CGRP reseptör hedefi
erenumab: CGRP reseptörüne bağlanan humanize monoklonal antikor.
70 mg veya 140 mg ayda bir kez subkutan olarak uygulanır.
CGRP antikoru (anti-CGRP monoklonal antikor)
Bir Bakışta Önemli Noktalar
Section titled “Bir Bakışta Önemli Noktalar”1. CGRP antikoru nedir?
Section titled “1. CGRP antikoru nedir?”CGRP (kalsitonin geni ile ilişkili peptid), trigeminal ganglion nöronlarında üretilen bir nöropeptiddir. İntrakraniyal damarlar ve trigeminal sistem üzerindeki etkisi, migren patofizyolojisi ile yakından ilişkilidir. Anti-CGRP monoklonal antikorları (CGRP antikorları), bu CGRP’nin kendisini veya reseptörünü hedef alarak migreni önleyen bir ilaç sınıfıdır.
CGRP’nin trigeminal gangliondaki ekspresyonu 30 yıldan uzun süre önce doğrulanmıştı3). Küçük moleküllü CGRP reseptör antagonistleri (gepantlar) hakkında, 2004 yılında olcegepant (intravenöz uygulama) akut migrende etkinliği ilk kez kanıtladı3). Monoklonal antikor preparatları 2018’den itibaren art arda onaylandı8).
Migren, dünya çapında yaklaşık 1,02 milyar kişiyi etkileyen, engelliliğe neden olan hastalıklar arasında dünyada ikinci sırada yer alan bir hastalıktır3,8). Geleneksel migren önleyici ilaçlarla (beta blokerler, antiepileptikler, trisiklik antidepresanlar vb.) aylık migren günlerini %50’den fazla azaltabilen hasta oranı %45’in altındadır3). CGRP antikorları, bu tedavi boşluğunu dolduran, migrene özgü ilk önleyici ilaç sınıfıdır.
Şu anda onaylanmış dört anti-CGRP antikoru bulunmaktadır. Etki hedeflerine göre iki gruba ayrılırlar.
CGRP ligand hedefi
fremanezumab: Tamamen humanize IgG2Δa. 225 mg ayda bir veya 675 mg 3 ayda bir subkutan olarak uygulanır.
galcanezumab: Başlangıçta 240 mg, ardından ayda bir kez 120 mg subkutan enjeksiyon.
eptinezumab: 3 ayda bir 100-300 mg intravenöz uygulama.
Gepantlar (küçük moleküllü CGRP reseptör antagonistleri) arasında akut tedavi için ubrogepant ve rimegepant, profilaktik tedavi için rimegepant ve atogepant kullanılır4,7).
2024 American Headache Society (AHS), CGRP hedefli tedavilerin kanıtlarının “diğer tüm profilaktik tedavi yaklaşımlarından ezici bir şekilde daha büyük” olduğunu belirtmiş ve diğer profilaktik ilaç sınıflarının başarısızlığını ön koşul olarak koymaksızın migren profilaksisinde birinci basamak tedavi olarak önermiştir4).
Q
CGRP antikoru geleneksel migren önleyici ilaçlardan nasıl farklıdır?
A
Geleneksel ilaçlar (beta blokerler, antiepileptikler vb.) migren dışı endikasyonlar için geliştirilmiştir ve hastaların %45’inden azında %50’den fazla semptom azalması sağlar3). Buna karşılık CGRP antikorları, migrenin temel patofizyolojisini (trigeminovasküler sistemde aşırı CGRP) hedef alan ilk migrene özgü profilaktik ilaç sınıfıdır ve 2024 AHS kılavuzu, diğer profilaktik ilaçlar başarısız olsa bile ilk basamakta önermektedir4).
2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular
Section titled “2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular”Hastanın bildirdiği belirtiler
Section titled “Hastanın bildirdiği belirtiler”CGRP antikorlarının ana endikasyonu migrendir ve tedavi edilen migrenin tipik semptomları aşağıdaki gibidir.
- Baş ağrısı atakları: Tek taraflı, zonklayıcı, orta ila şiddetli baş ağrısı 4-72 saat sürer. Günlük aktivitelerle kötüleşir.
- Fotofobi (ışığa hassasiyet): Migrenin başlıca eşlik eden semptomudur ve prodromal dönemde de ortaya çıkabilir3).
- Ses hassasiyeti, bulantı, kusma: Baş ağrısına eşlik eder.
- Görsel aura: Fortifikasyon spektrumları (parıldayan skotom), flaşlar, zikzaklar, parıldayan karanlık noktalar 5-20 dakika içinde yavaşça ilerler ve 60 dakika içinde kaybolur 3).
- Prodromal belirtiler: Baş ağrısının başlamasından birkaç gün önce belirgin yorgunluk, duygu durum değişiklikleri, esneme, gastrointestinal semptomlar, ışığa ve sese karşı hassasiyet ortaya çıkar 3).
- Postdromal belirtiler: Baş ağrısı geçtikten sonra yorgunluk, konsantrasyon güçlüğü, fotofobi, bulantı, konuşma güçlüğü devam edebilir 3).
Klinik Bulgular
Section titled “Klinik Bulgular”Anti-CGRP antikorlarının retinayı da etkileyebileceği, optik koherens tomografi (OCT) kullanılan çalışmalarda bildirilmiştir.
Migren hastaları (16 kişi, 32 göz) ve sağlıklı kontroller (10 kişi, 20 göz) karşılaştırıldığında retrospektif bir çalışmada, anti-CGRP antikor tedavisi öncesinde aşağıdaki farklılıklar gözlenmiştir1).
- Nazal RNFL incelmesi: 79,9±12,8 μm (sağlıklı: 90,2±14,4 μm, p=0,01)
- Temporal RNFL kalınlaşması: 74,2±10,3 μm (sağlıklı: 68,9±4,7 μm, p=0,03)
Anti-CGRP antikorları (fremanezumab %50, galcanezumab %25, erenumab %25) ile 6 aylık tedavi sonrası değişiklikler aşağıdaki gibidir1).
Aşağıda aynı çalışmanın ana klinik parametrelerindeki değişim gösterilmektedir.
| Parametre | Başlangıç | 6 ay sonra | p değeri |
|---|---|---|---|
| Aylık migren gün sayısı (MMD) | 15.6±3.8 | 5.4±1.5 | <0.0001 |
| MIDAS | 65.6±49.6 | 13.7±10.8 | <0.0001 |
| HIT-6 | 68.6±3.9 | 58.6±3.4 | <0.0001 |
| Aylık analjezik kullanım gün sayısı | 17±7,8 | 4,8±1,9 | <0,0001 |
6 ay sonra temporal üst RNFL anlamlı şekilde arttı (p=0,02) ve peripapiller alt yarı ve alt temporal RPC damar yoğunluğu da anlamlı şekilde arttı (p=0,03, p=0,02)1). Aylık migren gün sayısındaki azalmanın kovaryant olarak alındığı tekrarlı ölçüm ANOVA’sında, yalnızca temporal üst RNFL değişimi anlamlıydı (F=13,69, p=0,001)1).
Q
Migren gözü de etkiler mi?
A
OCT çalışmalarında, migren hastalarında nazal RNFL incelmesi ve temporal RNFL kalınlaşması bildirilmiş olup, sağlıklı bireylerden farklı retina yapısal değişiklikleri gösterilmiştir1). Ayrıca anti-CGRP antikor uygulamasından 6 ay sonra temporal üst RNFL ve RPC damar yoğunluğunun anlamlı şekilde arttığı doğrulanmış olup, endojen CGRP’nin retina damar perfüzyonunda rol oynayabileceği düşünülmektedir1).
3. Nedenler ve Risk Faktörleri (CGRP ve Migren Patofizyolojisi)
Section titled “3. Nedenler ve Risk Faktörleri (CGRP ve Migren Patofizyolojisi)”Migrenin ana patofizyolojisi trigeminovasküler sistemin (TVS) aktivasyonudur. Daha önce öne sürülen “intrakraniyal vazodilatasyonun ağrının doğrudan nedeni olduğu” vasküler teorisi artık reddedilmektedir 3).
Trigeminal ganglion nöronları CGRP üretir ve intrakraniyal vasküler dokular CGRP reseptörlerini (G proteinine bağlı) eksprese eder. CGRP’nin migreni tetiklediği aşağıdaki üç yol gösterilmiştir.
- Vazodilatasyon yolu: Adenilat siklaz aktivasyonu → cAMP artışı → serebral vasküler düz kas gevşemesi → vazodilatasyon
- Nörojenik inflamasyon yolu: Nörokinin A ve madde P salınımı → dura çevresinde nörojenik inflamasyon
- Duyarlılaşma yolu: cAMP kaskadı yoluyla merkezi ve periferik duyarlılaşma
CGRP’nin dışarıdan uygulanmasıyla migren benzeri semptomların ortaya çıktığı ve migren atağı sırasında intrakraniyal CGRP konsantrasyonunun anlamlı derecede arttığı doğrulanmıştır.
4. Tanı ve test yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve test yöntemleri”Migren tanı kriterleri
Section titled “Migren tanı kriterleri”Aurasız migren tanısı için, en az 5 atak olması ve her atağın aşağıdaki koşulları karşılaması gerekir3).
- Süre: 4-72 saat
- Baş ağrısının özellikleri: Aşağıdaki 4 maddeden en az 2’si (tek taraflı, zonklayıcı, orta-şiddetli, günlük aktivitelerle kötüleşen)
- Eşlik eden belirtiler: Işık ve sese hassasiyet veya bulantı/kusma
Auralı migrenin aurası, tamamen geri dönüşümlü nörolojik semptomlardır (görsel, duyusal, konuşma/motor, beyin sapı semptomları) ve 5 dakikadan uzun sürede kademeli olarak yayılır, her semptom 5-60 dakika sürer3).
Kırmızı bayraklar (SNOOP10)
Section titled “Kırmızı bayraklar (SNOOP10)”Aşağıdaki uyarı işaretleri mevcutsa, sekonder baş ağrısını ayırt etmek için ileri tetkik gereklidir3).
- Sistemik semptomlar (ateş, kilo kaybı)
- Nörolojik fokal bulgular
- Ani şiddetli baş ağrısı (yıldırım baş ağrısı)
- 50 yaş üstü ilk atak
- Progresif kötüleşme
- Otonom semptomların eşlik ettiği ağrılı göz bulguları
- Kafa travması sonrası
- İmmünsüpresyon / HIV durumu
- Analjezik kötüye kullanımı veya yeni ilaç başlangıcı sonrası baş ağrısı
OCT/OCT-A
Section titled “OCT/OCT-A”Migren hastalarında retina yapısı ve vasküler değişikliklerin değerlendirilmesinde kullanılır. Kadran spesifik RNFL değişiklikleri (nazal incelme, temporal kalınlaşma) ve tedavi sonrası vasküler perfüzyon değişikliklerinin kantitatif değerlendirmesi mümkündür 1). Şu anda ağırlıklı olarak araştırma amaçlı kullanılmakla birlikte, nöro-oftalmoloji alanında tanıya yardımcı olarak önemi dikkat çekmektedir.
5. Standart tedavi yöntemleri
Section titled “5. Standart tedavi yöntemleri”Anti-CGRP antikorları (migren önleyici tedavi)
Section titled “Anti-CGRP antikorları (migren önleyici tedavi)”Dört anti-CGRP antikorunun tümü, randomize kontrollü çalışmalarda epizodik ve kronik migrenin önlenmesinde etkili olduğunu göstermiştir 3); aylık migren günlerini 1-2,8 gün, aylık migren süresini ise 22,7-30,4 saat azaltır. Meta-analizde dört ilacın güvenlik ve etkinliği arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır.
Her ilacın uygulama şekli aşağıda verilmiştir.
| İlaç adı | Doz | Uygulama aralığı/yolu |
|---|---|---|
| erenumab | 70 veya 140 mg | Ayda 1 kez, deri altı enjeksiyon |
| fremanezumab | 225 mg veya 675 mg | Ayda bir veya 3 ayda bir, deri altı enjeksiyon9) |
| galcanezumab | Başlangıç 240 mg, sonrasında 120 mg | Ayda bir, deri altı enjeksiyon |
| eptinezumab | 100-300 mg | 3 ayda bir, intravenöz uygulama |
Fremanezumab, CGRP ligandına bağlanan tam insanize IgG2Δa’dır ve HALO CM (kronik migren) ve HALO EM (epizodik migren) faz 3 plasebo kontrollü çalışmalarında (12 hafta) etkinliği kanıtlanmıştır9). FOCUS çalışmasında, 2-4 sınıf profilaktik ilaca yetersiz yanıt veren hastalarda da etkinliği doğrulanmıştır9).
Yarılanma ömrü birkaç hafta ile birkaç ay arasında uzundur ve kan-beyin bariyerini geçmez. Peptit ve amino asitlere metabolize edildiği için ilaç etkileşimleri ve karaciğer toksisitesi riski düşüktür. Gebelikte güvenliği kanıtlanmamıştır.
Gepantlar (Küçük Molekül CGRP Reseptör Antagonistleri)
Section titled “Gepantlar (Küçük Molekül CGRP Reseptör Antagonistleri)”- Akut tedavi: ubrogepant, rimegepant7)
- Profilaktik tedavi: rimegepant, atogepant4)
IIH ile birlikte görülen migrende kullanım
Section titled “IIH ile birlikte görülen migrende kullanım”İdiyopatik intrakraniyal hipertansiyona (IIH) eşlik eden migren benzeri baş ağrılarında erenumab kullanımı rapor edilmiştir.
Etkililik
Açık etiketli çalışma (55 hasta): Orta-şiddetli baş ağrısı günlerinde %71 azalma, toplam baş ağrısı günlerinde %45 azalma (başlangıçtan 12. aya kadar). Analjezik kullanım günleri de anlamlı derecede azalmıştır3).
Vaka serisi (7 hasta): Papilödem geriledikten sonra devam eden migren benzeri baş ağrılarında erenumab belirgin etki göstermiştir6).
Dikkat Edilmesi Gerekenler
Papilödemin nüksetmesi: Açık etiketli çalışmada 7 olguda baş ağrısı olmaksızın papilödem nüksetmiştir3). Vaka serisinde de intrakraniyal basınç artışı nükseden olgularda, baş ağrısı kontrol altındayken papilödem yeniden ortaya çıkmıştır6).
İzlem gerekliliği: Baş ağrısındaki düzelme papilödemin gerilediği anlamına gelmez. Oftalmolojik sürveyansın sürdürülmesi zorunludur6).
Q
Dört anti-CGRP antikoru arasında etkinlik farkı var mı?
A
Meta-analizde dört ilacın güvenlik ve etkinliğinde anlamlı fark bulunmamıştır. Erenumab CGRP reseptörünü hedeflerken, diğer üçü CGRP ligandını hedefler; etki mekanizmaları farklıdır ancak şu anki klinik sonuçlarda net bir fark gösterilmemiştir. Uygulama yolu (subkutan vs intravenöz) ve uygulama sıklığı (ayda bir vs üç ayda bir) pratik seçim kriterleridir.
Q
CGRP antikorları idiyopatik intrakraniyal hipertansiyon (IIH) baş ağrısında da kullanılabilir mi?
A
55 IIH hastasının katıldığı açık etiketli bir çalışmada, erenumab ile orta ila şiddetli baş ağrısı günlerinde %71 azalma görülmüştür3). Ancak baş ağrısının kaybolmasına rağmen papilödemin tekrarladığı vakalar olmuştur; baş ağrısındaki iyileşmenin kafa içi basıncının kontrol altına alındığı anlamına gelmediğine dikkat edilmelidir. Oftalmolojik takibin sürdürülmesi zorunludur6).
Q
CGRP antikorlarında dikkat edilmesi gereken yan etkiler nelerdir?
A
Yan etkiler genellikle hafif ila orta şiddettedir. Ancak inflamatuvar komplikasyonlar (otoimmün hepatit, Susac sendromu, psoriatik artrit) bildirilmiştir2) ve mevcut vasküler hastalığı (Behçet hastalığı gibi) olan hastalarda kalıcı görme kaybı riski rapor edilmiştir5). Vasküler hastalığı olan hastalarda ilaç uygulamasının uygunluğu dikkatle değerlendirilmelidir.
6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizması
Section titled “6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizması”CGRP, trigeminal gangliondaki psödounipolar nöronlar tarafından üretilen bir nöropeptiddir ve rolü 30 yıldan uzun süre önce keşfedilmiştir 3). İntrakraniyal damarlar CGRP reseptörlerini (G proteinine bağlı) eksprese eder ve trigeminal ganglion nöronları ile nörovasküler sinyal iletimi sağlanır.
Migren atağı sırasında CGRP, trigeminal sinir uçlarından salınır. Bunun sonucunda ortaya çıkan üç patofizyolojik yolak şunlardır:
- Vazodilatasyon: Adenilat siklaz aktive olur ve cAMP artar, serebral vasküler düz kas gevşeyerek vazodilatasyona neden olur.
- Nörojenik inflamasyon: Nörokinin A ve substans P salınımı ile dura çevresinde steril inflamasyon tetiklenir.
- Santral ve periferik sensitizasyon: cAMP kaskadı yoluyla trigeminal sinirin periferik sensitizasyonu ve trigeminal çekirdekte santral sensitizasyon meydana gelir. Bu, kutanöz allodini ve baş ağrısının devamında rol oynar.
Anti-CGRP antikorları, CGRP ligandına veya CGRP reseptörüne bağlanarak bu üç yolu inhibe eder. Kan-beyin bariyerini geçmedikleri için ana etkilerini periferde (trigeminal sinir uçları ve dural damar çevresi) gösterirler.
CGRP ayrıca anti-inflamatuvar ve immünomodülatör etkilere sahiptir; NK hücreleri, dendritik hücreler ve miyeloid monosit öncü hücrelerinin işlevini etkiler2). CGRP inhibisyonu bu hücreler üzerindeki baskılayıcı kontrolü kaldırdığında, proinflamatuvar bir yanıt tetiklenebilir2). Bu durum, inflamatuvar komplikasyonların (bkz. “Tedavide dikkat edilmesi gerekenler ve yan etkiler” bölümü) patofizyolojik mekanizması olarak öne sürülmektedir.
Retina üzerindeki etkilerle ilgili olarak, endojen CGRP ve reseptörlerinin aktivasyonunun migren hastalarında kadran spesifik RNFL değişiklikleri ve vasküler perfüzyon değişikliklerinde rol oynayabileceği gösterilmiştir1). IIH hastalarında ise CGRP’nin baş ağrısının mekanik bir sürücüsü olarak işlev görebileceği belirtilmiştir6).
7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifler (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)
Section titled “7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifler (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)”Retinal OCT/OCT-A ile Tedavi Etkinliğinin İzlenmesi
Section titled “Retinal OCT/OCT-A ile Tedavi Etkinliğinin İzlenmesi”Cesareo ve ark. (2025) tarafından yapılan retrospektif çalışmada, anti-CGRP antikoru tedavisinin 6 ay sonrasında yüzeyel kapiller pleksus ve peripapiller kapiller (RPC) vasküler perfüzyonunda artış ve temporal üst RNFL’de anlamlı iyileşme (p=0.02) gözlenmiştir 1).
Ancak bu çalışmanın bazı sınırlılıkları bulunmaktadır: örneklem büyüklüğünün 16 hasta (32 göz) ile küçük olması, baş ağrısı atakları sırasında değerlendirme yapılmamış olması, uzun dönem takip verilerinin bulunmaması ve kullanılan antikor türlerine göre alt grup analizi yapılmamış olması. Retinal OCT/OCT-A’nın anti-CGRP antikorlarının tedavi etkinliğini değerlendirmede ve migren yönetiminde biyobelirteç olarak kullanılıp kullanılamayacağını belirlemek için daha büyük ölçekli çalışmalara ihtiyaç vardır 1).
Non-invaziv biyobelirteç olarak gözyaşı CGRP’si
Section titled “Non-invaziv biyobelirteç olarak gözyaşı CGRP’si”Migren hastalarında gözyaşı CGRP konsantrasyonunun arttığı ve anti-CGRP antikor uygulamasından sonra azaldığı bildirilmiştir. Gözyaşı toplama gibi non-invaziv bir yöntemle migrenin biyokimyasal izlenmesi olarak dikkat çekmekle birlikte, tanısal ve terapötik uygulama için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
IIH’de anti-CGRP antikorlarının uygulanması
Section titled “IIH’de anti-CGRP antikorlarının uygulanması”Yiangou ve ark. (2020), papilödem gerilemesine rağmen migren benzeri baş ağrısı devam eden 7 IIH hastasına erenumab uygulamış ve tümünde belirgin baş ağrısı iyileşmesi bildirmiştir6). Kafa içi basıncının tekrar yükselip papilödemin nüksettiği olgularda bile baş ağrısı kontrolü korunmuştur.
Bu bulgu, CGRP’nin IIH ile ilişkili baş ağrısının mekanik bir sürücüsü olabileceğini düşündürmekle birlikte, baş ağrısı kontrolünün kafa içi basınç takibinin yerini alamayacağına dikkat edilmelidir. Kilo değişimlerinde özellikle oftalmolojik sürveyansa devam edilmelidir 6).
İnflamatuvar Komplikasyonların Patogenezinin Aydınlatılması
Section titled “İnflamatuvar Komplikasyonların Patogenezinin Aydınlatılması”Ray ve ark. (2021), anti-CGRP antikor uygulamasıyla yakın zamansal ilişki içinde ortaya çıkan 8 otoimmün hepatit, Susac sendromu ve psoriatik artrit olgusu bildirmiştir 2).
CGRP’nin immünomodülatör etkisine dayanarak, CGRP inhibisyonunun mevcut otoimmün yatkınlığı ortaya çıkarabileceği hipotezi öne sürülmüştür. Hangi hasta gruplarının yüksek risk taşıdığını belirlemek için immünolojik çalışmalara ihtiyaç vardır 2).
Vasküler hastalığı olan hastalarda güvenlik
Section titled “Vasküler hastalığı olan hastalarda güvenlik”Khan ve ark. (2025), iyi kontrol altındaki Behçet hastasında erenumab’ın ikinci enjeksiyonundan 11 gün sonra ağrısız bilateral görme azalması geliştiğini ve steroid tedavisine rağmen kalıcı görme bozukluğu kaldığını bildirmiştir5).
CGRP’nin vazokonstriksiyona karşı fizyolojik bir telafi mekanizması olarak işlev görebileceği ve CGRP reseptör inhibisyonunun, BD ile ilişkili küçük damar vaskülitine bağlı iskemiye karşı telafi edici vazodilatasyonu bozduğu hipotezi öne sürülmüştür5). Vaskülit/iskemik vasküler hastalığı olan hastalarda kontrendikasyon ve dikkat edilmesi gereken durumların kapsamını netleştirmek için araştırmalara ihtiyaç vardır.
8. Kaynakça
Section titled “8. Kaynakça”- Cesareo M, Martucci A, Bovenzi R, et al. Evaluating the impact of anti-CGRP monoclonal antibodies on retinal features in migraine patients: a retrospective optical coherence tomography study. Ther Adv Neurol Disord. 2025;18:17562864251347277.
- Ray JC, Allen P, Bacsi A, et al. Inflammatory complications of CGRP monoclonal antibodies: a case series. J Headache Pain. 2021;22(1):121.
- Mollan SP, Virdee JS, Bilton EJ, et al. Headache for ophthalmologists: current advances in headache understanding and management. Eye (Lond). 2021;35(5):1350-1368.
- Charles AC, Digre KB, Goadsby PJ, et al. Calcitonin gene-related peptide-targeting therapies are a first-line option for the prevention of migraine. Headache. 2024;64(4):333-341.
- Khan FA, Malik A, Nelson E, et al. Permanent visual impairment following a Behçet’s disease flare while on calcitonin gene-related peptide receptor antagonist therapy: a case report. BMC Ophthalmol. 2025;25(1):518.
- Yiangou A, Mitchell JL, Vijay V, et al. Calcitonin gene related peptide monoclonal antibody treats headache in patients with active idiopathic intracranial hypertension. J Headache Pain. 2020;21(1):116.
- Digre KB. What’s New in the Treatment of Migraine? J Neuroophthalmol. 2019;39(3):352-359.
- Frerichs LM, Friedman DI. Galcanezumab for the prevention of migraine. Pain Manag. 2021;11(2):101-112.
- Friedman DI, Cohen JM. Fremanezumab: a disease-specific option for the preventive treatment of migraine. Emerg Top Life Sci. 2020;4(2):179-190.