Neuro-oftalmologi dan Angiopati Amiloid Serebral

Poin penting sekilas

Angiopati amiloid serebral (CAA) adalah penyakit terkait usia yang disebabkan oleh deposisi β-amiloid pada dinding pembuluh darah otak, menyebabkan perdarahan lobar serebral dan mikroperdarahan.
Temuan oftalmologis yang paling umum adalah hemianopsia homonim akibat lesi lobus oksipital, dan jika bilateral dapat menyebabkan gangguan penglihatan kortikal.
Ditemukan pada 30–50% lansia sehat, dan merupakan penyebab kedua perdarahan intraserebral setelah hipertensi.
Tingkat komorbiditas dengan penyakit Alzheimer tinggi (80–90%), dan sering disertai penurunan fungsi kognitif.
Diagnosis pasti memerlukan biopsi, namun diagnosis klinis dapat ditegakkan berdasarkan temuan MRI menggunakan kriteria Boston v2.0.
Tidak ada pengobatan kuratif; kontrol tekanan darah adalah yang terpenting. Steroid mungkin efektif untuk peradangan terkait CAA.
Dalam beberapa tahun terakhir, perhatian tertuju pada tantangan klinis baru seperti CAA iatrogenik dan ARIA terkait terapi antibodi anti-amiloid.

1. Neuro-oftalmologi dan Angiopati Amiloid Serebral

Angiopati amiloid serebral (cerebral amyloid angiopathy; CAA) adalah penyakit yang menyerang pembuluh darah kecil dan menengah di otak dan selaput lunak otak akibat penumpukan plak β-amiloid (Aβ) di lapisan adventisia dan media dinding pembuluh darah. CAA sporadis bergantung pada usia dan jarang terjadi pada usia di bawah 60–65 tahun. Ditemukan pada sekitar 30–50% lansia sehat³⁾ dan merupakan penyebab perdarahan intraserebral kedua setelah hipertensi³⁾.

Kaitannya dengan penyakit Alzheimer (AD) sangat kuat, dengan 80–90% pasien AD mengalami CAA³⁾. Namun, CAA juga dapat terjadi secara terpisah tanpa AD.

CAA Herediter dan CAA Iatrogenik

CAA herediter (h-CAA) lebih jarang daripada CAA sporadis dan umumnya menunjukkan pewarisan autosomal dominan. Terbagi menjadi tipe Aβ dan non-Aβ²⁾.

Tipe Aβ (mutasi gen APP, kromosom 21): Tipe Dutch (onset usia 50-an, dominan demensia), tipe Flemish (usia 45 tahun ke atas), tipe Italian (usia 50-an, perdarahan lobar + kalsifikasi kortikal), tipe Iowa (usia 50–60-an), dan lain-lain.
Tipe non-Aβ: Tipe Icelandic (sistatin C, kromosom 20, onset muda usia 20–30-an), demensia familial tipe Inggris (ABri), demensia familial tipe Denmark (ADan).

CAA iatrogenik (iatrogenic CAA; iCAA) adalah konsep yang relatif baru yang dipicu oleh transplantasi dura mater (seperti Lyodura) atau manipulasi instrumen pada otak dan sumsum tulang belakang. Masa latennya 30–40 tahun, dengan lebih dari 50 kasus dilaporkan ⁴⁾. Sebelumnya dianggap terutama terjadi pada usia muda (di bawah 55 tahun), tetapi 5 laporan kasus (usia rata-rata onset 73,6 tahun, masa laten rata-rata 33,8 tahun) menunjukkan bahwa hal ini juga dapat terjadi pada orang berusia 65 tahun ke atas ⁴⁾.

CAA diklasifikasikan menjadi 4 kategori berdasarkan pola deposisi β-amiloid dan adanya inflamasi: CAA tipikal, CAA inflamasi (I-CAA), vaskulitis terkait Aβ (ABRA), dan vaskulitis primer sistem saraf pusat (PACNS).

Q Apakah angiopati amiloid serebral berhubungan dengan penyakit Alzheimer?

80–90% pasien AD disertai CAA, keduanya terkait erat. Namun, CAA juga dapat terjadi sendiri tanpa AD. Lihat bagian “Patofisiologi dan Mekanisme Onset Detail” untuk detailnya.

2. Gejala Utama dan Temuan Klinis

Gejala Subjektif

CAA biasanya asimtomatik, tetapi jika gejala klinis muncul, tergantung pada lokasi dan ukuran perdarahan.

Gangguan penglihatan dan defek lapang pandang: Muncul sebagai hemianopia homonim atau gangguan penglihatan kortikal akibat kerusakan lobus oksipital atau radiasi optik. Ini adalah gejala oftalmologis yang paling umum.
Penurunan fungsi kognitif: Gangguan memori dan fungsi eksekutif yang progresif. Lebih menonjol pada kasus dengan AD bersamaan
Sakit kepala: Muncul akut akibat perdarahan lobar atau perdarahan subarachnoid
Kejang epilepsi: Muncul akibat lesi hemoragik atau gangguan kortikal
Defisit neurologis fokal: Hemiparesis, afasia, gangguan sensorik sesuai lokasi perdarahan
Gejala neurologis fokal sementara (TFNE/amyloid spells): Gangguan sensorik (mati rasa, kesemutan) atau gangguan penglihatan (“kilatan cahaya”, “huruf menari”) yang muncul sementara⁴⁾⁸⁾

Temuan Klinis (Temuan yang Dikonfirmasi Dokter saat Pemeriksaan)

Gambaran klinis oftalmologis yang paling umum pada CAA adalah lesi lobus oksipital, yang menyebabkan hemianopsia homonim atau, jika bilateral, gangguan penglihatan kortikal. Pada gangguan lobus oksipital, mungkin tidak ada gejala neurologis selain hemianopsia homonim.

Hemianopsia homonim: Lesi hemoragik atau iskemik pada lobus oksipital atau radiasi optik menyebabkan defek lapang pandang kontralateral. Lokasi lesi yang paling sering adalah lobus oksipital
Gangguan penglihatan kortikal: Lesi bilateral pada lobus oksipital menyebabkan kehilangan penglihatan bilateral. Dapat disertai sindrom Anton, yaitu pasien menyangkal bahwa ia tidak dapat melihat.
Agnosia visual: Terjadi akibat gangguan pada area asosiasi visual. Lesi pada area fusiform wajah dilaporkan dapat menyebabkan prosopagnosia.
Temuan retina: Optical coherence tomography (OCT) dapat mendeteksi penipisan lapisan serabut saraf retina (RNFL), yang berpotensi menjadi indikator awal penyakit. Juga dikaitkan dengan vaskulitis retina inflamasi.
Temuan jarang: Edema papil saraf optik, perdarahan retina, perdarahan peripapiler. Pada satu kasus CAA sporadis, dilaporkan terjadi kehilangan penglihatan akibat glaukoma neovaskular karena iskemia retina.

Q Apakah penglihatan dapat menurun pada cerebral amyloid angiopathy?

Perdarahan atau iskemia pada lobus oksipital atau radiasi optik dapat menyebabkan hemianopsia homonim atau gangguan penglihatan kortikal, yang mengakibatkan gangguan ketajaman dan lapang pandang. Ini adalah temuan oftalmik paling umum pada CAA. Lihat bagian “Diagnosis dan Metode Pemeriksaan” untuk detail.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Penyebab mendasar CAA adalah produksi abnormal dan gangguan degradasi Aβ yang dihasilkan dari protein prekursor amiloid (APP), sehingga Aβ menumpuk di dinding pembuluh darah dan merusak struktur normal.

Faktor risiko utama adalah sebagai berikut.

Usia lanjut: Faktor risiko terbesar. Angka kejadian meningkat secara signifikan pada kelompok usia lanjut.
Faktor genetik: ApoE-ε4 meningkatkan risiko terjadinya CAA, sedangkan ApoE-ε2 mempercepat nekrosis fibrinoid dan ruptur pembuluh darah, sehingga meningkatkan risiko komplikasi perdarahan³⁾. Pada kasus ABRA, genotipe ApoE-4/4 dominan³⁾.
Hipertensi: Kontrol tekanan darah yang buruk meningkatkan frekuensi perdarahan terkait CAA.
Penyakit Alzheimer: Tingkat koeksistensi dengan patologi AD tinggi (80–90%)³⁾.
Paparan iatrogenik: Transplantasi duramater kadaver (misalnya Lyodura) serta manipulasi instrumen pada otak dan sumsum tulang belakang dapat menyebabkan transmisi Aβ seperti prion⁴⁾⁸⁾.

Q Apakah ada angiopati amiloid serebral herediter?

Beberapa CAA herediter (h-CAA) diketahui, seperti tipe Dutch, Flemish, dan Icelandic. Disebabkan oleh mutasi gen APP atau gen sistatin C, dan cenderung muncul pada usia lebih muda dibandingkan CAA sporadis. Lihat bagian “Apa itu neuro-oftalmologi dan angiopati amiloid serebral” untuk detail.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Diagnosis Pasti

Diagnosis pasti CAA memerlukan biopsi otak. Secara patologis, pewarnaan Kongo merah menunjukkan hasil positif, dan di bawah cahaya terpolarisasi menunjukkan birefringensi “hijau apel” (apple-green) khas amiloid³⁾. Namun, sebagian besar kasus didiagnosis secara klinis tanpa konfirmasi patologis selama hidup.

Kriteria Boston v2.0 (Diagnosis Klinis dengan MRI)

Kriteria Boston v2.0 yang direvisi pada tahun 2022 meningkatkan akurasi diagnosis klinis CAA dengan memasukkan penanda MRI baru¹⁾.

Klasifikasi	Kriteria
Kasus pasti	Dikonfirmasi lesi vaskular CAA berat pada otopsi
Kasus hampir pasti (dengan konfirmasi patologi)	Perdarahan + temuan CAA derajat tertentu
Kasus hampir pasti (MRI/CT)	Usia ≥50 tahun, lesi perdarahan lobar serebral ketat ≥2, atau ≥1 + lesi substansia alba ≥1
Kasus suspek (MRI/CT)	Usia ≥55 tahun, perdarahan lobar serebral tunggal

Dalam laporan Schroeder dkk. (2023), sensitivitas Boston Criteria v2.0 untuk kasus hampir pasti adalah 74,5% (95% CI 65,4–82,4), spesifisitas 95,0% (95% CI 83,1–99,4), dan AUC 0,798, yang secara signifikan lebih baik dibandingkan kriteria lama (p=0,0005)¹⁾.

Kriteria CT Edinburgh

Di lingkungan di mana MRI sulit dilakukan, Kriteria Edinburgh berbasis CT digunakan sebagai alat bantu¹⁾. Kriteria ini menstratifikasi probabilitas CAA berdasarkan adanya tonjolan seperti jari (finger-like projections) pada perdarahan lobar serebral dan adanya perdarahan subarachnoid. Spesifisitas risiko tinggi (keduanya ada) adalah 87,1%, namun sensitivitasnya hanya 58,5%.

Pemeriksaan Pencitraan

MRI (GRE/SWI): Mendeteksi ekstravasasi akibat mikroangiopati sebagai area hipointens. Ini adalah pemeriksaan pencitraan yang paling berguna untuk menilai CAA.
Siderosis superfisial kortikal: Dikenal sebagai temuan spesifik untuk CAA.
Ruang perivaskular melebar di pusat semiovale (CSO-EPVS): Temuan yang ditemukan pada semua kasus iCAA⁴⁾.
OCT: Penipisan lapisan serat saraf retina berpotensi menjadi indikator awal.

Biomarker

Komplemen C3: Kelompok CAA 0,43 u/mL vs kelompok non-CAA 0,35 u/mL (p=0,040), AUCROC 0,68¹⁾
Biomarker cairan serebrospinal: Penurunan Aβ42, peningkatan tau, pTau-181, dan NfL telah dilaporkan pada iCAA⁵⁾⁸⁾

Diagnosis Banding

Perlu dibedakan dari penyebab perdarahan intraserebral lainnya.

Tumor hemoragik, malformasi arteriovenosa (AVM) serebral, trauma
Stroke hemoragik, mikroangiopati hemoragik hipertensif
Neurocysticercosis

5. Metode Pengobatan Standar

Saat ini belum ada terapi kuratif yang mapan untuk CAA ³⁾. Pengobatan terutama berfokus pada penanganan komplikasi dan pencegahan kekambuhan.

Manajemen Tekanan Darah

Kontrol tekanan darah merupakan hal terpenting dalam pencegahan perdarahan terkait CAA. Target tekanan darah adalah di bawah 130/80 mmHg ⁷⁾.

Dilema Terapi Antitrombotik

Pada pasien CAA, baik obat antiplatelet maupun antikoagulan berpotensi meningkatkan risiko perdarahan berulang. Pada kasus dengan fibrilasi atrium (AF), keseimbangan antara pencegahan stroke dan risiko perdarahan menjadi dilema terapi yang besar ⁷⁾.

Stollberger dkk. (2023) melaporkan seorang pria berusia 83 tahun dengan AF+CAA+ICH yang tidak menjalani terapi antiplatelet, antikoagulan, maupun penutupan apendiks atrium kiri, dan hanya menjalani manajemen tekanan darah. Pasien tersebut tidak mengalami perdarahan atau kejadian iskemik selama 27 bulan. Studi Rochester juga melaporkan bahwa dari 35 kasus AF+CAA+ICH, 25 pasien yang tidak menggunakan obat antitrombotik hanya mengalami 1 kasus stroke iskemik selama 2,7 tahun masa tindak lanjut ⁷⁾.

Penutupan apendiks atrium kiri (LAAC) dipertimbangkan sebagai alternatif pada kasus dengan AF, namun perlu diperhatikan bahwa obat antiplatelet pasca-prosedur tetap diperlukan, terdapat risiko gagal jantung akibat disfungsi atrium kiri, dan bukti ilmiah masih terbatas ⁷⁾.

Peran terapi statin juga masih diperdebatkan. Secara teoritis, disebutkan dapat meningkatkan risiko perdarahan ulang CAA.

Tindakan Bedah

Jika tidak terdapat efek massa yang signifikan, pengangkatan perdarahan intraserebral secara bedah tidak terbukti memperbaiki angka harapan hidup.

Terapi Inflamasi Terkait CAA

Pada CAA-ri/ABRA, steroid kadang efektif²⁾³⁾⁵⁾.

Fase akut: Metilprednisolon intravena 1 g/hari selama 5 hari²⁾⁵⁾
Terapi pemeliharaan: Prednisolon oral 60 mg/hari, diturunkan 5 mg/minggu⁵⁾
Beberapa kasus dilaporkan respons terhadap steroid tidak adekuat atau terjadi kekambuhan³⁾

Lainnya

Pemantauan fungsi kognitif dan rehabilitasi penting dalam penatalaksanaan jangka panjang³⁾. Untuk kejang epilepsi, gunakan obat antiepilepsi.

Q Apakah ada pengobatan obat yang efektif untuk angiopati amiloid serebral?

Tidak ada obat kuratif. Kontrol tekanan darah adalah yang terpenting, berkontribusi pada penurunan risiko perdarahan. Steroid mungkin efektif pada peradangan terkait CAA (CAA-ri/ABRA). Saat ini, penelitian obat anti-Aβ antibodi sedang berlangsung, tetapi pemantauan efek samping seperti ARIA diperlukan.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Onset yang Detail

Patofisiologi CAA disebabkan oleh produksi abnormal Aβ dari APP dan gangguan ekskresi. Ketika Aβ terakumulasi di dinding pembuluh darah kecil dan menengah otak, struktur pembuluh darah normal terganggu, menyebabkan patofisiologi berikut.

Komplikasi Hemoragik

Deposisi Aβ pada dinding pembuluh darah memicu nekrosis fibrinoid, yang menyebabkan dinding arteri melemah dan pecah ³⁾. Ini adalah mekanisme utama perdarahan lobar serebral. Pelebaran arteri berbentuk gelendong dan kerusakan dinding arteri akibat amiloid menyebabkan perdarahan lobar serebral.

Komplikasi Iskemik

Oklusi progresif lumen arteri dan oklusi mikrovaskular akibat deposisi Aβ menyebabkan mikroinfark kortikal, iskemia substansia alba, dan leukoensefalopati ²⁾³⁾.

Mekanisme Inflamasi Terkait CAA

Mekanisme CAA-ri/ABRA belum sepenuhnya dipahami, tetapi diduga melibatkan reaksi autoimun terhadap Aβ yang terdeposit di dinding pembuluh darah ³⁾⁵⁾. Telah dilaporkan adanya deteksi autoantibodi anti-Aβ dalam cairan serebrospinal ³⁾. Pada ABRA, karakteristiknya adalah inflamasi granulomatosa dengan sel raksasa multinukleus yang memfagosit amiloid di dinding pembuluh darah ³⁾.

Transmisi Mirip Prion pada CAA Iatrogenik

Pada iCAA, dihipotesiskan bahwa Aβ yang ditularkan melalui prosedur medis berfungsi sebagai ‘benih’ (seed) yang memicu akumulasi berantai mirip prion ⁴⁾⁸⁾. Masa laten sekitar 30–40 tahun, dan transmisi melalui Lyodura paling sering dilaporkan. Temuan inflamasi pada pencitraan ditemukan pada 27,4% pasien iCAA, menunjukkan bahwa inflamasi juga dapat terjadi pada iCAA ⁵⁾.

Mekanisme ARIA akibat antibodi anti-Aβ

Ketika antibodi monoklonal anti-Aβ (misalnya lecanemab) membersihkan Aβ, integritas dinding pembuluh darah semakin terganggu, menyebabkan edema vasogenik (ARIA-E) dan mikroperdarahan (ARIA-H)⁶⁾. Reaksi inflamasi yang dimediasi imun juga diduga berperan.

Dampak pada retina

Retina secara embriologis merupakan bagian dari otak, dan sawar darah-retina memiliki struktur yang mirip dengan sawar darah-otak. Deposit Aβ di dinding pembuluh darah memengaruhi suplai darah ke retina, dan penipisan RNFL yang terdeteksi pada OCT telah dilaporkan.

7. Penelitian terbaru dan prospek masa depan (laporan tahap penelitian)

Evolusi Kriteria Diagnosis

Schroeder dkk. (2023) melaporkan bahwa Boston Criteria v2.0, dengan memasukkan penanda MRI baru seperti ruang perivaskular yang membesar pada CSO dan hiperintensitas white matter multispot, memungkinkan diagnosis yang lebih sensitif dibandingkan kriteria lama¹⁾.

Komplemen C3 muncul sebagai kandidat biomarker untuk CAA (AUCROC 0,68), namun validasi pada kohort besar yang mencakup pasien demensia masih diperlukan di masa depan¹⁾.

Pengakuan yang Lebih Luas terhadap CAA Iatrogenik

Panteleinenko dkk. (2024) melaporkan 5 kasus CAA iatrogenik pada lansia berusia di atas 65 tahun, menunjukkan bahwa iCAA dapat terjadi pada rentang usia yang lebih luas dari yang diperkirakan sebelumnya. Semua pasien memiliki riwayat operasi bedah saraf, dengan masa laten 30–39 tahun⁴⁾.

Pentingnya menanyakan riwayat prosedur medis sebelumnya (terutama kemungkinan penggunaan duramater kadaver) pada semua pasien CAA, tanpa memandang usia, telah ditekankan⁴⁾.

Potensi Terapi CAA-ri pada iCAA

Panteleinenko dkk. (2025) melaporkan laporan klinis rinci pertama tentang iCAA yang disertai CAA-ri (peradangan terkait CAA). Seorang wanita berusia 49 tahun diterapi dengan steroid (metilprednisolon 1 g/hari selama 5 hari, diikuti prednisolon 60 mg dengan penurunan bertahap), dan edema vasogenik serta enhancement piamater menghilang dalam 2 bulan⁵⁾.

Laporan ini menunjukkan bahwa terapi steroid dapat dipertimbangkan tidak hanya pada CAA sporadik tetapi juga pada berbagai subtipe CAA termasuk iatrogenik dan herediter.

Terapi antibodi anti-Aβ dan ARIA

Wang dkk. (2025) melaporkan dua kasus yang mengalami ARIA-E (edema) dan ARIA-H (mikroperdarahan) selama pengobatan lekanemab. CAA yang sudah ada sebelumnya atau pembawa ApoE ε4 merupakan faktor risiko utama, dan lekanemab tidak diindikasikan jika terdapat lebih dari 4 mikroperdarahan sebelum pengobatan⁶⁾.

Aplikasi klinis biomarker CSF

Cepin dkk. (2025) melaporkan kasus iCAA pada pasien berusia 42 tahun dengan penurunan Aβ42 cairan serebrospinal (353 ng/L), peningkatan tau (1.534 ng/L), dan peningkatan NfL yang signifikan (21.360 ng/L), yang menunjukkan nilai diagnostik biomarker CSF ketika angiografi tidak mendeteksi kelainan⁸⁾.

Skrining awal dengan OCT

Retina rentan terhadap deposisi Aβ, dan penipisan RNFL pada OCT sedang diteliti sebagai indikator awal CAA. Keuntungannya adalah non-invasif dan dapat diulang, namun diperlukan penelitian lebih lanjut untuk menetapkan spesifisitas diagnostik untuk CAA.

8. Referensi

Schroeder BE, Robertson NP, Hughes TAT. Cerebral amyloid angiopathy: an update. J Neurol. 2023;270:2809-2811.
Maramattom BV. Cerebral Amyloid Angiopathy with Lobar Haemorrhages and CAA-Related Inflammation in an Indian Family. Cerebrovasc Dis Extra. 2022;12:23-27.
Reisz Z, Troakes C, Sztriha LK, Bodi I. Fatal thrombolysis-related intracerebral haemorrhage associated with amyloid-beta-related angiitis in a middle-aged patient. BMC Neurol. 2022;22:500.
Panteleienko L, Mallon D, Oliver R, et al. Iatrogenic cerebral amyloid angiopathy in older adults. Eur J Neurol. 2024;31:e16278.
Panteleienko L, Mallon D, Htet CMM, et al. Cerebral Amyloid Angiopathy-Related Inflammation in Iatrogenic Cerebral Amyloid Angiopathy. Eur J Neurol. 2025;32:e70198.
Wang Y, Yu Q, Chen B, et al. Two cases of Amyloid-Related Imaging Abnormalities (ARIA) following lecanemab treatment for Alzheimer’s disease and a literature review. BMC Neurol. 2025;25:281.
Stollberger C, Finsterer J, Schneider B. Stroke prevention in an octogenarian with atrial fibrillation, cerebral amyloid angiopathy and intracerebral hemorrhage. Clin Case Rep. 2023;11:e7630.
Cepin U, Straus L, Zupan M, et al. Atypical presentation of cerebral amyloid angiopathy in a 42-year-old man with recurrent lobar hemorrhages and neuropsychiatric symptoms. Surg Neurol Int. 2025;16:554.