CGRP受體標靶
erenumab：一種與CGRP受體結合的人源化單株抗體。
每月一次皮下注射70mg或140mg。
CGRP抗體（抗CGRP單株抗體）
一目了然的要點
Section titled “一目了然的要點”1. 什麼是CGRP抗體？
Section titled “1. 什麼是CGRP抗體？”CGRP（降鈣素基因相關胜肽）是由三叉神經節神經元產生的一種神經胜肽。其對顱內血管和三叉神經系統的作用與偏頭痛的病理生理密切相關。抗CGRP單株抗體（CGRP抗體）是一類透過靶向CGRP本身或其受體來預防偏頭痛的治療藥物。
CGRP在三叉神經節中的表現已在30多年前被確認3)。對於小分子CGRP受體拮抗劑（gepants），olcegepant（靜脈給藥）於2004年首次證明對急性偏頭痛的有效性3)。單株抗體製劑自2018年以來相繼獲批8)。
偏頭痛影響全球約10.2億人，是全球第二大失能原因3,8)。傳統偏頭痛預防藥物（β受體阻斷劑、抗癲癇藥、三環類抗憂鬱藥等）僅能使不到45%的患者每月偏頭痛天數減少50%以上3)。CGRP抗體是首個針對這一治療缺口、特異性預防偏頭痛的藥物類別。
目前獲核准的抗CGRP抗體有四種。根據作用標靶分為兩類。
CGRP配體標靶
fremanezumab：完全人源化IgG2Δa。每月一次皮下注射225mg或每3個月一次675mg。
galcanezumab：首次240mg，之後每月一次皮下注射120mg。
eptinezumab：每3個月靜脈注射100-300mg。
吉泮類（小分子CGRP受體拮抗劑）中，ubrogepant和rimegepant用於急性治療，rimegepant和atogepant用於預防治療4,7)。
2024年，美國頭痛學會（AHS）指出，CGRP標靶治療的證據「壓倒性地大於任何其他預防治療方法」，並推薦將其作為偏頭痛預防的一線選擇，無需以其他預防藥物類別失敗為前提4)。
Q
CGRP抗體與傳統偏頭痛預防藥物有何不同？
A
傳統藥物（如β受體阻斷劑、抗癲癇藥）是針對偏頭痛以外的適應症開發的，只有不到45%的患者能達到50%以上的症狀緩解3)。相比之下，CGRP抗體是首個針對偏頭痛核心病理（三叉血管系統中CGRP過量）的偏頭痛特異性預防藥物類別，2024年AHS推薦其作為一線選擇，即使未嘗試其他預防藥物4)。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”CGRP抗體的主要適應症為偏頭痛，治療對象的偏頭痛典型症狀如下。
- 頭痛發作：單側、搏動性、中度至重度頭痛，持續4-72小時，日常活動會加劇。
- 畏光：偏頭痛的主要伴隨症狀，也可在前驅期出現3)。
- 畏聲、噁心、嘔吐：伴隨頭痛出現。
- 視覺預兆：閃爍暗點（堡壘光譜）、閃光、鋸齒狀圖案、閃爍的暗點等，在5-20分鐘內緩慢進展，並在60分鐘內消退3)。
- 前驅症狀：頭痛發作前數天，可能出現明顯的疲勞、情緒波動、打哈欠、胃腸道症狀以及對光和聲音的敏感3)。
- 後驅症狀：頭痛消退後，疲勞、注意力難以集中、畏光、噁心和言語困難可能持續存在3)。
使用光學相干斷層掃描（OCT）的研究報告了抗CGRP抗體也可能影響視網膜的可能性。
一項比較偏頭痛患者（16名患者，32隻眼）和健康對照者（10名受試者，20隻眼）的回顧性研究顯示，在抗CGRP抗體給藥前觀察到以下差異1)。
- 鼻側RNFL變薄：79.9±12.8μm（健康者：90.2±14.4μm，p=0.01）
- 顳側RNFL增厚：74.2±10.3μm（健康者：68.9±4.7μm，p=0.03）
抗CGRP抗體（fremanezumab 50%、galcanezumab 25%、erenumab 25%）治療6個月後的變化如下1)。
以下顯示同一研究中主要臨床參數的變化。
| 參數 | 基線 | 6個月後 | p值 |
|---|---|---|---|
| 每月偏頭痛天數（MMD） | 15.6±3.8 | 5.4±1.5 | <0.0001 |
| MIDAS | 65.6±49.6 | 13.7±10.8 | <0.0001 |
| HIT-6 | 68.6±3.9 | 58.6±3.4 | <0.0001 |
| 每月止痛藥使用天數 | 17±7.8 | 4.8±1.9 | <0.0001 |
6個月後，顳上方RNFL顯著增加（p=0.02），視乳頭周圍下半側及顳下側RPC血管密度也顯著增加（p=0.03，p=0.02）1)。以每月偏頭痛天數減少為共變量的重複測量ANOVA顯示，僅顳上方RNFL的變化顯著（F=13.69，p=0.001）1)。
Q
偏頭痛也會影響眼睛嗎？
A
OCT研究報告顯示，偏頭痛患者鼻側RNFL變薄和顳側RNFL增厚，顯示與健康人不同的視網膜結構變化1)。此外，抗CGRP抗體治療6個月後，顳上方RNFL和RPC血管密度顯著增加，暗示內源性CGRP可能參與視網膜血管灌注1)。
3. 原因與風險因素（CGRP與偏頭痛的病理生理）
Section titled “3. 原因與風險因素（CGRP與偏頭痛的病理生理）”偏頭痛的主要病理生理是三叉血管系統（TVS）的活化。先前提出的顱內血管擴張是疼痛直接原因的血管學說現已被否定3)。
三叉神經節的神經元產生CGRP，顱內血管組織表現CGRP受體（G蛋白偶聯型）。已顯示CGRP透過以下三種途徑引發偏頭痛。
- 血管擴張路徑：腺苷酸環化酶活化→cAMP增加→腦血管平滑肌鬆弛→血管擴張
- 神經源性發炎路徑：神經激肽A和P物質的釋放→硬腦膜周圍的神經源性發炎
- 致敏路徑：透過cAMP級聯反應引起中樞和周邊致敏
外源性給予CGRP可重現偏頭痛樣症狀，且已確認偏頭痛發作期間顱內CGRP濃度顯著升高。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”偏頭痛的診斷標準
Section titled “偏頭痛的診斷標準”無預兆偏頭痛的診斷需要至少5次發作，且每次發作需滿足以下條件3)。
- 持續時間：4至72小時
- 頭痛性質：以下4項中至少2項（單側性、搏動性、中度至重度、日常活動加劇）
- 伴隨症狀：畏光與畏聲，或噁心及/或嘔吐
有預兆偏頭痛的預兆是完全可逆的神經症狀（視覺、感覺、語言/運動、腦幹症狀），這些症狀在5分鐘以上逐漸擴展，每個症狀持續5-60分鐘3)。
警示信號（SNOOP10）
Section titled “警示信號（SNOOP10）”如果出現以下警示信號，需要進行進一步檢查以鑑別次發性頭痛3)。
- 全身症狀（發燒、體重減輕）
- 局部神經學徵象
- 突然劇烈頭痛（雷擊頭痛）
- 50歲及以上首次發作
- 進行性惡化
- 伴有自律神經症狀的疼痛性眼部症狀
- 頭部外傷後
- 免疫抑制或HIV狀態
- 鎮痛藥濫用或新藥使用後頭痛
OCT/OCT-A
Section titled “OCT/OCT-A”OCT/OCT-A用於評估偏頭痛患者的視網膜結構與血管變化。可定量評估象限特異性RNFL變化（鼻側變薄與顳側增厚）以及治療後的血管灌流變化1)。目前主要用於研究，但其作為神經眼科領域診斷輔助工具的意義正受到關注。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”抗CGRP抗體（偏頭痛預防治療）
Section titled “抗CGRP抗體（偏頭痛預防治療）”所有四種抗CGRP抗體在隨機對照試驗中均顯示對發作性與慢性偏頭痛的預防效果3)，每月偏頭痛天數減少1-2.8天，每月偏頭痛時長減少22.7-30.4小時。統合分析顯示四種藥物的安全性與有效性無顯著差異。
各藥物的給藥方法如下所示。
| 藥物名稱 | 劑量 | 給藥間隔與途徑 |
|---|---|---|
| erenumab | 70或140毫克 | 每月一次，皮下注射 |
| fremanezumab | 225mg 或 675mg | 每月1次或每3個月1次，皮下注射9) |
| galcanezumab | 首次240mg，之後120mg | 每月1次，皮下注射 |
| eptinezumab | 100～300毫克 | 每3個月靜脈注射 |
Fremanezumab是一種與CGRP配體結合的全人源化IgG2Δa，其療效已在HALO CM（慢性偏頭痛）和HALO EM（發作性偏頭痛）的第3期安慰劑對照試驗（12週）中得到驗證9)。FOCUS試驗證實，即使在2～4類預防藥物反應不足的患者中，該藥也有效9)。
半衰期長達數週至數月，且不通過血腦屏障。由於代謝為胜肽和胺基酸，藥物交互作用和肝毒性風險較低。妊娠期安全性尚未確定。
吉泮（小分子CGRP受體拮抗劑）
Section titled “吉泮（小分子CGRP受體拮抗劑）”- 急性治療：ubrogepant、rimegepant7)
- 預防治療：rimegepant、atogepant4)
合併IIH的偏頭痛之應用
Section titled “合併IIH的偏頭痛之應用”已有報導使用erenumab治療特發性顱內壓增高（IIH）合併的偏頭痛樣頭痛。
有效性
開放標籤試驗（55名患者）：中度至重度頭痛天數減少71%，總頭痛天數減少45%（從基線至12個月）。鎮痛藥使用天數也顯著減少3)。
病例系列（7名）：對於視乳頭水腫消退後仍持續的偏頭痛樣頭痛，erenumab顯示出顯著療效6)。
注意事項
Q
四種抗CGRP抗體的效果有差異嗎？
A
統合分析顯示，四種藥物的安全性與有效性沒有顯著差異。Erenumab作用於CGRP受體，而其他三種作用於CGRP配體，作用機轉不同，但迄今尚未顯示臨床結果有明確差異。給藥途徑（皮下 vs 靜脈）和給藥間隔（每月一次 vs 每三個月一次）是實際選擇的標準。
Q
CGRP抗體能否用於特發性顱內壓增高（IIH）的頭痛？
A
在一項針對55名IIH患者的開放標籤試驗中，erenumab使中度至重度頭痛天數減少了71% 3)。但即使在頭痛消失的情況下，也有視乳頭水腫復發的病例，因此頭痛改善並不代表顱內壓得到控制。必須持續進行眼科監測 6)。
Q
CGRP抗體需要注意哪些副作用？
A
不良事件通常為輕度至中度。但有炎症性併發症（自體免疫性肝炎、Susac症候群、乾癬性關節炎）的病例報告 2)，在已有血管疾病（如貝西氏症）的患者中，有永久性視力障礙風險的報導 5)。對於合併血管疾病的患者，需謹慎判斷是否適合用藥。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”CGRP是一種由三叉神經節假單極神經元產生的神經肽，其作用在30多年前被發現 3)。顱內血管表現CGRP受體（G蛋白偶聯型），與三叉神經節神經元之間形成神經血管信號傳導。
偏頭痛發作時，CGRP從三叉神經末梢釋放。由此引發的三條病理生理學途徑如下：
- 血管擴張：腺苷酸環化酶被活化，cAMP增加，導致腦血管平滑肌鬆弛，從而引起血管擴張。
- 神經源性發炎：神經激肽A和P物質的釋放引起硬腦膜周圍的無菌性發炎。
- 中樞和周邊敏化：透過cAMP級聯反應，三叉神經周邊敏化和三叉神經核中樞敏化發生。這參與皮膚異常性疼痛和頭痛的持續。
抗CGRP抗體透過結合CGRP配體或CGRP受體抑制這三條路徑。由於它們不穿過血腦屏障，主要作用在周邊（三叉神經末梢和硬腦膜血管周圍）發揮。
CGRP還具有抗發炎和免疫調節作用，影響NK細胞、樹突狀細胞和骨髓髓系前驅細胞的功能2)。當CGRP抑制解除對這些細胞的抑制控制時，可能觸發促發炎反應2)。這被認為是發炎性併發症（參見「治療注意事項和副作用」部分）的病理機制。
關於對視網膜的影響，研究顯示內源性CGRP及其受體的活化可能參與偏頭痛患者象限特異性RNFL變化和血管灌注變化1)。在IIH患者中，有指出CGRP可能作為頭痛的機制驅動因素6)。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”利用視網膜OCT/OCT-A監測治療效果
Section titled “利用視網膜OCT/OCT-A監測治療效果”Cesareo等人（2025）的回顧性研究顯示，抗CGRP抗體治療6個月後，淺層毛細血管叢和視盤周圍毛細血管（RPC）的血管灌注增加，顳上方RNFL顯著改善（p=0.02）1)。
然而，本研究存在以下限制：樣本數較小，僅16名患者（32隻眼）；未包含頭痛發作期間的評估；缺乏長期追蹤數據；未按抗體類型進行分析。視網膜OCT/OCT-A能否作為抗CGRP抗體療效評估和偏頭痛管理的生物標誌物，仍需更大規模的研究 1)。
利用淚液中CGRP的非侵入性生物標誌物
Section titled “利用淚液中CGRP的非侵入性生物標誌物”據報導，偏頭痛患者淚液中CGRP濃度升高，而在抗CGRP抗體給藥後下降。這種通過淚液採集進行非侵入性生化監測的方法備受關注，但用於診斷和治療應用仍需進一步研究。
抗CGRP抗體在IIH中的應用
Section titled “抗CGRP抗體在IIH中的應用”Yiangou等人（2020年）報告，對7名視乳頭水腫已消退但仍有偏頭痛樣頭痛的IIH患者給予erenumab，所有患者的頭痛均顯著改善 6)。即使在顱內壓再次升高、視乳頭水腫復發的病例中，頭痛控制仍得以維持。
這一發現提示CGRP可能是IIH相關頭痛的機制驅動因素，但需注意頭痛控制不能替代顱內壓監測。尤其是在體重波動時，應繼續進行眼科監測 6)。
發炎併發症的病理生理學闡明
Section titled “發炎併發症的病理生理學闡明”Ray等人（2021年）報告了8例與抗CGRP抗體給藥密切時間相關的自體免疫性肝炎、Susac症候群和乾癬性關節炎病例2)。
基於CGRP的免疫調節作用，提出了CGRP抑制可能使既有的自體免疫易感性顯現的假說。需要免疫學研究來確定哪些患者群體屬於高風險2)。
合併血管疾病患者的安全性
Section titled “合併血管疾病患者的安全性”Khan等人（2025年）報告了一例控制良好的貝西氏症患者在第二次注射erenumab後11天出現無痛性雙側視力下降，儘管接受類固醇治療，仍遺留永久性視力障礙5)。
有假說認為CGRP可能作為血管收縮的生理代償機制，而CGRP受體抑制可能損害對BD相關小血管炎所致缺血的代償性血管擴張5)。需要研究明確血管炎和缺血性血管疾病患者的禁忌和注意事項範圍。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Cesareo M, Martucci A, Bovenzi R, Lombardo M, Pistoia F, D’Agostino VC, et al. Evaluating the impact of anti-CGRP monoclonal antibodies on retinal features in migraine patients: a retrospective optical coherence tomography study. Therapeutic advances in neurological disorders. 2025;18:17562864251347277. doi:10.1177/17562864251347277. PMID:40568185; PMCID:PMC12188072.
- Ray JC, Allen P, Bacsi A, Bosco JJ, Chen L, Eller M, et al. Inflammatory complications of CGRP monoclonal antibodies: a case series. The journal of headache and pain. 2021;22(1):121. doi:10.1186/s10194-021-01330-7. PMID:34625019; PMCID:PMC8501661.
- Mollan SP, Virdee JS, Bilton EJ, Thaller M, Krishan A, Sinclair AJ. Headache for ophthalmologists: current advances in headache understanding and management. Eye (London, England). 2021;35(6):1574-1586. doi:10.1038/s41433-021-01421-4. PMID:33580185; PMCID:PMC8169696.
- Charles AC, Digre KB, Goadsby PJ, et al. Calcitonin gene-related peptide-targeting therapies are a first-line option for the prevention of migraine. Headache. 2024;64(4):333-341.
- Khan FA, Malik A, Nelson E, Fahimdanesh K, Kaur K, Elison J, et al. Permanent visual impairment following a Behçet’s disease flare while on calcitonin gene-related peptide receptor antagonist therapy: a case report. BMC ophthalmology. 2025;25(1):518. doi:10.1186/s12886-025-04322-2. PMID:41029620; PMCID:PMC12487509.
- Yiangou A, Mitchell JL, Vijay V, Grech O, Bilton E, Lavery GG, et al. Calcitonin gene related peptide monoclonal antibody treats headache in patients with active idiopathic intracranial hypertension. The journal of headache and pain. 2020;21(1):116. doi:10.1186/s10194-020-01182-7. PMID:32988380; PMCID:PMC7523364.
- Digre KB. What’s New in the Treatment of Migraine? J Neuroophthalmol. 2019;39(3):352-359.
- Frerichs LM, Friedman DI. Galcanezumab for the prevention of migraine. Pain Manag. 2021;11(2):101-112. doi:10.2217/pmt-2020-0030.
- Friedman DI, Cohen JM. Fremanezumab: a disease-specific option for the preventive treatment of migraine, including difficult-to-treat migraine. Emerging topics in life sciences. 2020;4(2):179-190. doi:10.1042/ETLS20200018. PMID:32832978; PMCID:PMC7487173.