Anticuerpo CGRP (anticuerpo monoclonal anti-CGRP)

Puntos clave de un vistazo

Aspectos destacados de esta enfermedad

• Los anticuerpos CGRP son anticuerpos monoclonales dirigidos contra el neuropéptido CGRP, que desempeña un papel central en la fisiopatología de la migraña.
• Actualmente, cuatro tipos (erenumab, fremanezumab, galcanezumab y eptinezumab) están aprobados, y los ECA han demostrado su eficacia en la prevención de la migraña episódica y crónica.
• En 2024, la American Headache Society los recomendó como opción de primera línea sin requerir fracaso previo de otras clases de fármacos preventivos.
• Se han reportado cambios cuadrante-específicos en la capa de fibras nerviosas de la retina (CFNR) en pacientes con migraña en comparación con individuos sanos, y la administración de anticuerpos anti-CGRP puede mejorar la perfusión vascular retiniana.
• Los eventos adversos son generalmente de leves a moderados, pero se han reportado complicaciones inflamatorias (como el síndrome de Susac) y riesgo de deterioro visual en pacientes con enfermedad vascular preexistente.
• En pacientes con migraña que presentan hipertensión intracraneal idiopática (HII), el papiledema puede recurrir incluso después de la resolución del dolor de cabeza, por lo que es necesaria una vigilancia oftalmológica continua.

1. ¿Qué son los anticuerpos CGRP?

El CGRP (péptido relacionado con el gen de la calcitonina) es un neuropéptido producido por las neuronas del ganglio trigémino. Su acción sobre los vasos sanguíneos intracraneales y el sistema trigémino está estrechamente relacionada con la fisiopatología de la migraña. Los anticuerpos monoclonales anti-CGRP (anticuerpos CGRP) son una clase de fármacos preventivos para la migraña que se dirigen al propio CGRP o a su receptor.

La expresión de CGRP en el ganglio trigémino se confirmó hace más de 30 años³⁾. En cuanto a los antagonistas del receptor de CGRP de molécula pequeña (gepants), el olcegepant (administración intravenosa) demostró por primera vez eficacia para la migraña aguda en 2004³⁾. Los preparados de anticuerpos monoclonales se han aprobado sucesivamente desde 2018⁸⁾.

La migraña afecta a aproximadamente 1.020 millones de personas en todo el mundo y es la segunda causa de discapacidad a nivel mundial^3,8). Los preventivos convencionales para la migraña (betabloqueantes, antiepilépticos, antidepresivos tricíclicos, etc.) reducen los días de migraña mensuales en un 50% o más en menos del 45% de los pacientes³⁾. Los anticuerpos CGRP son la primera clase de fármacos preventivos específicos para la migraña que abordan esta brecha terapéutica.

Actualmente hay cuatro anticuerpos anti-CGRP aprobados. Se clasifican en dos grupos según su diana de acción.

Diana del receptor de CGRP

erenumab: Anticuerpo monoclonal humanizado que se une al receptor de CGRP.

Administración subcutánea de 70 mg o 140 mg una vez al mes.

Diana del ligando de CGRP

fremanezumab: IgG2Δa completamente humanizado. Administración subcutánea de 225 mg una vez al mes o 675 mg cada 3 meses.

galcanezumab: dosis inicial de 240 mg, luego 120 mg por vía subcutánea una vez al mes.

eptinezumab: 100–300 mg por vía intravenosa cada 3 meses.

Los gepantes (antagonistas del receptor de CGRP de molécula pequeña) incluyen ubrogepant y rimegepant para el tratamiento agudo, y rimegepant y atogepant para el tratamiento preventivo^4,7).

En 2024, la American Headache Society (AHS) declaró que la evidencia de las terapias dirigidas a CGRP es “abrumadoramente mayor que cualquier otro enfoque de tratamiento preventivo” y las recomienda como primera línea para la prevención de la migraña sin requerir fracaso previo de otras clases de fármacos preventivos⁴⁾.

Q ¿En qué se diferencian los anticuerpos anti-CGRP de los preventivos convencionales para la migraña?

A

Los fármacos convencionales (p. ej., betabloqueantes, antiepilépticos) se desarrollaron para indicaciones distintas a la migraña, y menos del 45% de los pacientes logran una reducción de síntomas ≥50%³⁾. En contraste, los anticuerpos anti-CGRP son la primera clase de fármacos preventivos específicos para la migraña que se dirigen a la fisiopatología central (exceso de CGRP en el sistema trigeminovascular), y en 2024 la AHS los recomienda como primera línea incluso sin fracaso previo de otros preventivos⁴⁾.

2. Principales síntomas y hallazgos clínicos

Síntomas subjetivos

La principal indicación de los anticuerpos CGRP es la migraña, y los síntomas típicos de la migraña que se tratan son los siguientes.

• Ataques de cefalea: Cefalea unilateral, pulsátil, de intensidad moderada a grave, que dura de 4 a 72 horas y empeora con la actividad física rutinaria.
• Fotofobia: Síntoma acompañante principal de la migraña, que también puede aparecer en la fase prodrómica³⁾.
• Fonofobia, náuseas y vómitos: Aparecen asociados a la cefalea.
• Aura visual: Escotoma centelleante (espectros de fortificación), destellos de luz, patrones en zigzag, escotoma brillante, etc., que progresan lentamente durante 5 a 20 minutos y se resuelven en 60 minutos³⁾.
• Síntomas prodrómicos: Varios días antes del inicio del dolor de cabeza, pueden aparecer fatiga notable, cambios de humor, bostezos, síntomas gastrointestinales y sensibilidad a la luz y al sonido³⁾.
• Síntomas postdrómicos: Después de la resolución del dolor de cabeza, pueden persistir fatiga, dificultad para concentrarse, fotofobia, náuseas y dificultad para hablar³⁾.

Hallazgos clínicos

La posibilidad de que los anticuerpos anti-CGRP también puedan afectar la retina se ha informado en estudios que utilizan tomografía de coherencia óptica (OCT).

En un estudio retrospectivo que comparó pacientes con migraña (16 pacientes, 32 ojos) y controles sanos (10 sujetos, 20 ojos), se observaron las siguientes diferencias antes de la administración de anticuerpos anti-CGRP¹⁾.

• Adelgazamiento de la RNFL nasal: 79.9±12.8 μm (sano: 90.2±14.4 μm, p=0.01)
• Engrosamiento de la RNFL temporal: 74.2±10.3 μm (sano: 68.9±4.7 μm, p=0.03)

Los cambios después de 6 meses de tratamiento con anticuerpos anti-CGRP (fremanezumab 50%, galcanezumab 25%, erenumab 25%) fueron los siguientes¹⁾.

A continuación se muestran los cambios en los parámetros clínicos principales del mismo estudio.

Parámetro	Basal	6 meses	Valor p
Días de migraña mensuales (MMD)	15.6±3.8	5.4±1.5	<0.0001
MIDAS	65.6±49.6	13.7±10.8	<0.0001
HIT-6	68.6±3.9	58.6±3.4	<0.0001
Días mensuales de uso de analgésicos	17±7.8	4.8±1.9	<0.0001

Después de 6 meses, la RNFL temporal superior aumentó significativamente (p=0.02), y la densidad vascular de RPC en el hemicampo inferior peripapilar y en la región inferotemporal también aumentó significativamente (p=0.03, p=0.02)¹⁾. En un ANOVA de medidas repetidas con la reducción de días de migraña mensuales como covariable, solo el cambio en la RNFL temporal superior fue significativo (F=13.69, p=0.001)¹⁾.

Q ¿La migraña también afecta los ojos?

A

Estudios de OCT han reportado adelgazamiento de la RNFL nasal y engrosamiento de la RNFL temporal en pacientes con migraña, indicando cambios estructurales retinianos diferentes a los de individuos sanos¹⁾. Además, tras 6 meses de tratamiento con anticuerpos anti-CGRP, se confirmó un aumento significativo de la RNFL temporal superior y la densidad vascular de RPC, sugiriendo que el CGRP endógeno podría estar involucrado en la perfusión vascular retiniana¹⁾.

3. Causas y factores de riesgo (CGRP y fisiopatología de la migraña)

La fisiopatología principal de la migraña es la activación del sistema trigeminovascular (STV). La teoría vascular previamente propuesta de que la vasodilatación intracraneal es la causa directa del dolor ahora está rechazada³⁾.

Las neuronas del ganglio trigémino producen CGRP, y los tejidos vasculares intracraneales expresan receptores de CGRP (acoplados a proteína G). Se han demostrado las siguientes tres vías por las cuales el CGRP desencadena la migraña.

1. Vía de vasodilatación: Activación de la adenilato ciclasa → aumento de cAMP → relajación del músculo liso vascular cerebral → vasodilatación
2. Vía de inflamación neurogénica: Liberación de neuroquinina A y sustancia P → inflamación neurogénica alrededor de la duramadre
3. Vía de sensibilización: Sensibilización central y periférica a través de la cascada de cAMP

La administración exógena de CGRP reproduce síntomas similares a la migraña, y se ha confirmado que los niveles intracraneales de CGRP aumentan significativamente durante los ataques de migraña.

Prevención y cuidado diario

Para reducir la frecuencia de los ataques de migraña, es importante identificar y evitar los desencadenantes. Los desencadenantes comunes incluyen la falta de sueño, el estrés excesivo, las comidas irregulares, ciertos alimentos (como el exceso de alcohol o cafeína) y los cambios bruscos de clima. Llevar un diario de cefaleas puede ayudarle a identificar sus propios desencadenantes.

4. Diagnóstico y métodos de exploración

Criterios diagnósticos de la migraña

Para el diagnóstico de migraña sin aura, se requieren al menos 5 ataques, y cada ataque debe cumplir los siguientes criterios³⁾.

• Duración: de 4 a 72 horas
• Características del dolor de cabeza: al menos 2 de los siguientes 4 ítems (unilateral, pulsátil, moderado a intenso, agravado por la actividad física rutinaria)
• Síntomas asociados: fotofobia y fonofobia, o náuseas y/o vómitos

El aura de la migraña con aura consiste en síntomas neurológicos completamente reversibles (visuales, sensoriales, del lenguaje/motores o del tronco encefálico) que se desarrollan gradualmente durante ≥5 minutos y cada síntoma dura de 5 a 60 minutos³⁾.

Señales de alarma (SNOOP10)

Si se presenta alguno de los siguientes signos de advertencia, es necesario realizar una evaluación adicional para descartar cefalea secundaria³⁾.

• Síntomas sistémicos (fiebre, pérdida de peso)
• Signos neurológicos focales
• Cefalea intensa y repentina (cefalea en trueno)
• Primer episodio a los 50 años o más
• Empeoramiento progresivo
• Síntomas oculares dolorosos con síntomas autonómicos
• Después de un traumatismo craneal
• Inmunosupresión o estado VIH
• Cefalea tras abuso de analgésicos o inicio de nuevo medicamento

OCT/OCT-A

La OCT/OCT-A se utiliza para evaluar los cambios estructurales y vasculares de la retina en pacientes con migraña. Permite la evaluación cuantitativa de cambios específicos del cuadrante en el RNFL (adelgazamiento nasal y engrosamiento temporal) y cambios en la perfusión vascular después del tratamiento ¹⁾. Actualmente, su uso es principalmente de investigación, pero su importancia como ayuda diagnóstica en el campo de la neuro-oftalmología está ganando atención.

5. Tratamiento estándar

Anticuerpos anti-CGRP (tratamiento preventivo de la migraña)

Los cuatro anticuerpos anti-CGRP han demostrado eficacia en la prevención de la migraña episódica y crónica en ECA ³⁾, reduciendo los días de migraña mensuales en 1–2.8 días y las horas de migraña mensuales en 22.7–30.4 horas. Los metanálisis no muestran diferencias significativas en seguridad o eficacia entre los cuatro agentes.

Los métodos de administración de cada fármaco se muestran a continuación.

Nombre del fármaco	Dosis	Intervalo y vía de administración
erenumab	70 o 140 mg	Una vez al mes, inyección subcutánea
fremanezumab	225 mg o 675 mg	Una vez al mes o cada 3 meses, inyección subcutánea9)
galcanezumab	Dosis inicial de 240 mg, luego 120 mg	Una vez al mes, inyección subcutánea
eptinezumab	100–300 mg	Cada 3 meses, administración intravenosa

Fremanezumab es una IgG2Δa completamente humanizada que se une al ligando CGRP, y su eficacia fue validada en los ensayos controlados con placebo de fase 3 HALO CM (migraña crónica) y HALO EM (migraña episódica) (12 semanas) ⁹⁾. El ensayo FOCUS confirmó la eficacia incluso en pacientes con respuesta insuficiente a 2–4 clases de medicamentos preventivos ⁹⁾.

La vida media es larga, de varias semanas a varios meses, y no atraviesa la barrera hematoencefálica. Debido a que se metaboliza en péptidos y aminoácidos, el riesgo de interacciones farmacológicas y toxicidad hepática es bajo. No se ha establecido la seguridad durante el embarazo.

Gepants (antagonistas del receptor CGRP de molécula pequeña)

• Tratamiento agudo: ubrogepant, rimegepant⁷⁾
• Tratamiento preventivo: rimegepant, atogepant⁴⁾

Aplicación a la migraña con HII

Se ha informado el uso de erenumab para la cefalea similar a la migraña asociada con hipertensión intracraneal idiopática (HII).

Eficacia

Ensayo abierto (55 pacientes): Los días de cefalea moderada a grave disminuyeron un 71%, los días totales de cefalea disminuyeron un 45% (desde el inicio hasta los 12 meses). Los días de uso de analgésicos también disminuyeron significativamente³⁾.

Serie de casos (7 pacientes): Erenumab mostró una eficacia notable para las cefaleas similares a migraña que persisten después de la resolución del papiledema ⁶⁾.

Precauciones

Recurrencia del papiledema: En un ensayo abierto, el papiledema recurrió sin cefalea en 7 casos ³⁾. En una serie de casos, el papiledema reapareció mientras la cefalea permanecía controlada en casos con recurrencia de la hipertensión intracraneal ⁶⁾.

Necesidad de monitorización: La mejoría de la cefalea no indica la resolución del papiledema. Es esencial continuar con la vigilancia oftalmológica ⁶⁾.

Precauciones y efectos secundarios en el tratamiento

• Complicaciones inflamatorias: En una serie de casos de 8 pacientes, se reportaron hepatitis autoinmune, síndrome de Susac (incluyendo oclusión de rama de la arteria retiniana) y artritis psoriásica en estrecha asociación temporal con la administración de anticuerpos anti-CGRP ²⁾.
• Precaución en enfermedad vascular preexistente: Se ha reportado un caso de un paciente con enfermedad de Behçet que desarrolló pérdida visual bilateral permanente junto con una recaída de BD después de recibir erenumab⁵⁾. La ficha técnica de la FDA también advierte sobre su uso en pacientes con enfermedad vascular preexistente⁵⁾.
• Edema de papila en pacientes con IIH: El edema de papila puede recurrir incluso cuando la cefalea ha desaparecido, y es necesaria una vigilancia oftalmológica continua, especialmente durante las fluctuaciones de peso^3,6).
• Seguridad durante el embarazo: No se ha establecido la seguridad durante el embarazo.

Q ¿Existe diferencia en la eficacia entre los cuatro anticuerpos anti-CGRP?

A

Los metanálisis no han mostrado diferencias significativas en seguridad o eficacia entre los cuatro fármacos. Erenumab se dirige al receptor de CGRP, mientras que los otros tres se dirigen al ligando de CGRP, difiriendo en el mecanismo de acción, pero hasta la fecha no se ha demostrado una diferencia clara en los resultados clínicos. La vía de administración (subcutánea vs. intravenosa) y el intervalo de dosificación (mensual vs. cada 3 meses) sirven como criterios prácticos para la selección.

Q ¿Se pueden usar los anticuerpos anti-CGRP para la cefalea en la hipertensión intracraneal idiopática (IIH)?

A

En un ensayo abierto de 55 pacientes con IIH, erenumab redujo los días de cefalea moderada a grave en un 71% ³⁾. Sin embargo, hubo casos de recurrencia de papiledema incluso después de la desaparición de la cefalea, por lo que la mejoría del dolor de cabeza no implica control de la presión intracraneal. Es esencial continuar con la vigilancia oftalmológica ⁶⁾.

Q ¿Cuáles son los efectos secundarios a tener en cuenta con los anticuerpos CGRP?

A

Los eventos adversos son generalmente leves a moderados. Sin embargo, existen reportes de casos de complicaciones inflamatorias (hepatitis autoinmune, síndrome de Susac, artritis psoriásica) ²⁾, y en pacientes con enfermedades vasculares preexistentes (como enfermedad de Behçet) se ha reportado riesgo de discapacidad visual permanente ⁵⁾. En pacientes con enfermedad vascular, se debe evaluar cuidadosamente la idoneidad de la administración.

6. Fisiopatología y mecanismos detallados

El CGRP es un neuropéptido producido en neuronas pseudounipolares del ganglio trigémino, y su papel fue descubierto hace más de 30 años ³⁾. Los vasos sanguíneos intracraneales expresan receptores de CGRP (acoplados a proteína G), estableciendo una señalización neurovascular con las neuronas del ganglio trigémino.

Durante los ataques de migraña, el CGRP se libera desde las terminaciones del nervio trigémino. Las tres vías fisiopatológicas desencadenadas son las siguientes:

1. Vasodilatación: Se activa la adenilato ciclasa, aumentando el AMPc, lo que relaja el músculo liso vascular cerebral, produciendo vasodilatación.
2. Inflamación neurogénica: La liberación de neuroquinina A y sustancia P induce inflamación estéril alrededor de la duramadre.
3. Sensibilización central y periférica: A través de la cascada del AMPc, se produce sensibilización periférica del nervio trigémino y sensibilización central del núcleo trigeminal. Esto contribuye a la alodinia cutánea y la persistencia del dolor de cabeza.

Los anticuerpos anti-CGRP inhiben estas tres vías al unirse al ligando de CGRP o al receptor de CGRP. Debido a que no atraviesan la barrera hematoencefálica, su efecto principal se ejerce periféricamente (alrededor de las terminaciones del nervio trigémino y los vasos sanguíneos durales).

El CGRP también tiene efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores, influyendo en la función de las células NK, células dendríticas y progenitores mieloides de la médula ósea ²⁾. Cuando se elimina el control inhibitorio sobre estas células mediante la inhibición del CGRP, se puede desencadenar una respuesta proinflamatoria ²⁾. Esto se ha sugerido como el mecanismo patológico de las complicaciones inflamatorias (ver la sección “Precauciones y efectos secundarios en el tratamiento”).

En cuanto a los efectos sobre la retina, se ha demostrado que la activación del CGRP endógeno y sus receptores puede estar involucrada en cambios específicos del cuadrante en el RNFL y cambios en la perfusión vascular en pacientes con migraña ¹⁾. En pacientes con HII, se ha señalado que el CGRP podría funcionar como un impulsor mecanicista del dolor de cabeza ⁶⁾.

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7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)

Para pacientes: Léalo atentamente

La siguiente información se encuentra actualmente en fase de investigación o en ensayos clínicos, y no es un tratamiento estándar disponible en hospitales generales. Es información de referencia para profesionales sobre futuros desarrollos médicos.

Monitorización del efecto del tratamiento mediante OCT/OCT-A de retina

Un estudio retrospectivo de Cesareo et al. (2025) informó que después de 6 meses de tratamiento con anticuerpos anti-CGRP, aumentó la perfusión vascular en el plexo capilar superficial y los capilares peripapilares radiales (RPC), y la RNFL temporal superior mejoró significativamente (p=0.02)¹⁾.

Sin embargo, este estudio tiene las siguientes limitaciones: el tamaño de la muestra es pequeño, con solo 16 pacientes (32 ojos); no se incluyó la evaluación durante los ataques de cefalea; no hay datos de seguimiento a largo plazo; y no se realizó un análisis por tipo de anticuerpo. Se necesitan estudios a mayor escala para determinar si la OCT/OCT-A retiniana puede servir como biomarcador para evaluar el efecto terapéutico de los anticuerpos anti-CGRP y para el manejo de la migraña ¹⁾.

Biomarcador no invasivo mediante CGRP en lágrimas

Se ha informado que las concentraciones de CGRP en las lágrimas de pacientes con migraña están elevadas y disminuyen tras la administración de anticuerpos anti-CGRP. Este método no invasivo de recolección de lágrimas está atrayendo la atención para la monitorización bioquímica de la migraña, pero se necesita más investigación para su aplicación diagnóstica y terapéutica.

Aplicación de anticuerpos anti-CGRP en la IIH

Yiangou et al. (2020) informaron que la administración de erenumab a 7 pacientes con IIH cuyo papiledema había remitido pero que aún presentaban cefalea similar a la migraña resultó en una mejoría marcada de la cefalea en todos los casos ⁶⁾. Incluso en casos donde la presión intracraneal aumentó nuevamente y el papiledema reapareció, el control de la cefalea se mantuvo.

Este hallazgo sugiere que el CGRP podría ser un impulsor mecanístico de la cefalea asociada a la IIH, pero debe tenerse en cuenta que el control de la cefalea no reemplaza la monitorización de la presión intracraneal. Se debe continuar la vigilancia oftalmológica, especialmente durante las fluctuaciones de peso ⁶⁾.

Esclarecimiento de la fisiopatología de las complicaciones inflamatorias

Ray et al. (2021) reportaron 8 casos de hepatitis autoinmune, síndrome de Susac y artritis psoriásica que ocurrieron en estrecha asociación temporal con la administración de anticuerpos anti-CGRP ²⁾.

Basándose en los efectos inmunomoduladores del CGRP, se ha planteado la hipótesis de que la inhibición del CGRP puede desenmascarar una predisposición autoinmune preexistente. Se necesitan estudios inmunológicos para identificar qué grupos de pacientes tienen alto riesgo ²⁾.

Seguridad en pacientes con enfermedad vascular

Khan et al. (2025) reportaron el caso de un paciente con enfermedad de Behçet bien controlada que desarrolló pérdida visual bilateral indolora 11 días después de la segunda inyección de erenumab, con deterioro visual permanente a pesar del tratamiento con esteroides ⁵⁾.

Se ha planteado la hipótesis de que el CGRP puede funcionar como un mecanismo compensatorio fisiológico para la vasoconstricción, y que la inhibición del receptor de CGRP puede alterar la vasodilatación compensatoria a la isquemia causada por vasculitis de pequeños vasos relacionada con BD ⁵⁾. Se necesita investigación para aclarar el alcance de las contraindicaciones y precauciones en pacientes con vasculitis y enfermedad vascular isquémica.

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8. Referencias

1. Cesareo M, Martucci A, Bovenzi R, et al. Evaluating the impact of anti-CGRP monoclonal antibodies on retinal features in migraine patients: a retrospective optical coherence tomography study. Ther Adv Neurol Disord. 2025;18:17562864251347277.
2. Ray JC, Allen P, Bacsi A, et al. Inflammatory complications of CGRP monoclonal antibodies: a case series. J Headache Pain. 2021;22(1):121.
3. Mollan SP, Virdee JS, Bilton EJ, et al. Headache for ophthalmologists: current advances in headache understanding and management. Eye (Lond). 2021;35(5):1350-1368.
4. Charles AC, Digre KB, Goadsby PJ, et al. Calcitonin gene-related peptide-targeting therapies are a first-line option for the prevention of migraine. Headache. 2024;64(4):333-341.
5. Khan FA, Malik A, Nelson E, et al. Permanent visual impairment following a Behçet’s disease flare while on calcitonin gene-related peptide receptor antagonist therapy: a case report. BMC Ophthalmol. 2025;25(1):518.
6. Yiangou A, Mitchell JL, Vijay V, et al. Calcitonin gene related peptide monoclonal antibody treats headache in patients with active idiopathic intracranial hypertension. J Headache Pain. 2020;21(1):116.
7. Digre KB. What’s New in the Treatment of Migraine? J Neuroophthalmol. 2019;39(3):352-359.
8. Frerichs LM, Friedman DI. Galcanezumab for the prevention of migraine. Pain Manag. 2021;11(2):101-112.
9. Friedman DI, Cohen JM. Fremanezumab: a disease-specific option for the preventive treatment of migraine. Emerg Top Life Sci. 2020;4(2):179-190.