% degli anziani sani³⁾ ed è la seconda causa di emorragia intracerebrale dopo l’ipertensione³⁾.

L’associazione con la malattia di Alzheimer (AD) è forte e l’80-90% dei pazienti con AD presenta CAA ³⁾. Tuttavia, la CAA può verificarsi anche isolatamente senza AD.

CAA ereditaria e CAA iatrogena

La CAA ereditaria (h-CAA) è più rara della CAA sporadica e spesso mostra una trasmissione autosomica dominante. Si divide in tipo Aβ e tipo non-Aβ ²⁾.

Tipo Aβ (mutazione del gene APP, cromosoma 21): tipo Dutch (esordio a 50 anni, demenza predominante), tipo Flemish (da 45 anni), tipo Italian (a 50 anni, emorragia lobare + calcificazione corticale), tipo Iowa (50-60 anni), ecc.
Tipo non-Aβ: tipo Islandese (cistatina C, cromosoma 20, esordio giovane 20-30 anni), demenza familiare britannica (ABri), demenza familiare danese (ADan)

La CAA iatrogena (iatrogenic CAA; iCAA) è un concetto relativamente nuovo, innescato da trapianti di dura madre cadaverica (Lyodura, ecc.) o manipolazioni strumentali del cervello o del midollo spinale. Il periodo di latenza è di 30-40 anni e sono stati riportati oltre 50 casi ⁴⁾. In precedenza si pensava che colpisse principalmente i giovani (sotto i 55 anni), ma 5 casi (età media 73,6 anni, latenza media 33,8 anni) hanno mostrato che può verificarsi anche negli anziani di 65 anni e oltre ⁴⁾.

La CAA è classificata in quattro categorie in base al pattern di deposito della beta-amiloide e alla presenza o assenza di infiammazione: CAA tipica, CAA infiammatoria (I-CAA), vasculite associata ad Aβ (ABRA) e vasculite primitiva del sistema nervoso centrale (PACNS).

Q L'angiopatia amiloide cerebrale è correlata alla malattia di Alzheimer?

L’80-90% dei pazienti con AD presenta CAA concomitante, e le due condizioni sono strettamente correlate. Tuttavia, la CAA può verificarsi anche isolatamente senza AD. Per i dettagli, vedere la sezione “Fisiopatologia e meccanismi dettagliati”.

2. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi

La CAA è solitamente asintomatica, ma quando compaiono sintomi clinici, questi dipendono dalla sede e dalle dimensioni dell’emorragia.

Disturbi visivi e deficit del campo visivo : si manifestano come emianopsia omonima o disturbi visivi corticali dovuti a lesione del lobo occipitale o delle radiazioni ottiche. È il sintomo oftalmologico più comune.
Declino cognitivo : progressivi disturbi della memoria e delle funzioni esecutive. Più marcato nei casi con concomitante malattia di Alzheimer.
Cefalea : insorge acutamente in caso di emorragia lobare o subaracnoidea.
Crisi epilettiche : compaiono a seguito di lesioni emorragiche o corticali.
Sintomi neurologici focali : emiparesi, afasia, disturbi sensitivi, ecc., a seconda della sede dell’emorragia.
Sintomi neurologici focali transitori (TFNE/amyloid spells) : disturbi sensitivi (intorpidimento, formicolio) o visivi (luci lampeggianti, lettere che ballano, ecc.) che compaiono transitoriamente⁴⁾⁸⁾.

Reperti clinici (segni riscontrati dal medico durante la visita)

Il quadro clinico oftalmologico più comune nella CAA è una lesione del lobo occipitale, che causa emianopsia omonima o, in caso di bilateralità, cecità corticale. Le lesioni del lobo occipitale possono presentarsi senza altri sintomi neurologici oltre all’emianopsia omonima.

Emianopsia omonima: lesioni emorragiche o ischemiche del lobo occipitale o delle radiazioni ottiche causano un deficit del campo visivo controlaterale. La sede più frequente è il lobo occipitale.
Cecità corticale: lesioni occipitali bilaterali provocano una perdita visiva bilaterale. Può presentarsi la sindrome di Anton (negazione della cecità).
Agnosia visiva: dovuta a un danno della corteccia visiva associativa. Lesioni dell’area fusiforme facciale sono state riportate come causa di prosopagnosia.
Reperti retinici: un assottigliamento dello strato delle fibre nervose retiniche (RNFL) può essere rilevato mediante tomografia a coerenza ottica (OCT), costituendo un possibile indicatore precoce della malattia. È stata anche suggerita un’associazione con la vasculite retinica infiammatoria.
Reperti rari: edema della papilla ottica, emorragie retiniche, emorragie peripapillari. In un caso di CAA sporadica è stata riportata una perdita della vista dovuta a glaucoma neovascolare secondario a ischemia retinica.

Q La vista può diminuire nell'angiopatia amiloide cerebrale?

Emorragie o ischemia del lobo occipitale o delle radiazioni ottiche possono causare emianopsia omonima o disturbi visivi corticali, portando a compromissione dell’acuità visiva e del campo visivo. Questo è il reperto oftalmologico più comune nella CAA. Per maggiori dettagli, vedere la sezione «Diagnosi e metodi di esame».

3. Cause e fattori di rischio

La causa sottostante della CAA è una produzione anomala e una degradazione alterata di Aβ, generato dalla proteina precursore dell’amiloide (APP), che si accumula nelle pareti vascolari danneggiandone la struttura normale.

I principali fattori di rischio sono i seguenti.

Età : principale fattore di rischio. L’incidenza aumenta notevolmente negli anziani.
Fattori genetici : ApoE-ε4 aumenta il rischio di CAA, ApoE-ε2 favorisce la necrosi fibrinoide e la rottura vascolare, aumentando il rischio di complicanze emorragiche ³⁾. Nei casi di ABRA predomina il genotipo ApoE-4/4 ³⁾.
Ipertensione : uno scarso controllo della pressione sanguigna aumenta la frequenza di emorragie correlate alla CAA.
Malattia di Alzheimer : elevata coesistenza con patologia AD (80–90%) ³⁾.
Esposizione iatrogena : trapianto di dura madre cadaverica (Lyodura, ecc.), manipolazione di strumenti cerebrali/midollari può causare trasmissione simil-prionica di Aβ ⁴⁾⁸⁾.

Q Esiste un'angiopatia amiloide cerebrale ereditaria?

Sono note diverse forme ereditarie di CAA (h-CAA), tra cui i tipi Dutch, Flemish e Icelandic. Sono causate da mutazioni nei geni APP o cistatina C e tendono a manifestarsi in età più giovane rispetto alla CAA sporadica. Per i dettagli, vedere la sezione «Cos’è la neuro-oftalmologia e l’angiopatia amiloide cerebrale?».

4. Diagnosi e metodi di esame

Diagnosi definitiva

Per la diagnosi definitiva di CAA è necessaria una biopsia cerebrale. Patologicamente, è positiva alla colorazione con rosso Congo e mostra una birifrangenza «verde mela» caratteristica dell’amiloide sotto luce polarizzata³⁾. Tuttavia, la maggior parte dei casi viene diagnosticata clinicamente senza conferma patologica in vita.

Criteri di Boston v2.0 (diagnosi clinica tramite RM)

I criteri di Boston v2.0, rivisti nel 2022, incorporano nuovi marcatori RM per migliorare l’accuratezza diagnostica clinica dell’angiopatia amiloide cerebrale (CAA)¹⁾.

Classificazione	Criterio
Caso certo	Conferma autoptica di lesioni vascolari CAA gravi
Caso quasi certo (conferma patologica)	Emorragia + reperti di CAA di grado moderato
Caso quasi certo (RM/TC)	Età ≥50 anni, lesioni emorragiche lobari strette ≥2, o ≥1 + ≥1 lesione della sostanza bianca
Caso sospetto (RM/TC)	Età ≥55 anni, singola emorragia lobare

Nel rapporto di Schroeder et al. (2023), la sensibilità dei criteri di Boston v2.0 per i casi quasi certi era del 74,5% (IC 95% 65,4–82,4), la specificità del 95,0% (IC 95% 83,1–99,4) e l’AUC di 0,798, significativamente migliore rispetto ai vecchi criteri (p=0,0005) ¹⁾.

Criteri TC di Edimburgo

In ambienti dove la RM è difficile, i criteri TC di Edimburgo vengono utilizzati come supporto ¹⁾. Stratificano la probabilità di CAA in base a proiezioni digitiformi nell’emorragia lobare e alla presenza di emorragia subaracnoidea. La specificità dell’alto rischio (entrambi presenti) è dell’87,1%, ma la sensibilità è solo del 58,5%.

Esami di imaging

RM (GRE/SWI) : visualizza l’extravasazione dovuta a microangiopatia come aree ipointense. È l’esame di imaging più utile per la valutazione della CAA.
Emosiderosi corticale superficiale : nota come reperto specifico per CAA.
Spazi perivascolari allargati del centro semiovale (CSO-EPVS) : riscontro osservato in tutti i casi di iCAA⁴⁾
OCT : l’assottigliamento dello strato delle fibre nervose retiniche potrebbe essere un indicatore precoce

Biomarcatori

Complemento C3 : gruppo CAA 0,43 u/mL vs gruppo non-CAA 0,35 u/mL (p=0,040), AUCROC 0,68¹⁾
Biomarcatori del liquido cerebrospinale : riduzione di Aβ42, aumento di tau, pTau-181 e NfL riportati nell’iCAA⁵⁾⁸⁾

Diagnosi differenziale

È necessario differenziare da altre cause di emorragia intracerebrale.

Tumore emorragico, malformazione arterovenosa cerebrale (MAV), trauma
Ictus emorragico, microangiopatia emorragica ipertensiva
Neurocisticercosi

5. Trattamento standard

Attualmente non esiste una terapia curativa per la CAA ³⁾. Il trattamento si basa principalmente sulla gestione delle complicanze e sulla prevenzione delle recidive.

Gestione della pressione arteriosa

Il controllo della pressione arteriosa è il più importante per prevenire le emorragie correlate alla CAA. L’obiettivo pressorio è inferiore a 130/80 mmHg⁷⁾.

Dilemma della terapia antitrombotica

Nei pazienti con CAA, sia gli antiaggreganti che gli anticoagulanti possono aumentare il rischio di sanguinamento ricorrente. In caso di fibrillazione atriale (FA) associata, l’equilibrio tra prevenzione dell’ictus e rischio emorragico rappresenta un importante dilemma terapeutico⁷⁾.

Stollberger et al. (2023) hanno riportato il caso di un uomo di 83 anni con FA+CAA+ICH, in cui non sono stati somministrati né antiaggreganti, né anticoagulanti, né è stata eseguita la chiusura dell’auricola sinistra, e che è rimasto senza eventi emorragici o ischemici per 27 mesi con il solo controllo pressorio. Nello studio Rochester, su 35 casi di FA+CAA+ICH, 25 pazienti non in terapia antitrombotica hanno presentato un solo ictus ischemico durante un follow-up di 2,7 anni⁷⁾.

La chiusura dell’auricola sinistra (LAAC) è considerata un’alternativa nei casi con FA, ma occorre tenere presente la necessità di terapia antiaggregante post-operatoria, il rischio di scompenso cardiaco da disfunzione atriale sinistra e le evidenze limitate⁷⁾.

Anche il ruolo della terapia con statine è dibattuto. Teoricamente, potrebbe aumentare il rischio di risanguinamento da CAA.

Trattamento chirurgico

In assenza di un significativo effetto massa, la rimozione chirurgica dell’emorragia intracerebrale non migliora la sopravvivenza.

Trattamento dell’infiammazione correlata alla CAA

Nella CAA-ri/ABRA, gli steroidi possono essere efficaci²⁾³⁾⁵⁾.

Fase acuta: metilprednisolone endovena 1 g/die × 5 giorni²⁾⁵⁾
Terapia di mantenimento: prednisolone orale 60 mg/die, poi riduzione graduale di 5 mg/settimana⁵⁾
In alcuni casi è stata riportata una risposta insufficiente agli steroidi o una recidiva³⁾

Altro

Il follow-up delle funzioni cognitive e la riabilitazione sono importanti nella gestione a lungo termine³⁾. Per le crisi epilettiche si utilizzano farmaci antiepilettici.

Q Esiste un trattamento farmacologico efficace per l'angiopatia amiloide cerebrale?

Non esiste una cura radicale. Il controllo della pressione sanguigna è fondamentale e contribuisce a ridurre il rischio di sanguinamento. Gli steroidi possono essere efficaci in alcuni casi di infiammazione associata a CAA (CAA-ri/ABRA). Attualmente sono in corso ricerche sui farmaci anticorpi anti-Aβ, ma è necessario monitorare gli effetti collaterali come ARIA.

6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato della malattia

La patologia della CAA deriva da un’anomala produzione e da una compromessa eliminazione dell’Aβ derivato dall’APP. Quando l’Aβ si accumula nelle pareti dei piccoli e medi vasi cerebrali, la normale struttura vascolare viene danneggiata, portando alle seguenti patologie.

Complicanze emorragiche

Il deposito di Aβ sulla parete vascolare induce necrosi fibrinoide, portando all’indebolimento e alla rottura della parete arteriosa ³⁾. Questo è il principale meccanismo dell’emorragia lobare. La dilatazione arteriosa fusiforme e la rottura della parete arteriosa dovuta all’amiloide causano l’emorragia lobare.

Complicanze ischemiche

L’ostruzione progressiva del lume arterioso e l’occlusione microvascolare dovute al deposito di Aβ causano microinfarti corticali, ischemia della sostanza bianca e leucoencefalopatia²⁾³⁾.

Meccanismo dell’infiammazione associata a CAA

Il meccanismo della CAA-ri/ABRA non è completamente chiarito, ma si ritiene che sia coinvolta una reazione autoimmune contro l’Aβ depositato nella parete vascolare³⁾⁵⁾. Sono stati riportati casi di rilevamento di autoanticorpi anti-Aβ nel liquido cerebrospinale³⁾. Nell’ABRA è caratteristica un’infiammazione granulomatosa con cellule giganti multinucleate che fagocitano l’amiloide della parete vascolare³⁾.

Propagazione simile a prioni della CAA iatrogena

Nell’iCAA, si ipotizza che l’Aβ trasmesso da procedure mediche funga da «seme» (seed) e inneschi un accumulo a catena simile ai prioni ⁴⁾⁸⁾. Il periodo di latenza è di circa 30-40 anni e la trasmissione tramite Lyodura è la più frequentemente riportata. Segni infiammatori all’imaging sono stati osservati nel 27,4% dei pazienti con iCAA, indicando che l’infiammazione può verificarsi anche nell’iCAA ⁵⁾.

Meccanismo delle ARIA indotte dagli anticorpi anti-Aβ

Durante la clearance dell’Aβ da parte degli anticorpi monoclonali anti-Aβ (come lecanemab), l’integrità della parete vascolare viene ulteriormente compromessa, causando edema vasogenico (ARIA-E) o microemorragie (ARIA-H)⁶⁾. Si ritiene che anche una reazione infiammatoria immuno-mediata sia coinvolta.

Effetti sulla retina

La retina è embriologicamente una parte del cervello e la barriera emato-retinica ha una struttura simile alla barriera emato-encefalica. Il deposito di Aβ nella parete vascolare influisce sull’afflusso di sangue alla retina e è stato riportato un assottigliamento dello strato di fibre nervose retiniche (RNFL) rilevato tramite OCT.

7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Evoluzione dei criteri diagnostici

Schroeder et al. (2023) hanno riportato che i criteri di Boston v2.0, incorporando marcatori MRI emergenti come gli spazi perivascolari dilatati del CSO e le iperintensità della sostanza bianca a multispot, consentono una diagnosi più sensibile rispetto ai criteri precedenti ¹⁾.

Il complemento C3 sta emergendo come potenziale biomarcatore per CAA (AUC ROC 0,68), ma è necessaria una futura validazione in ampie coorti che includano pazienti con demenza ¹⁾.

Riconoscimento ampliato della CAA iatrogena

Panteleinenko et al. (2024) hanno riportato CAA iatrogena in 5 pazienti anziani di età superiore a 65 anni, dimostrando che l’iCAA può manifestarsi in una fascia di età più ampia di quanto precedentemente ritenuto. Tutti i pazienti avevano una storia di neurochirurgia, con un periodo di latenza di 30-39 anni⁴⁾.

Viene sottolineata l’importanza di verificare la storia di precedenti procedure mediche (in particolare il possibile uso di dura madre cadaverica) in tutti i pazienti con CAA, indipendentemente dall’età⁴⁾.

Potenziale terapeutico della CAA-ri nell’iCAA

Panteleinenko et al. (2025) hanno pubblicato il primo rapporto clinico dettagliato di CAA-ri (infiammazione associata a CAA) complicante un’iCAA. Una donna di 49 anni ha ricevuto terapia steroidea (metilprednisolone 1 g/die × 5 giorni → prednisolone 60 mg in riduzione graduale), con scomparsa dell’edema vasogenico e del potenziamento leptomeningeo in 2 mesi⁵⁾.

Questo rapporto suggerisce che la terapia steroidea può essere presa in considerazione in un’ampia gamma di sottotipi di CAA, inclusi iatrogeno ed ereditario, non solo sporadico.

Terapia con anticorpi anti-Aβ e ARIA

Wang et al. (2025) hanno riportato due casi che hanno sviluppato ARIA-E (edema) e ARIA-H (microemorragia) durante il trattamento con lecanemab. La CAA preesistente o l’essere portatori di ApoE ε4 sono i principali fattori di rischio, e se il numero di microemorragie pre-trattamento supera 4, il lecanemab è controindicato ⁶⁾.

Applicazione clinica dei biomarcatori del liquido cerebrospinale

Cepin et al. (2025) hanno riportato un caso di iCAA in una donna di 42 anni con riduzione di Aβ42 nel liquido cerebrospinale (353 ng/L), aumento di tau (1.534 ng/L) e marcato aumento di NfL (21.360 ng/L), dimostrando il valore diagnostico dei biomarcatori del liquido cerebrospinale quando l’angiografia non rileva anomalie ⁸⁾.

Screening precoce mediante OCT

La retina è suscettibile ai depositi di Aβ, e l’assottigliamento dello RNFL misurato con OCT è studiato come indicatore precoce di CAA. Il vantaggio è la non invasività e la ripetibilità, ma sono necessari ulteriori studi per stabilire la specificità diagnostica per la CAA.

8. Riferimenti bibliografici

Schroeder BE, Robertson NP, Hughes TAT. Cerebral amyloid angiopathy: an update. J Neurol. 2023;270:2809-2811.
Maramattom BV. Cerebral Amyloid Angiopathy with Lobar Haemorrhages and CAA-Related Inflammation in an Indian Family. Cerebrovasc Dis Extra. 2022;12:23-27.
Reisz Z, Troakes C, Sztriha LK, Bodi I. Fatal thrombolysis-related intracerebral haemorrhage associated with amyloid-beta-related angiitis in a middle-aged patient. BMC Neurol. 2022;22:500.
Panteleienko L, Mallon D, Oliver R, et al. Iatrogenic cerebral amyloid angiopathy in older adults. Eur J Neurol. 2024;31:e16278.
Panteleienko L, Mallon D, Htet CMM, et al. Cerebral Amyloid Angiopathy-Related Inflammation in Iatrogenic Cerebral Amyloid Angiopathy. Eur J Neurol. 2025;32:e70198.
Wang Y, Yu Q, Chen B, et al. Two cases of Amyloid-Related Imaging Abnormalities (ARIA) following lecanemab treatment for Alzheimer’s disease and a literature review. BMC Neurol. 2025;25:281.
Stollberger C, Finsterer J, Schneider B. Stroke prevention in an octogenarian with atrial fibrillation, cerebral amyloid angiopathy and intracerebral hemorrhage. Clin Case Rep. 2023;11:e7630.
Cepin U, Straus L, Zupan M, et al. Atypical presentation of cerebral amyloid angiopathy in a 42-year-old man with recurrent lobar hemorrhages and neuropsychiatric symptoms. Surg Neurol Int. 2025;16:554.