Anticorps anti-CGRP (anticorps monoclonal anti-CGRP)

Points clés en un coup d’œil

Les anticorps anti-CGRP sont des anticorps monoclonaux ciblant le neuropeptide CGRP, central dans la physiopathologie de la migraine.
Actuellement, quatre types (érénumab, frémanézumab, galcanézumab, éptinézumab) sont approuvés, et des essais contrôlés randomisés ont démontré leur efficacité dans la prévention de la migraine épisodique et chronique.
En 2024, l’American Headache Society les recommande en première intention sans exiger l’échec préalable d’autres classes de médicaments préventifs.
Chez les patients migraineux, des modifications quadrant-spécifiques de l’épaisseur de la couche des fibres nerveuses rétiniennes (RNFL) ont été rapportées par rapport aux sujets sains, et une amélioration de la perfusion vasculaire rétinienne après administration d’anticorps anti-CGRP a été suggérée.
Les événements indésirables sont généralement légers à modérés, mais des complications inflammatoires (comme le syndrome de Susac) et un risque de troubles visuels chez les patients atteints de maladies vasculaires préexistantes ont été rapportés.
Chez les patients migraineux présentant une hypertension intracrânienne idiopathique (HII), un œdème papillaire peut récidiver malgré la disparition des céphalées, ce qui rend indispensable une surveillance ophtalmologique continue.

1. Qu’est-ce qu’un anticorps anti-CGRP ?

Le CGRP (peptide lié au gène de la calcitonine) est un neuropeptide produit par les neurones du ganglion trigéminal. Son action sur les vaisseaux intracrâniens et le système trigéminal est étroitement liée à la physiopathologie de la migraine. Les anticorps monoclonaux anti-CGRP (anticorps anti-CGRP) sont une classe de médicaments préventifs de la migraine qui ciblent le CGRP lui-même ou son récepteur.

L’expression du CGRP dans le ganglion trigéminal a été confirmée il y a plus de 30 ans³⁾. Concernant les antagonistes du récepteur du CGRP de petite taille (gepants), l’olcegepant (administration intraveineuse) a démontré pour la première fois en 2004 son efficacité dans la migraine aiguë³⁾. Les anticorps monoclonaux ont été approuvés successivement à partir de 2018⁸⁾.

La migraine touche environ 1,02 milliard de personnes dans le monde et est la deuxième maladie la plus invalidante au monde^3,8). Les traitements préventifs conventionnels de la migraine (bêtabloquants, antiépileptiques, antidépresseurs tricycliques, etc.) ne réduisent le nombre mensuel de jours de migraine d’au moins 50 % que chez moins de 45 % des patients³⁾. Les anticorps anti-CGRP sont la première classe de médicaments préventifs spécifiques de la migraine à combler ce fossé thérapeutique.

Il existe actuellement quatre anticorps anti-CGRP approuvés. Ils sont classés en deux groupes selon leur cible d’action.

Cible du récepteur CGRP

érénumab : anticorps monoclonal humanisé qui se lie au récepteur CGRP.

70 mg ou 140 mg en injection sous-cutanée une fois par mois.

Cible du ligand CGRP

frémanézumab : IgG2Δa entièrement humanisé. 225 mg une fois par mois ou 675 mg tous les 3 mois en injection sous-cutanée.

galcanezumab : dose initiale de 240 mg, puis 120 mg en injection sous-cutanée une fois par mois.

eptinezumab : 100 à 300 mg administrés par voie intraveineuse tous les 3 mois.

En tant que gepants (antagonistes des récepteurs du CGRP de petite molécule), l’ubrogepant et le rimegepant sont utilisés pour le traitement aigu, tandis que le rimegepant et l’atogepant sont utilisés pour le traitement préventif ^4,7).

En 2024, l’American Headache Society (AHS) a déclaré que les preuves des thérapies ciblant le CGRP sont « écrasantes par rapport à toute autre approche de traitement préventif » et les recommande comme traitement de première intention pour la prévention de la migraine, sans exiger l’échec d’autres classes de médicaments préventifs ⁴⁾.

Q En quoi les anticorps CGRP diffèrent-ils des médicaments préventifs traditionnels contre la migraine ?

Les médicaments conventionnels (bêtabloquants, antiépileptiques, etc.) ont été développés pour des indications autres que la migraine, et moins de 45 % des patients obtiennent une réduction des symptômes d’au moins 50 % ³⁾. En revanche, les anticorps CGRP sont la première classe de médicaments prophylactiques spécifiques de la migraine ciblant la pathophysiologie centrale (excès de CGRP dans le système trigéminovasculaire), et l’AHS 2024 les recommande en première ligne même en l’absence d’échec d’autres traitements prophylactiques ⁴⁾.

2. Principaux symptômes et signes cliniques

Symptômes subjectifs

La principale indication des anticorps anti-CGRP est la migraine, et les symptômes typiques de la migraine traitée sont les suivants.

Crises de céphalées : céphalées unilatérales, pulsatiles, d’intensité modérée à sévère, durant de 4 à 72 heures. Aggravées par les activités quotidiennes.
Photophobie : symptôme d’accompagnement majeur de la migraine, pouvant apparaître également en phase prodromique³⁾.
Phonophobie, nausées, vomissements : apparaissent en association avec la céphalée.
Aura visuelle : scotome scintillant (spectre de fortification), éclairs, zigzags, scotome brillant, etc., qui progressent lentement sur 5 à 20 minutes et disparaissent en moins de 60 minutes³⁾.
Symptômes prodromiques : plusieurs jours avant le début des maux de tête, une fatigue marquée, des sautes d’humeur, des bâillements, des symptômes gastro-intestinaux et une sensibilité à la lumière et au son apparaissent³⁾.
Symptômes postdromiques : après la disparition des maux de tête, la fatigue, les difficultés de concentration, la photophobie, les nausées et les difficultés d’élocution peuvent persister³⁾.

Signes cliniques

La possibilité que les anticorps anti-CGRP affectent également la rétine a été rapportée dans des études utilisant la tomographie par cohérence optique (OCT).

Dans une étude rétrospective comparant des patients migraineux (16 patients, 32 yeux) à des témoins sains (10 sujets, 20 yeux), les différences suivantes ont été observées avant l’administration d’anticorps anti-CGRP ¹⁾.

Amincissement du RNFL nasal : 79,9±12,8 μm (sujets sains : 90,2±14,4 μm, p=0,01)
Épaississement du RNFL temporal : 74,2±10,3 μm (sujets sains : 68,9±4,7 μm, p=0,03)

Les changements après 6 mois de traitement par anticorps anti-CGRP (fremanezumab 50 %, galcanezumab 25 %, erenumab 25 %) étaient les suivants ¹⁾.

Voici les changements des principaux paramètres cliniques de cette étude.

Paramètre	Baseline	6 mois	Valeur p
Nombre mensuel de jours de migraine (MMD)	15,6±3,8	5,4±1,5	<0,0001
MIDAS	65,6±49,6	13,7±10,8	<0,0001
HIT-6	68,6±3,9	58,6±3,4	<0,0001
Jours mensuels d’utilisation d’analgésiques	17±7,8	4,8±1,9	<0,0001

Après 6 mois, la RNFL temporale supérieure a augmenté significativement (p=0,02), et la densité vasculaire RPC dans l’hémisphère inférieur péripapillaire et la région temporale inférieure a également augmenté significativement (p=0,03, p=0,02) ¹⁾. L’ANOVA à mesures répétées avec le nombre mensuel de jours de migraine comme covariable n’a montré une signification que pour le changement de la RNFL temporale supérieure (F=13,69, p=0,001) ¹⁾.

Q La migraine affecte-t-elle aussi les yeux ?

Les études OCT ont rapporté un amincissement de la RNFL nasale et un épaississement de la RNFL temporale chez les patients migraineux, indiquant des modifications structurelles rétiniennes différentes de celles des sujets sains ¹⁾. De plus, après 6 mois d’administration d’anticorps anti-CGRP, une augmentation significative de la RNFL temporale supérieure et de la densité vasculaire RPC a été confirmée, suggérant que le CGRP endogène pourrait être impliqué dans la perfusion vasculaire rétinienne ¹⁾.

3. Causes et facteurs de risque (physiopathologie du CGRP et de la migraine)

La principale physiopathologie de la migraine est l’activation du système trigéminovasculaire (STV). La théorie vasculaire autrefois proposée selon laquelle « la dilatation des vaisseaux intracrâniens est la cause directe de la douleur » est aujourd’hui réfutée ³⁾.

Les neurones du ganglion trigéminé produisent du CGRP, et les tissus vasculaires intracrâniens expriment les récepteurs du CGRP (couplés aux protéines G). Trois voies par lesquelles le CGRP déclenche la migraine ont été décrites.

Voie de vasodilatation : activation de l’adénylate cyclase → augmentation de l’AMPc → relaxation des muscles lisses des vaisseaux cérébraux → vasodilatation
Voie de l’inflammation neurogène : libération de neurokinine A et de substance P → inflammation neurogène péridurale
Voie de sensibilisation : sensibilisation centrale et périphérique via la cascade de l’AMPc

L’administration exogène de CGRP reproduit des symptômes de type migraineux, et il a été confirmé que la concentration de CGRP intracrânienne augmente significativement pendant les crises de migraine.

4. Diagnostic et méthodes d’examen

Critères diagnostiques de la migraine

Pour diagnostiquer une migraine sans aura, il est nécessaire d’avoir eu au moins 5 crises, et chaque crise doit remplir les conditions suivantes ³⁾.

Durée : 4 à 72 heures
Caractéristiques de la céphalée : au moins 2 des 4 éléments suivants (unilatérale, pulsatile, modérée à sévère, aggravée par l’activité physique)
Symptômes associés : photophobie et phonophobie, ou nausées/vomissements

Les auras de la migraine avec aura sont des symptômes neurologiques complètement réversibles (visuels, sensoriels, langagiers/moteurs, du tronc cérébral) qui se développent progressivement sur au moins 5 minutes et chaque symptôme dure de 5 à 60 minutes³⁾.

Drapeaux rouges (SNOOP10)

Si les signes d’alerte suivants sont présents, un examen approfondi est nécessaire pour différencier une céphalée secondaire³⁾.

Symptômes systémiques (fièvre, perte de poids)
Signes neurologiques focaux
Céphalée soudaine et sévère (céphalée en coup de tonnerre)
Première apparition après 50 ans
Aggravation progressive
Symptômes oculaires douloureux avec signes autonomes
Après un traumatisme crânien
Immunosuppression ou VIH
Abus d’analgésiques ou céphalée après un nouveau médicament

OCT/OCT-A

Utilisée pour évaluer les modifications structurelles et vasculaires de la rétine chez les patients migraineux. Elle permet une quantification des modifications du RNFL spécifiques aux quadrants (amincissement nasal, épaississement temporal) et des changements de perfusion vasculaire après traitement ¹⁾. Actuellement principalement utilisée en recherche, son intérêt comme aide diagnostique en neuro-ophtalmologie est reconnu.

5. Traitement standard

Anticorps anti-CGRP (traitement préventif de la migraine)

Les quatre anticorps anti-CGRP ont tous démontré leur efficacité dans la prévention de la migraine épisodique et chronique dans des essais contrôlés randomisés³⁾, réduisant le nombre de jours de migraine mensuels de 1 à 2,8 jours et la durée mensuelle de la migraine de 22,7 à 30,4 heures. Les méta-analyses n’ont montré aucune différence significative en termes de sécurité et d’efficacité entre les quatre médicaments.

Les méthodes d’administration de chaque médicament sont indiquées ci-dessous.

Nom du médicament	Dosage	Intervalle et voie d’administration
érénumab	70 ou 140 mg	Une fois par mois, sous-cutané
fremanezumab	225 mg ou 675 mg	1 fois par mois ou tous les 3 mois, injection sous-cutanée⁹⁾
galcanezumab	240 mg en dose initiale, puis 120 mg	1 fois par mois, injection sous-cutanée
eptinezumab	100 à 300 mg	Tous les 3 mois, administration intraveineuse

Le fremanezumab est un anticorps monoclonal humanisé IgG2Δa qui se lie au ligand CGRP. Son efficacité a été démontrée dans les essais de phase 3 contrôlés par placebo (12 semaines) HALO CM (migraine chronique) et HALO EM (migraine épisodique)⁹⁾. L’essai FOCUS a également confirmé son efficacité chez les patients ayant une réponse insuffisante à 2 à 4 classes de traitements préventifs⁹⁾.

La demi-vie est longue, de plusieurs semaines à plusieurs mois, et il ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. Comme il est métabolisé en peptides et acides aminés, le risque d’interactions médicamenteuses ou de toxicité hépatique est faible. La sécurité pendant la grossesse n’est pas établie.

Gépants (antagonistes des récepteurs CGRP de petite molécule)

Traitement aigu : ubrogepant, rimegepant⁷⁾
Traitement préventif : rimegepant, atogepant⁴⁾

Application à la migraine compliquée d’IIH

L’utilisation de l’érénumab pour les céphalées de type migraineux associées à l’hypertension intracrânienne idiopathique (IIH) a été rapportée.

Efficacité

Essai ouvert (55 patients) : réduction de 71 % des jours de céphalées modérées à sévères, réduction de 45 % du nombre total de jours de céphalées (à 12 mois par rapport au départ). Le nombre de jours de prise d’analgésiques a également diminué de manière significative³⁾.

Série de cas (7 patients) : Pour les céphalées migraineuses persistantes après la disparition de l’œdème papillaire, l’érénumab a montré une efficacité notable⁶⁾.

Points d'attention

Récidive de l’œdème papillaire : Dans un essai ouvert, 7 cas ont présenté une récidive de l’œdème papillaire sans céphalées³⁾. Dans une série de cas, chez des patients avec récidive d’hypertension intracrânienne, l’œdème papillaire est réapparu alors que les céphalées étaient contrôlées⁶⁾.

Nécessité d’une surveillance : L’amélioration des céphalées ne signifie pas la disparition de l’œdème papillaire. Une surveillance ophtalmologique continue est essentielle⁶⁾.

Complications inflammatoires : Dans une série de 8 cas, une hépatite auto-immune, un syndrome de Susac (incluant une occlusion de branche artérielle rétinienne) et un rhumatisme psoriasique ont été rapportés en association temporelle étroite avec l’administration d’anticorps anti-CGRP²⁾.
Attention aux maladies vasculaires préexistantes : Un cas de perte de vision bilatérale permanente associée à une rechute de la maladie de Behçet a été rapporté après administration d’érénumab chez un patient atteint de Behçet⁵⁾. La notice de la FDA met en garde contre l’utilisation chez les patients atteints de maladies vasculaires préexistantes⁵⁾.
Œdème papillaire chez les patients atteints d’HIC : Des cas de récidive d’œdème papillaire malgré la disparition des céphalées ont été observés, nécessitant une surveillance ophtalmologique continue, en particulier lors des fluctuations pondérales^3,6).
Sécurité pendant la grossesse : La sécurité d’utilisation pendant la grossesse n’est pas établie.

Q Existe-t-il une différence d'efficacité entre les quatre anticorps anti-CGRP ?

Les méta-analyses n’ont montré aucune différence significative en termes de sécurité et d’efficacité entre les quatre agents. L’érénumab cible le récepteur du CGRP, tandis que les trois autres ciblent le ligand du CGRP, ce qui constitue une différence de mécanisme d’action, mais aucune différence claire dans les résultats cliniques n’a été démontrée à ce jour. La voie d’administration (sous-cutanée vs intraveineuse) et l’intervalle entre les doses (une fois par mois vs tous les trois mois) sont des critères pratiques pour le choix du traitement.

Q Les anticorps anti-CGRP peuvent-ils également être utilisés pour les céphalées liées à l'hypertension intracrânienne idiopathique (HIC) ?

Dans un essai ouvert portant sur 55 patients atteints d’IIH, l’érénumab a réduit de 71 % le nombre de jours de céphalées modérées à sévères ³⁾. Cependant, des cas de récidive d’œdème papillaire malgré la disparition des céphalées ont été rapportés, soulignant que l’amélioration des céphalées ne signifie pas un contrôle de la pression intracrânienne. Une surveillance ophtalmologique continue est essentielle ⁶⁾.

Q Quels sont les effets secondaires à surveiller avec les anticorps anti-CGRP ?

Les événements indésirables sont généralement légers à modérés. Cependant, des cas de complications inflammatoires (hépatite auto-immune, syndrome de Susac, arthrite psoriasique) ont été rapportés ²⁾, et chez les patients atteints de maladies vasculaires préexistantes (comme la maladie de Behçet), un risque de déficience visuelle permanente a été signalé ⁵⁾. Chez les patients présentant des comorbidités vasculaires, il est nécessaire d’évaluer soigneusement l’indication du traitement.

6. Physiopathologie et mécanismes détaillés

Le CGRP est un neuropeptide produit par les neurones pseudounipolaires du ganglion trigéminé, dont le rôle a été découvert il y a plus de 30 ans ³⁾. Les vaisseaux intracrâniens expriment les récepteurs du CGRP (couplés aux protéines G), établissant une signalisation neurovasculaire avec les neurones du ganglion trigéminé.

Lors d’une crise de migraine, le CGRP est libéré par les terminaisons nerveuses trigéminées. Les trois voies physiopathologiques ainsi déclenchées sont les suivantes :

Vasodilatation : L’adénylate cyclase est activée, ce qui augmente l’AMPc, relaxant les muscles lisses des vaisseaux cérébraux, entraînant une vasodilatation.
Inflammation neurogène : la libération de neurokinine A et de substance P provoque une inflammation aseptique autour de la dure-mère.
Sensibilisation centrale et périphérique : La sensibilisation périphérique du nerf trijumeau et la sensibilisation centrale dans le noyau du trijumeau se produisent via la cascade de l’AMPc. Cela contribue à l’allodynie cutanée et à la persistance des céphalées.

Les anticorps anti-CGRP inhibent ces trois voies en se liant au ligand CGRP ou au récepteur CGRP. Comme ils ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique, leur action principale s’exerce en périphérie (terminaisons du nerf trijumeau, autour des vaisseaux de la dure-mère).

Le CGRP possède également des propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices, affectant les fonctions des cellules NK, des cellules dendritiques et des précurseurs myéloïdes de la moelle osseuse ²⁾. L’inhibition du CGRP pourrait lever le contrôle suppressif sur ces cellules, déclenchant une réponse pro-inflammatoire ²⁾. Cela a été suggéré comme mécanisme pathologique des complications inflammatoires (voir la section « Précautions et effets secondaires du traitement »).

En ce qui concerne l’impact sur la rétine, il a été suggéré que l’activation du CGRP endogène et de ses récepteurs pourrait être impliquée dans les modifications quadrant-spécifiques de l’épaisseur de la couche de fibres nerveuses rétiniennes (RNFL) et de la perfusion vasculaire chez les patients migraineux ¹⁾. Chez les patients atteints d’hypertension intracrânienne idiopathique (IIH), il a été noté que le CGRP pourrait agir comme un moteur mécanistique des céphalées ⁶⁾.

7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)

Surveillance de l’efficacité thérapeutique par OCT/OCT-A rétinienne

Dans une étude rétrospective de Cesareo et al. (2025), après six mois d’administration d’anticorps anti-CGRP, la perfusion vasculaire du plexus capillaire superficiel et des capillaires péripapillaires (RPC) a augmenté, et l’épaisseur de la couche de fibres nerveuses rétiniennes (RNFL) temporale supérieure s’est significativement améliorée (p=0,02) ¹⁾.

Cependant, cette étude présente les limites suivantes : un petit échantillon de 16 patients (32 yeux), l’absence d’évaluation pendant les crises de céphalée, l’absence de données de suivi à long terme et l’absence d’analyse par type d’anticorps utilisé. Des études à plus grande échelle sont nécessaires pour déterminer si l’OCT/OCT-A rétinienne peut servir de biomarqueur pour évaluer l’efficacité des anticorps anti-CGRP et la gestion de la migraine ¹⁾.

Biomarqueur non invasif utilisant le CGRP lacrymal

Il a été rapporté que la concentration de CGRP dans les larmes augmente chez les patients migraineux et diminue après l’administration d’anticorps anti-CGRP. Cette méthode non invasive de prélèvement de larmes suscite l’intérêt pour le suivi biochimique de la migraine, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires pour son application diagnostique et thérapeutique.

Application des anticorps anti-CGRP dans l’IIH

Yiangou et al. (2020) ont administré de l’érénumab à 7 patients atteints d’IIH dont l’œdème papillaire avait disparu mais qui présentaient des céphalées migraineuses persistantes, et ont rapporté une amélioration significative des céphalées chez tous les patients ⁶⁾. Même chez les patients présentant une récidive d’œdème papillaire due à une nouvelle augmentation de la pression intracrânienne, le contrôle des céphalées a été maintenu.

Cette observation suggère que le CGRP pourrait être un moteur mécanistique des céphalées liées à l’IIH, mais il faut noter que le contrôle des céphalées ne remplace pas la surveillance de la pression intracrânienne. Une surveillance ophtalmologique continue est nécessaire, en particulier en cas de fluctuations pondérales ⁶⁾.

Élucidation de la pathogénie des complications inflammatoires

Ray et al. (2021) ont rapporté 8 cas d’hépatite auto-immune, de syndrome de Susac et d’arthrite psoriasique survenus en étroite relation temporelle avec l’administration d’anticorps anti-CGRP²⁾.

Sur la base de l’effet immunomodulateur du CGRP, il a été émis l’hypothèse que l’inhibition du CGRP pourrait révéler une prédisposition auto-immune existante. Des études immunologiques sont nécessaires pour identifier les groupes de patients à haut risque²⁾.

Sécurité chez les patients atteints de maladies vasculaires

Khan et al. (2025) ont rapporté le cas d’un patient atteint de maladie de Behçet bien contrôlée qui a développé une baisse de vision bilatérale indolore 11 jours après la deuxième injection d’érénumab, avec une déficience visuelle permanente malgré un traitement par stéroïdes⁵⁾.

Il a été suggéré que le CGRP pourrait fonctionner comme un mécanisme compensatoire physiologique à la vasoconstriction, et que l’inhibition du récepteur du CGRP pourrait altérer la vasodilatation compensatoire à l’ischémie due à la vascularite des petits vaisseaux associée à la BD ⁵⁾. Des recherches sont nécessaires pour clarifier l’étendue des contre-indications et des précautions chez les patients atteints de vascularite et de maladie vasculaire ischémique.

8. Références

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