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神經眼科

CGRP抗體（抗CGRP單株抗體）

一目了然的要點

Section titled “一目了然的要點”

1. 什麼是CGRP抗體？

Section titled “1. 什麼是CGRP抗體？”

CGRP（降鈣素基因相關胜肽）是由三叉神經節神經元產生的一種神經胜肽。其對顱內血管和三叉神經系統的作用與偏頭痛的病理生理密切相關。抗CGRP單株抗體（CGRP抗體）是一類透過靶向CGRP本身或其受體來預防偏頭痛的治療藥物。

CGRP在三叉神經節中的表現已在30多年前被確認3)。對於小分子CGRP受體拮抗劑（gepants），olcegepant（靜脈給藥）於2004年首次證明對急性偏頭痛的有效性3)。單株抗體製劑自2018年以來相繼獲批8)。

偏頭痛影響全球約10.2億人，是全球第二大失能原因3,8)。傳統偏頭痛預防藥物（β受體阻斷劑、抗癲癇藥、三環類抗憂鬱藥等）僅能使不到45%的患者每月偏頭痛天數減少50%以上3)。CGRP抗體是首個針對這一治療缺口、特異性預防偏頭痛的藥物類別。

目前獲核准的抗CGRP抗體有四種。根據作用標靶分為兩類。

CGRP受體標靶

erenumab：一種與CGRP受體結合的人源化單株抗體。

每月一次皮下注射70mg或140mg。

CGRP配體標靶

fremanezumab：完全人源化IgG2Δa。每月一次皮下注射225mg或每3個月一次675mg。

galcanezumab：首次240mg，之後每月一次皮下注射120mg。

eptinezumab：每3個月靜脈注射100-300mg。

吉泮類（小分子CGRP受體拮抗劑）中，ubrogepant和rimegepant用於急性治療，rimegepant和atogepant用於預防治療4,7)。

2024年，美國頭痛學會（AHS）指出，CGRP標靶治療的證據「壓倒性地大於任何其他預防治療方法」，並推薦將其作為偏頭痛預防的一線選擇，無需以其他預防藥物類別失敗為前提4)。

Q CGRP抗體與傳統偏頭痛預防藥物有何不同？
A

傳統藥物（如β受體阻斷劑、抗癲癇藥）是針對偏頭痛以外的適應症開發的，只有不到45%的患者能達到50%以上的症狀緩解3)。相比之下，CGRP抗體是首個針對偏頭痛核心病理（三叉血管系統中CGRP過量）的偏頭痛特異性預防藥物類別，2024年AHS推薦其作為一線選擇，即使未嘗試其他預防藥物4)。

2. 主要症狀與臨床所見

Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”

自覺症狀

Section titled “自覺症狀”

CGRP抗體的主要適應症為偏頭痛，治療對象的偏頭痛典型症狀如下。

  • 頭痛發作：單側、搏動性、中度至重度頭痛，持續4-72小時，日常活動會加劇。
  • 畏光：偏頭痛的主要伴隨症狀，也可在前驅期出現3)。
  • 畏聲、噁心、嘔吐：伴隨頭痛出現。
  • 視覺預兆：閃爍暗點（堡壘光譜）、閃光、鋸齒狀圖案、閃爍的暗點等，在5-20分鐘內緩慢進展，並在60分鐘內消退3)。
  • 前驅症狀：頭痛發作前數天，可能出現明顯的疲勞、情緒波動、打哈欠、胃腸道症狀以及對光和聲音的敏感3)。
  • 後驅症狀：頭痛消退後，疲勞、注意力難以集中、畏光、噁心和言語困難可能持續存在3)。

臨床所見

Section titled “臨床所見”

使用光學相干斷層掃描（OCT）的研究報告了抗CGRP抗體也可能影響視網膜的可能性。

一項比較偏頭痛患者（16名患者，32隻眼）和健康對照者（10名受試者，20隻眼）的回顧性研究顯示，在抗CGRP抗體給藥前觀察到以下差異1)。

  • 鼻側RNFL變薄：79.9±12.8μm（健康者：90.2±14.4μm，p=0.01）
  • 顳側RNFL增厚：74.2±10.3μm（健康者：68.9±4.7μm，p=0.03）

抗CGRP抗體（fremanezumab 50%、galcanezumab 25%、erenumab 25%）治療6個月後的變化如下1)。

以下顯示同一研究中主要臨床參數的變化。

參數基線6個月後p值
每月偏頭痛天數（MMD）15.6±3.85.4±1.5<0.0001
MIDAS65.6±49.613.7±10.8<0.0001
HIT-668.6±3.958.6±3.4<0.0001
每月止痛藥使用天數17±7.84.8±1.9<0.0001

6個月後，顳上方RNFL顯著增加（p=0.02），視乳頭周圍下半側及顳下側RPC血管密度也顯著增加（p=0.03，p=0.02）1)。以每月偏頭痛天數減少為共變量的重複測量ANOVA顯示，僅顳上方RNFL的變化顯著（F=13.69，p=0.001）1)。

Q 偏頭痛也會影響眼睛嗎？
A

OCT研究報告顯示，偏頭痛患者鼻側RNFL變薄和顳側RNFL增厚，顯示與健康人不同的視網膜結構變化1)。此外，抗CGRP抗體治療6個月後，顳上方RNFL和RPC血管密度顯著增加，暗示內源性CGRP可能參與視網膜血管灌注1)。

3. 原因與風險因素（CGRP與偏頭痛的病理生理）

Section titled “3. 原因與風險因素（CGRP與偏頭痛的病理生理）”

偏頭痛的主要病理生理是三叉血管系統（TVS）的活化。先前提出的顱內血管擴張是疼痛直接原因的血管學說現已被否定3)。

三叉神經節的神經元產生CGRP，顱內血管組織表現CGRP受體（G蛋白偶聯型）。已顯示CGRP透過以下三種途徑引發偏頭痛。

  1. 血管擴張路徑：腺苷酸環化酶活化→cAMP增加→腦血管平滑肌鬆弛→血管擴張
  2. 神經源性發炎路徑：神經激肽A和P物質的釋放→硬腦膜周圍的神經源性發炎
  3. 致敏路徑：透過cAMP級聯反應引起中樞和周邊致敏

外源性給予CGRP可重現偏頭痛樣症狀，且已確認偏頭痛發作期間顱內CGRP濃度顯著升高。

4. 診斷與檢查方法

Section titled “4. 診斷與檢查方法”

偏頭痛的診斷標準

Section titled “偏頭痛的診斷標準”

無預兆偏頭痛的診斷需要至少5次發作，且每次發作需滿足以下條件3)。

  • 持續時間：4至72小時
  • 頭痛性質：以下4項中至少2項（單側性、搏動性、中度至重度、日常活動加劇）
  • 伴隨症狀：畏光與畏聲，或噁心及/或嘔吐

有預兆偏頭痛的預兆是完全可逆的神經症狀（視覺、感覺、語言/運動、腦幹症狀），這些症狀在5分鐘以上逐漸擴展，每個症狀持續5-60分鐘3)。

警示信號（SNOOP10）

Section titled “警示信號（SNOOP10）”

如果出現以下警示信號，需要進行進一步檢查以鑑別次發性頭痛3)。

  • 全身症狀（發燒、體重減輕）
  • 局部神經學徵象
  • 突然劇烈頭痛（雷擊頭痛）
  • 50歲及以上首次發作
  • 進行性惡化
  • 伴有自律神經症狀的疼痛性眼部症狀
  • 頭部外傷後
  • 免疫抑制或HIV狀態
  • 鎮痛藥濫用或新藥使用後頭痛

OCT/OCT-A

Section titled “OCT/OCT-A”

OCT/OCT-A用於評估偏頭痛患者的視網膜結構與血管變化。可定量評估象限特異性RNFL變化（鼻側變薄與顳側增厚）以及治療後的血管灌流變化1)。目前主要用於研究，但其作為神經眼科領域診斷輔助工具的意義正受到關注。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

抗CGRP抗體（偏頭痛預防治療）

Section titled “抗CGRP抗體（偏頭痛預防治療）”

所有四種抗CGRP抗體在隨機對照試驗中均顯示對發作性與慢性偏頭痛的預防效果3)，每月偏頭痛天數減少1-2.8天，每月偏頭痛時長減少22.7-30.4小時。統合分析顯示四種藥物的安全性與有效性無顯著差異。

各藥物的給藥方法如下所示。

藥物名稱劑量給藥間隔與途徑
erenumab70或140毫克每月一次，皮下注射
fremanezumab225mg 或 675mg每月1次或每3個月1次，皮下注射9)
galcanezumab首次240mg，之後120mg每月1次，皮下注射
eptinezumab100～300毫克每3個月靜脈注射

Fremanezumab是一種與CGRP配體結合的全人源化IgG2Δa，其療效已在HALO CM（慢性偏頭痛）和HALO EM（發作性偏頭痛）的第3期安慰劑對照試驗（12週）中得到驗證9)。FOCUS試驗證實，即使在2～4類預防藥物反應不足的患者中，該藥也有效9)。

半衰期長達數週至數月，且不通過血腦屏障。由於代謝為胜肽和胺基酸，藥物交互作用和肝毒性風險較低。妊娠期安全性尚未確定。

吉泮（小分子CGRP受體拮抗劑）

Section titled “吉泮（小分子CGRP受體拮抗劑）”
  • 急性治療：ubrogepant、rimegepant7)
  • 預防治療：rimegepant、atogepant4)

合併IIH的偏頭痛之應用

Section titled “合併IIH的偏頭痛之應用”

已有報導使用erenumab治療特發性顱內壓增高（IIH）合併的偏頭痛樣頭痛。

有效性

開放標籤試驗（55名患者）：中度至重度頭痛天數減少71%，總頭痛天數減少45%（從基線至12個月）。鎮痛藥使用天數也顯著減少3)。

病例系列（7名）：對於視乳頭水腫消退後仍持續的偏頭痛樣頭痛，erenumab顯示出顯著療效6)。

注意事項

視乳頭水腫復發：在開放標籤試驗中，7例無頭痛但視乳頭水腫復發3)。在病例系列中，顱內壓復發的患者頭痛得到控制但視乳頭水腫再次出現6)。

監測的必要性：頭痛改善並不意味著視乳頭水腫消退。必須繼續進行眼科監測6)。

Q 四種抗CGRP抗體的效果有差異嗎？
A

統合分析顯示，四種藥物的安全性與有效性沒有顯著差異。Erenumab作用於CGRP受體，而其他三種作用於CGRP配體，作用機轉不同，但迄今尚未顯示臨床結果有明確差異。給藥途徑（皮下 vs 靜脈）和給藥間隔（每月一次 vs 每三個月一次）是實際選擇的標準。

Q CGRP抗體能否用於特發性顱內壓增高（IIH）的頭痛？
A

在一項針對55名IIH患者的開放標籤試驗中，erenumab使中度至重度頭痛天數減少了71% 3)。但即使在頭痛消失的情況下，也有視乳頭水腫復發的病例，因此頭痛改善並不代表顱內壓得到控制。必須持續進行眼科監測 6)。

Q CGRP抗體需要注意哪些副作用？
A

不良事件通常為輕度至中度。但有炎症性併發症（自體免疫性肝炎、Susac症候群、乾癬性關節炎）的病例報告 2)，在已有血管疾病（如貝西氏症）的患者中，有永久性視力障礙風險的報導 5)。對於合併血管疾病的患者，需謹慎判斷是否適合用藥。

6. 病理生理學與詳細發病機制

Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”

CGRP是一種由三叉神經節假單極神經元產生的神經肽，其作用在30多年前被發現 3)。顱內血管表現CGRP受體（G蛋白偶聯型），與三叉神經節神經元之間形成神經血管信號傳導。

偏頭痛發作時，CGRP從三叉神經末梢釋放。由此引發的三條病理生理學途徑如下：

  1. 血管擴張：腺苷酸環化酶被活化，cAMP增加，導致腦血管平滑肌鬆弛，從而引起血管擴張。
  2. 神經源性發炎：神經激肽A和P物質的釋放引起硬腦膜周圍的無菌性發炎。
  3. 中樞和周邊敏化：透過cAMP級聯反應，三叉神經周邊敏化和三叉神經核中樞敏化發生。這參與皮膚異常性疼痛和頭痛的持續。

抗CGRP抗體透過結合CGRP配體或CGRP受體抑制這三條路徑。由於它們不穿過血腦屏障，主要作用在周邊（三叉神經末梢和硬腦膜血管周圍）發揮。

CGRP還具有抗發炎和免疫調節作用，影響NK細胞、樹突狀細胞和骨髓髓系前驅細胞的功能2)。當CGRP抑制解除對這些細胞的抑制控制時，可能觸發促發炎反應2)。這被認為是發炎性併發症（參見「治療注意事項和副作用」部分）的病理機制。

關於對視網膜的影響，研究顯示內源性CGRP及其受體的活化可能參與偏頭痛患者象限特異性RNFL變化和血管灌注變化1)。在IIH患者中，有指出CGRP可能作為頭痛的機制驅動因素6)。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”

利用視網膜OCT/OCT-A監測治療效果

Section titled “利用視網膜OCT/OCT-A監測治療效果”

Cesareo等人（2025）的回顧性研究顯示，抗CGRP抗體治療6個月後，淺層毛細血管叢和視盤周圍毛細血管（RPC）的血管灌注增加，顳上方RNFL顯著改善（p=0.02）1)。

然而，本研究存在以下限制：樣本數較小，僅16名患者（32隻眼）；未包含頭痛發作期間的評估；缺乏長期追蹤數據；未按抗體類型進行分析。視網膜OCT/OCT-A能否作為抗CGRP抗體療效評估和偏頭痛管理的生物標誌物，仍需更大規模的研究 1)。

利用淚液中CGRP的非侵入性生物標誌物

Section titled “利用淚液中CGRP的非侵入性生物標誌物”

據報導，偏頭痛患者淚液中CGRP濃度升高，而在抗CGRP抗體給藥後下降。這種通過淚液採集進行非侵入性生化監測的方法備受關注，但用於診斷和治療應用仍需進一步研究。

抗CGRP抗體在IIH中的應用

Section titled “抗CGRP抗體在IIH中的應用”

Yiangou等人（2020年）報告，對7名視乳頭水腫已消退但仍有偏頭痛樣頭痛的IIH患者給予erenumab，所有患者的頭痛均顯著改善 6)。即使在顱內壓再次升高、視乳頭水腫復發的病例中，頭痛控制仍得以維持。

這一發現提示CGRP可能是IIH相關頭痛的機制驅動因素，但需注意頭痛控制不能替代顱內壓監測。尤其是在體重波動時，應繼續進行眼科監測 6)。

發炎併發症的病理生理學闡明

Section titled “發炎併發症的病理生理學闡明”

Ray等人（2021年）報告了8例與抗CGRP抗體給藥密切時間相關的自體免疫性肝炎、Susac症候群和乾癬性關節炎病例2)。

基於CGRP的免疫調節作用，提出了CGRP抑制可能使既有的自體免疫易感性顯現的假說。需要免疫學研究來確定哪些患者群體屬於高風險2)。

合併血管疾病患者的安全性

Section titled “合併血管疾病患者的安全性”

Khan等人（2025年）報告了一例控制良好的貝西氏症患者在第二次注射erenumab後11天出現無痛性雙側視力下降，儘管接受類固醇治療，仍遺留永久性視力障礙5)。

有假說認為CGRP可能作為血管收縮的生理代償機制，而CGRP受體抑制可能損害對BD相關小血管炎所致缺血的代償性血管擴張5)。需要研究明確血管炎和缺血性血管疾病患者的禁忌和注意事項範圍。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”
  1. Cesareo M, Martucci A, Bovenzi R, et al. Evaluating the impact of anti-CGRP monoclonal antibodies on retinal features in migraine patients: a retrospective optical coherence tomography study. Ther Adv Neurol Disord. 2025;18:17562864251347277.
  2. Ray JC, Allen P, Bacsi A, et al. Inflammatory complications of CGRP monoclonal antibodies: a case series. J Headache Pain. 2021;22(1):121.
  3. Mollan SP, Virdee JS, Bilton EJ, et al. Headache for ophthalmologists: current advances in headache understanding and management. Eye (Lond). 2021;35(5):1350-1368.
  4. Charles AC, Digre KB, Goadsby PJ, et al. Calcitonin gene-related peptide-targeting therapies are a first-line option for the prevention of migraine. Headache. 2024;64(4):333-341.
  5. Khan FA, Malik A, Nelson E, et al. Permanent visual impairment following a Behçet’s disease flare while on calcitonin gene-related peptide receptor antagonist therapy: a case report. BMC Ophthalmol. 2025;25(1):518.
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  7. Digre KB. What’s New in the Treatment of Migraine? J Neuroophthalmol. 2019;39(3):352-359.
  8. Frerichs LM, Friedman DI. Galcanezumab for the prevention of migraine. Pain Manag. 2021;11(2):101-112.
  9. Friedman DI, Cohen JM. Fremanezumab: a disease-specific option for the preventive treatment of migraine. Emerg Top Life Sci. 2020;4(2):179-190.

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