Nöro-oftalmoloji ve Serebral Amiloid Anjiyopatisi
Bir bakışta önemli noktalar
Section titled “Bir bakışta önemli noktalar”1. Nöro-oftalmoloji ve Serebral Amiloid Anjiyopati Nedir?
Section titled “1. Nöro-oftalmoloji ve Serebral Amiloid Anjiyopati Nedir?”Serebral amiloid anjiyopati (CAA), beyin ve yumuşak zarlardaki küçük ve orta boy damarların, damar duvarının dış ve orta tabakalarında beta-amiloid (Aβ) plaklarının birikmesi sonucu etkilendiği bir hastalıktır. Sporadik CAA yaşa bağımlıdır ve 60-65 yaş altında nadirdir. Sağlıklı yaşlıların yaklaşık %30-50’sinde görülür 3) ve hipertansiyondan sonra intraserebral kanamanın ikinci en sık nedeni olarak kabul edilir 3).
Alzheimer hastalığı (AH) ile güçlü bir ilişkisi vardır ve AH hastalarının %80-90’ında CAA eşlik eder 3). Bununla birlikte, CAA, AH olmaksızın da tek başına ortaya çıkabilir.
Kalıtsal CAA ve İyatrojenik CAA
Section titled “Kalıtsal CAA ve İyatrojenik CAA”Kalıtsal CAA (h-CAA), sporadik CAA’dan daha nadirdir ve sıklıkla otozomal dominant kalıtım gösterir. Aβ tipi ve non-Aβ tipi olarak iki ana gruba ayrılır 2).
- Aβ tipi (APP gen mutasyonu, kromozom 21): Dutch tipi (50’li yaşlarda başlangıç, baskın demans), Flemish tipi (45 yaş itibarıyla), Italian tipi (50’li yaşlar, lobar kanama + kortikal kalsifikasyon), Iowa tipi (50-60 yaş) gibi tipler bilinmektedir.
- Non-Aβ tipi: Icelandic tipi (sistatin C, kromozom 20, 20-30’lu yaşlarda genç başlangıç), ailesel İngiliz tipi demans (ABri), ailesel Danimarka tipi demans (ADan).
İyatrojenik CAA (iatrogenic CAA; iCAA), kadavra dura mater grefti (Lyodura vb.) veya beyin/omurilik üzerinde alet kullanımı sonrası ortaya çıkan nispeten yeni bir kavramdır. Kuluçka süresi 30-40 yıldır ve 50’den fazla vaka bildirilmiştir4). Başlangıçta genç yaşta (55 yaş altı) ortaya çıktığı düşünülüyordu, ancak 65 yaş üstü yaşlılarda da görülebileceği 5 vaka (ortalama başlangıç yaşı 73,6, ortalama kuluçka süresi 33,8 yıl) ile gösterilmiştir4).
CAA, beta-amiloid birikim paterni ve inflamasyon varlığına göre tipik CAA, inflamatuar CAA (I-CAA), Aβ ile ilişkili vaskülit (ABRA) ve santral sinir sistemi primer vasküliti (PACNS) olmak üzere 4 kategoriye ayrılır.
AD hastalarının %80-90’ında CAA eşlik eder ve ikisi yakından ilişkilidir. Ancak CAA, AD olmaksızın tek başına da ortaya çıkabilir. Ayrıntılar için “Patofizyoloji ve Ayrıntılı Patogenez” bölümüne bakın.
2. Ana Belirtiler ve Klinik Bulgular
Section titled “2. Ana Belirtiler ve Klinik Bulgular”Sübjektif Belirtiler
Section titled “Sübjektif Belirtiler”CAA genellikle asemptomatiktir, ancak klinik belirtiler ortaya çıktığında kanamanın yeri ve boyutuna bağlıdır.
- Görme bozukluğu ve görme alanı defekti: Oksipital lob veya optik radyasyon hasarına bağlı homonim hemianopsi veya kortikal görme bozukluğu olarak ortaya çıkar. En sık görülen oftalmolojik semptomdur.
- Bilişsel gerileme: İlerleyici bellek bozukluğu ve yürütücü işlev bozukluğu. AD birlikteliğinde daha belirgindir
- Baş ağrısı: Lober kanama veya subaraknoid kanamaya bağlı akut başlangıçlı
- Epileptik nöbet: Kanamalı lezyonlar veya kortikal hasara bağlı ortaya çıkar
- Fokal nörolojik defisitler: Kanama bölgesine göre hemiparezi, afazi, duyu kusuru vb.
- Geçici fokal nörolojik atak (TFNE/amyloid spells): Duyusal bozukluk (uyuşma, karıncalanma) veya görsel bozukluk (ışık çakmaları, dans eden harfler vb.) geçici olarak ortaya çıkar4)8)
Klinik bulgular (doktor muayenesinde saptanan bulgular)
Section titled “Klinik bulgular (doktor muayenesinde saptanan bulgular)”CAA’da en sık görülen oftalmolojik klinik tablo oksipital lob lezyonlarıdır ve homonim hemianopsi veya bilateral ise kortikal görme bozukluğuna yol açar. Oksipital lob hasarında homonim hemianopsi dışında nörolojik semptom olmayabilir.
- Homonim hemianopsi: Oksipital lob veya optik radyasyondaki kanamalı/iskemik lezyon nedeniyle karşı tarafta görme alanı defekti oluşur. Sorumlu bölge genellikle oksipital lobdur.
- Kortikal görme bozukluğu: Bilateral oksipital lob lezyonlarına bağlı iki taraflı görme kaybı. “Görmediğini inkar etme” olarak bilinen Anton sendromu görülebilir.
- Görsel agnozi: Görsel assosiasyon korteksindeki hasar nedeniyle oluşur. Fusiform yüz bölgesi lezyonlarında prosopagnozi bildirilmiştir.
- Retina bulguları: Optik koherens tomografi (OCT) ile retina sinir lifi tabakasında (RNFL) incelme saptanabilir ve hastalığın erken bir göstergesi olabilir. İnflamatuar retinal vaskülit ile ilişkili olduğu da belirtilmektedir.
- Nadir bulgular: Optik disk ödemi, retina kanaması, peripapiller kanama. Sporadik CAA’nın bir olgusunda retina iskemisine bağlı neovasküler glokom nedeniyle görme kaybı bildirilmiştir.
Oksipital lob veya optik radyasyondaki kanama/iskemi, homonim hemianopsi ve kortikal görme bozukluğuna yol açarak görme keskinliği ve alanında bozulmaya neden olur. Bu, CAA’da en sık görülen oftalmolojik bulgudur. Ayrıntılar için “Tanı ve Test Yöntemleri” bölümüne bakın.
3. Nedenler ve Risk Faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve Risk Faktörleri”CAA’nın temel nedeni, amiloid öncü proteininden (APP) üretilen Aβ’nın anormal üretimi ve bozulmuş yıkımıdır; Aβ, damar duvarında birikerek normal yapıya zarar verir.
Başlıca risk faktörleri şunlardır:
- Yaşlanma: En büyük risk faktörü. Görülme sıklığı ileri yaş grubunda belirgin şekilde artar.
- Genetik faktörler: ApoE-ε4, CAA gelişme riskini artırır; ApoE-ε2 ise fibrinoid nekroz ve damar yırtılmasını hızlandırarak hemorajik komplikasyon riskini yükseltir3). ABRA vakalarında ApoE-4/4 genotipi baskındır3).
- Hipertansiyon: Kan basıncının kötü kontrolü, CAA ile ilişkili kanama sıklığını artırır.
- Alzheimer hastalığı: AD patolojisi ile birlikte görülme oranı yüksektir (%80-90)3).
- İyatrojenik maruziyet: Kadavra dura mater grefti (Lyodura vb.) ve beyin-omurilik alet kullanımı, Aβ’nin prion benzeri yayılımına neden olabilir4)8).
Dutch tipi, Flemish tipi, İzlanda tipi gibi çeşitli kalıtsal CAA (h-CAA) formları bilinmektedir. APP geni veya sistatin C genindeki mutasyonlardan kaynaklanır ve sporadik CAA’ya göre daha genç yaşta ortaya çıkma eğilimindedir. Ayrıntılar için “Nöro-oftalmoloji ve Serebral Amiloid Anjiyopati Nedir” bölümüne bakın.
4. Tanı ve Test Yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve Test Yöntemleri”Kesin Tanı
Section titled “Kesin Tanı”CAA’nın kesin tanısı için beyin biyopsisi gereklidir. Patolojik olarak Kongo kırmızısı boyaması pozitiftir ve polarize ışık altında amiloidin karakteristik “elma yeşili” çift kırılımını gösterir3). Ancak çoğu vaka, yaşam boyunca patolojik doğrulama olmaksızın klinik olarak teşhis edilir.
Boston Kriterleri v2.0 (MRI ile Klinik Tanı)
Section titled “Boston Kriterleri v2.0 (MRI ile Klinik Tanı)”2022’de revize edilen Boston kriterleri v2.0, yeni MRI belirteçlerini dahil ederek CAA’nın klinik tanı doğruluğunu artırmıştır1).
| Sınıflandırma | Kriterler |
|---|---|
| Kesin vaka | Otopsi ile şiddetli CAA vasküler lezyonlarının doğrulanması |
| Neredeyse kesin vaka (patolojik destekli) | Kanama + bir dereceye kadar CAA bulguları |
| Neredeyse kesin vaka (MRI/BT) | 50 yaş üstü, ≥2 katı lobar hemorajik lezyon veya ≥1 + ≥1 beyaz madde lezyonu |
| Şüpheli vaka (MRI/BT) | 55 yaş üstü, tek lobar kanama |
Schroeder ve ark. (2023) raporunda, Boston kriterleri v2.0’ın neredeyse kesin vakalar için duyarlılığı %74,5 (%95 GA 65,4–82,4), özgüllüğü %95,0 (%95 GA 83,1–99,4) olup, AUC 0,798 ile eski kriterlerden anlamlı derecede üstündü (p=0,0005)1).
Edinburgh BT Kriterleri
Section titled “Edinburgh BT Kriterleri”MRG uygulamasının zor olduğu ortamlarda BT ile Edinburgh kriterleri yardımcı olarak kullanılır1). Beyin lob kanamasında parmak benzeri çıkıntılar (finger-like projections) ve subaraknoid kanama varlığı ile CAA olasılığı katmanlara ayrılır. Yüksek risk (her ikisi de mevcut) özgüllüğü %87,1 iken duyarlılık %58,5’te kalır.
Görüntüleme
Section titled “Görüntüleme”- MRG (GRE/SWI): Mikroanjiyopatiye bağlı vasküler sızıntıyı hipointens alanlar olarak gösterir. CAA değerlendirmesinde en yararlı görüntüleme yöntemidir.
- Kortikal yüzeyel hemosideroz: CAA’ya özgü bir bulgu olarak bilinir.
- Serebral hemisfer merkez sulkus genişlemiş perivasküler boşluklar (CSO-EPVS): iCAA’nın tüm vakalarında gözlenen bir bulgudur4).
- OCT: Retina sinir lifi tabakası incelmesi erken bir gösterge olabilir.
Biyobelirteçler
Section titled “Biyobelirteçler”- Kompleman C3: CAA grubu 0.43 u/mL vs CAA olmayan grup 0.35 u/mL (p=0.040), AUCROC 0.681)
- BOS biyobelirteçleri: iCAA’da Aβ42 azalması, tau, pTau-181 ve NfL artışı bildirilmiştir5)8)
Ayırıcı Tanı
Section titled “Ayırıcı Tanı”Beyin içi kanamaya neden olan diğer nedenlerden ayırt edilmesi gerekir.
- Kanamalı tümör, serebral arteriovenöz malformasyon (AVM), travma
- Hemorajik inme, hipertansif hemorajik mikrovaskülopati
- Nörosistiserkoz (neurocysticercosis)
5. Standart tedavi yöntemleri
Section titled “5. Standart tedavi yöntemleri”CAA için kesin bir tedavi şu anda mevcut değildir3). Tedavi, komplikasyonların yönetimi ve nüksün önlenmesine odaklanır.
Kan basıncı yönetimi
Section titled “Kan basıncı yönetimi”Kan basıncı kontrolü, CAA ile ilişkili kanamaların önlenmesinde en önemli faktördür. Hedef kan basıncı 130/80 mmHg’nin altıdır7).
Antitrombotik tedavi ikilemi
Section titled “Antitrombotik tedavi ikilemi”CAA hastalarında hem antiplatelet hem de antikoagülan ilaçlar tekrarlayan kanama riskini artırabilir. Atriyal fibrilasyonu (AF) olan hastalarda inme önleme ile kanama riski arasındaki denge önemli bir tedavi ikilemi oluşturur7).
Stollberger ve ark. (2023), AF+CAA+ICH’li 83 yaşında bir erkek hastada antiplatelet, antikoagülan veya sol atriyal apendiks kapatma işlemi uygulamadan sadece kan basıncı kontrolü ile 27 ay boyunca kanama veya iskemik olay olmadan takip edildiğini bildirdi. Rochester çalışmasında da AF+CAA+ICH’li 35 hastadan antitrombotik ilaç kullanmayan 25’inde 2,7 yıllık takipte sadece bir iskemik inme görüldü7).
Sol atriyal apendiks kapatma (LAAC), AF’li hastalarda bir alternatif olarak değerlendirilir, ancak işlem sonrası antiplatelet ilaç gerekliliği, sol atriyal fonksiyon bozukluğuna bağlı kalp yetmezliği riski ve sınırlı kanıt düzeyi akılda tutulmalıdır7).
Statin tedavisinin rolü de tartışmalıdır. Teorik olarak CAA’ya bağlı tekrarlayan kanama riskini artırabileceği belirtilmektedir.
Cerrahi Tedavi
Section titled “Cerrahi Tedavi”Belirgin kitle etkisi (mass effect) olmadığında, intraserebral kanamanın cerrahi olarak boşaltılmasının sağkalımı iyileştirdiği gösterilmemiştir.
CAA ile İlişkili Enflamasyonun Tedavisi
Section titled “CAA ile İlişkili Enflamasyonun Tedavisi”CAA-ri/ABRA’da steroidler bazı durumlarda etkili olabilir2)3)5).
- Akut dönem: Metilprednizolon intravenöz 1 g/gün × 5 gün2)5)
- İdame tedavisi: Prednizolon oral 60 mg/gün başlanıp haftada 5 mg azaltılarak5)
- Bazı vakalarda steroide yetersiz yanıt veya nüks bildirilmiştir3)
Bilişsel işlevlerin takibi ve rehabilitasyonu uzun dönemli yönetimde önemlidir3). Epileptik nöbetler için antiepileptik ilaçlar kullanılır.
Kesin bir tedavisi yoktur. Kan basıncı kontrolü en önemli faktördür ve kanama riskini azaltmaya yardımcı olur. CAA ile ilişkili inflamasyonda (CAA-ri/ABRA) steroidler etkili olabilir. Anti-Aβ antikor ilaçları üzerinde çalışmalar devam etmektedir, ancak ARIA gibi yan etkilerin izlenmesi gereklidir.
6. Patofizyoloji ve Detaylı Gelişim Mekanizması
Section titled “6. Patofizyoloji ve Detaylı Gelişim Mekanizması”CAA’nın patofizyolojisi, APP kaynaklı Aβ’nın anormal üretimi ve atılım bozukluğundan kaynaklanır. Aβ, beyindeki küçük ve orta çaplı damar duvarlarında biriktiğinde normal damar yapısı bozulur ve aşağıdaki patolojik durumlar ortaya çıkar.
Kanama komplikasyonları
Section titled “Kanama komplikasyonları”Aβ’nin damar duvarına birikmesi, fibrinoid nekrozu tetikleyerek arter duvarının zayıflamasına ve yırtılmasına yol açar3). Bu, serebral lob kanamasının ana mekanizmasıdır. Fusiform arter genişlemesi ve amiloid kaynaklı arter duvarı bozulması, serebral lob kanamasına neden olur.
İskemik komplikasyonlar
Section titled “İskemik komplikasyonlar”Aβ birikimine bağlı arter lümeninin ilerleyici tıkanması ve mikrovasküler oklüzyon, kortikal mikro enfarktüsler, beyaz cevher iskemisi ve lökodistrofiye neden olur2)3).
CAA ile ilişkili inflamasyonun mekanizması
Section titled “CAA ile ilişkili inflamasyonun mekanizması”CAA-ri/ABRA’nın mekanizması tam olarak aydınlatılamamıştır, ancak damar duvarında biriken Aβ’ya karşı otoimmün yanıtın rol oynadığı düşünülmektedir3)5). Beyin omurilik sıvısında anti-Aβ otoantikorlarının saptandığına dair raporlar bulunmaktadır3). ABRA’da damar duvarındaki amiloidi fagosite eden çok çekirdekli dev hücrelerin eşlik ettiği granülomatöz inflamasyon karakteristiktir3).
İyatrojenik CAA’nın prion benzeri yayılımı
Section titled “İyatrojenik CAA’nın prion benzeri yayılımı”iCAA’da, tıbbi prosedürlerle bulaşan Aβ’nın bir “tohum (seed)” olarak işlev gördüğü ve prion benzeri zincirleme birikime neden olduğu varsayılmaktadır4)8). Kuluçka süresi yaklaşık 30-40 yıldır ve en sık Lyodura aracılığıyla bulaşma bildirilmiştir. iCAA hastalarının %27,4’ünde görüntülemede inflamasyon bulguları saptanmış olup, inflamasyonun iCAA’da da ortaya çıkabileceği gösterilmiştir5).
Anti-Aβ antikorlarına bağlı ARIA mekanizması
Section titled “Anti-Aβ antikorlarına bağlı ARIA mekanizması”Anti-Aβ monoklonal antikorlar (lekanemab vb.) ile Aβ klirensi sırasında damar duvar bütünlüğü daha da bozulur ve vasküler ödem (ARIA-E) veya mikrokanamalar (ARIA-H) meydana gelir6). İmmün aracılı inflamatuar yanıtın da rol oynadığı düşünülmektedir.
Retina üzerindeki etkiler
Section titled “Retina üzerindeki etkiler”Retina embriyolojik olarak beynin bir parçasıdır ve kan-retina bariyeri kan-beyin bariyerine benzer bir yapıya sahiptir. Aβ’nın damar duvarında birikmesi retinaya kan akışını etkiler ve OCT ile tespit edilen RNFL incelmesi bildirilmiştir.
7. Güncel araştırmalar ve geleceğe bakış (araştırma aşamasındaki raporlar)
Section titled “7. Güncel araştırmalar ve geleceğe bakış (araştırma aşamasındaki raporlar)”Tanı kriterlerinin evrimi
Section titled “Tanı kriterlerinin evrimi”Schroeder ve ark. (2023), Boston kriterleri v2.0’ın genişlemiş perivasküler boşluklar ve multispot beyaz madde hiperintensiteleri gibi yeni MRI belirteçlerini dahil ederek eski kriterlere göre daha yüksek duyarlılıkta tanı sağladığını bildirmiştir1).
Kompleman C3, CAA için potansiyel bir biyobelirteç olarak ortaya çıkmış olsa da (AUCROC 0.68), demans hastalarını içeren büyük kohortlarda doğrulama gereklidir1).
İyatrojenik CAA’nın artan farkındalığı
Section titled “İyatrojenik CAA’nın artan farkındalığı”Panteleinenko ve ark. (2024), 65 yaş üstü 5 yaşlı hastada iyatrojenik CAA bildirmiş ve iCAA’nın daha önce düşünülenden daha geniş bir yaş aralığında ortaya çıkabileceğini göstermiştir. Tüm hastaların nörocerrahi öyküsü vardı ve latent dönem 30-39 yıldı4).
Tüm CAA hastalarında, yaştan bağımsız olarak geçmiş tıbbi prosedür öyküsünün (özellikle kadavra dura kullanımı olasılığı) sorgulanmasının önemi vurgulanmaktadır4).
iCAA’da CAA-ri’nin tedavi potansiyeli
Section titled “iCAA’da CAA-ri’nin tedavi potansiyeli”Panteleinenko ve ark. (2025), iCAA’ya eşlik eden CAA-ri (CAA ile ilişkili inflamasyon) olan ilk ayrıntılı klinik raporu sunmuştur. 49 yaşındaki bir kadına steroid tedavisi (metilprednizolon 1 g/gün × 5 gün → prednizolon 60 mg azaltılarak) uygulanmış ve 2 ay içinde vazojenik ödem ve leptomeningeal kontrastlanma kaybolmuştur5).
Bu rapor, steroid tedavisinin sadece sporadik CAA’da değil, iyatrojenik ve herediter dahil olmak üzere geniş bir CAA alt tipi yelpazesinde düşünülebileceğini göstermektedir.
Anti-Aβ antikor tedavisi ve ARIA
Section titled “Anti-Aβ antikor tedavisi ve ARIA”Wang ve ark. (2025), lekanemab tedavisi sırasında ARIA-E (ödem) ve ARIA-H (mikrokanama) gelişen 2 olgu bildirmiştir. Mevcut CAA veya ApoE ε4 taşıyıcılığı başlıca risk faktörleridir ve tedavi öncesi mikrokanama sayısı 4’ü aşarsa lekanemab kontrendikedir 6).
BOS biyobelirteçlerinin klinik uygulaması
Section titled “BOS biyobelirteçlerinin klinik uygulaması”Cepin ve ark. (2025), 42 yaşındaki bir iCAA olgusunda BOS Aβ42 düşüklüğü (353 ng/L), tau yüksekliği (1.534 ng/L) ve NfL’de belirgin yükseklik (21.360 ng/L) bildirmiş ve anjiyografide anormallik saptanmadığında BOS biyobelirteçlerinin tanısal değerini göstermiştir 8).
OCT ile erken tarama
Section titled “OCT ile erken tarama”Retina Aβ birikiminden etkilenmeye yatkındır ve OCT ile RNFL incelmesi CAA için erken bir gösterge olarak araştırılmaktadır. Non-invaziv ve tekrarlanabilir olması avantajdır, ancak CAA için tanısal özgüllüğün belirlenmesi için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
8. Kaynakça
Section titled “8. Kaynakça”- Schroeder BE, Robertson NP, Hughes TAT. Cerebral amyloid angiopathy: an update. J Neurol. 2023;270:2809-2811.
- Maramattom BV. Cerebral Amyloid Angiopathy with Lobar Haemorrhages and CAA-Related Inflammation in an Indian Family. Cerebrovasc Dis Extra. 2022;12:23-27.
- Reisz Z, Troakes C, Sztriha LK, Bodi I. Fatal thrombolysis-related intracerebral haemorrhage associated with amyloid-beta-related angiitis in a middle-aged patient. BMC Neurol. 2022;22:500.
- Panteleienko L, Mallon D, Oliver R, et al. Iatrogenic cerebral amyloid angiopathy in older adults. Eur J Neurol. 2024;31:e16278.
- Panteleienko L, Mallon D, Htet CMM, et al. Cerebral Amyloid Angiopathy-Related Inflammation in Iatrogenic Cerebral Amyloid Angiopathy. Eur J Neurol. 2025;32:e70198.
- Wang Y, Yu Q, Chen B, et al. Two cases of Amyloid-Related Imaging Abnormalities (ARIA) following lecanemab treatment for Alzheimer’s disease and a literature review. BMC Neurol. 2025;25:281.
- Stollberger C, Finsterer J, Schneider B. Stroke prevention in an octogenarian with atrial fibrillation, cerebral amyloid angiopathy and intracerebral hemorrhage. Clin Case Rep. 2023;11:e7630.
- Cepin U, Straus L, Zupan M, et al. Atypical presentation of cerebral amyloid angiopathy in a 42-year-old man with recurrent lobar hemorrhages and neuropsychiatric symptoms. Surg Neurol Int. 2025;16:554.