Антитела к CGRP (моноклональные антитела к CGRP)

Ключевые моменты

Антитела к CGRP представляют собой моноклональные антитела, нацеленные на нейропептид CGRP, который играет центральную роль в патогенезе мигрени.
В настоящее время одобрены четыре типа (эренумаб, фреманезумаб, галканезумаб, эптинезумаб), и рандомизированные контролируемые исследования доказали их эффективность в профилактике рецидивирующей и хронической мигрени.
В 2024 году Американское общество головной боли рекомендует их в качестве терапии первой линии без обязательного предшествующего неэффективности других классов профилактических препаратов.
У пациентов с мигренью по сравнению со здоровыми людьми сообщалось о квадрант-специфических изменениях толщины слоя нервных волокон сетчатки (RNFL), и предполагается, что после введения антител к CGRP может улучшиться перфузия сосудов сетчатки.
Нежелательные явления обычно легкой или средней степени тяжести, однако сообщалось о воспалительных осложнениях (например, синдром Сусака) и риске нарушения зрения у пациентов с уже существующими сосудистыми заболеваниями.
У пациентов с мигренью, страдающих идиопатической внутричерепной гипертензией (ИВГ), отек диска зрительного нерва может рецидивировать, несмотря на исчезновение головной боли, что делает обязательным постоянное офтальмологическое наблюдение.

1. Что такое антитело к CGRP?

CGRP (кальцитонин-ген-связанный пептид) — это нейропептид, вырабатываемый нейронами тройничного ганглия. Его действие на внутричерепные сосуды и тройничную нервную систему тесно связано с патогенезом мигрени. Антитела к CGRP (моноклональные антитела против CGRP) — это класс препаратов для профилактики мигрени, которые нацелены на сам CGRP или его рецептор.

Экспрессия CGRP в тройничном ганглии была подтверждена более 30 лет назад³⁾. Что касается низкомолекулярных антагонистов рецептора CGRP (гепантов), олцегепант (внутривенное введение) впервые продемонстрировал эффективность при острой мигрени в 2004 году³⁾. Препараты моноклональных антител были последовательно одобрены после 2018 года⁸⁾.

Мигрень поражает около 1,02 миллиарда человек во всем мире и является второй по значимости причиной инвалидности в мире^3,8). Традиционные профилактические препараты мигрени (бета-блокаторы, противоэпилептические средства, трициклические антидепрессанты и др.) снижают количество ежемесячных дней с мигренью на 50% и более менее чем у 45% пациентов³⁾. Антитела к CGRP — это первый класс специфических профилактических препаратов мигрени, который восполняет этот терапевтический пробел.

В настоящее время одобрены четыре антитела к CGRP. Они делятся на две группы в зависимости от мишени действия.

Мишень – рецептор CGRP

Эренумаб : гуманизированное моноклональное антитело, связывающееся с рецептором CGRP.

70 мг или 140 мг подкожно один раз в месяц.

Мишень – лиганд CGRP

Фреманезумаб : полностью гуманизированный IgG2Δa. 225 мг один раз в месяц или 675 мг каждые 3 месяца подкожно.

Галканезумаб: начальная доза 240 мг, затем 120 мг подкожно один раз в месяц.

Эптинезумаб : 100–300 мг внутривенно каждые 3 месяца.

В качестве гепантов (антагонистов рецепторов CGRP малых молекул) для острого лечения используются уброгепант и римегепант, а для профилактического лечения — римегепант и атогепант ^4,7).

В 2024 году Американское общество головной боли (AHS) заявило, что доказательства эффективности терапии, нацеленной на CGRP, «значительно превосходят любые другие подходы к профилактическому лечению», и рекомендовало её в качестве терапии первой линии для профилактики мигрени, не требуя предварительного отказа от других классов профилактических препаратов ⁴⁾.

Q Чем антитела к CGRP отличаются от традиционных профилактических препаратов мигрени?

Традиционные препараты (бета-блокаторы, противоэпилептические средства и др.) были разработаны для других показаний, не связанных с мигренью, и лишь менее 45% пациентов достигают снижения симптомов на 50% и более ³⁾. В отличие от них, антитела к CGRP представляют собой первый класс специфических профилактических препаратов для мигрени, нацеленных на центральный патогенез (избыток CGRP в тригемино-васкулярной системе), и AHS 2024 рекомендует их в качестве первой линии даже до неудачи других профилактических средств ⁴⁾.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Субъективные симптомы

Основным показанием для антител к CGRP является мигрень, и типичные симптомы мигрени, подлежащей лечению, следующие.

Приступы головной боли : односторонняя, пульсирующая головная боль средней или сильной интенсивности, продолжительностью 4–72 часа. Усиливается при повседневной активности.
Светобоязнь (фотофобия) : основной сопутствующий симптом мигрени, может также появляться в продромальной фазе³⁾.
Звукобоязнь, тошнота, рвота : возникают вместе с головной болью.
Зрительная аура : мерцающая скотома (фортификационные спектры), вспышки, зигзаги, сверкающие скотомы и т.д., которые медленно распространяются в течение 5–20 минут и исчезают в течение 60 минут³⁾.
Продромальные симптомы : за несколько дней до начала головной боли появляются выраженная утомляемость, перепады настроения, зевота, желудочно-кишечные симптомы и чувствительность к свету и звуку³⁾.
Постдромальные симптомы : после прекращения головной боли могут сохраняться усталость, трудности с концентрацией внимания, светобоязнь, тошнота и затруднения речи³⁾.

Клинические данные

Возможность того, что антитела к CGRP также влияют на сетчатку, была описана в исследованиях с использованием оптической когерентной томографии (ОКТ).

В ретроспективном исследовании, сравнивающем пациентов с мигренью (16 пациентов, 32 глаза) и здоровых контрольных лиц (10 человек, 20 глаз), до введения антител к CGRP были выявлены следующие различия ¹⁾.

Истончение носового RNFL: 79,9±12,8 мкм (здоровые: 90,2±14,4 мкм, p=0,01)
Утолщение височного RNFL: 74,2±10,3 мкм (здоровые: 68,9±4,7 мкм, p=0,03)

Изменения после 6-месячного лечения анти-CGRP антителами (fremanezumab 50%, galcanezumab 25%, erenumab 25%) были следующими ¹⁾.

Ниже показаны изменения основных клинических параметров того же исследования.

Параметр	Исходный уровень	Через 6 месяцев	Значение p
Ежемесячные дни мигрени (MMD)	15,6±3,8	5,4±1,5	<0,0001
MIDAS	65,6±49,6	13,7±10,8	<0,0001
HIT-6	68,6±3,9	58,6±3,4	<0,0001
Ежемесячное количество дней приема анальгетиков	17±7,8	4,8±1,9	<0,0001

Через 6 месяцев наблюдалось значительное увеличение толщины верхнего височного слоя нервных волокон сетчатки (RNFL) (p=0,02), а также значительное увеличение плотности сосудов RPC в нижней половине перипапиллярной области и нижней височной области (p=0,03, p=0,02) ¹⁾. При повторном дисперсионном анализе (ANOVA) с уменьшением количества дней мигрени в месяц в качестве ковариаты только изменение верхнего височного RNFL было значимым (F=13,69, p=0,001) ¹⁾.

Q Влияет ли мигрень на глаза?

Исследования с помощью ОКТ показали истончение носового RNFL и утолщение височного RNFL у пациентов с мигренью, что указывает на структурные изменения сетчатки, отличные от здоровых людей ¹⁾. Кроме того, через 6 месяцев после введения антител к CGRP было подтверждено значительное увеличение верхнего височного RNFL и плотности сосудов RPC, что позволяет предположить возможное участие эндогенного CGRP в перфузии сосудов сетчатки ¹⁾.

3. Причины и факторы риска (CGRP и патогенез мигрени)

Основным патогенезом мигрени является активация тригеминоваскулярной системы (ТВС). Ранее предложенная сосудистая теория о том, что «внутричерепная вазодилатация является прямой причиной боли», в настоящее время отвергнута ³⁾.

Нейроны тройничного ганглия продуцируют CGRP, а внутричерепные сосудистые ткани экспрессируют рецепторы CGRP (связанные с G-белком). Описаны три пути, по которым CGRP вызывает мигрень.

Путь вазодилатации : активация аденилатциклазы → повышение цАМФ → расслабление гладких мышц сосудов головного мозга → расширение сосудов
Путь нейрогенного воспаления : высвобождение нейрокинина А и субстанции Р → нейрогенное воспаление вокруг твердой мозговой оболочки
Путь сенситизации : центральная и периферическая сенситизация через каскад цАМФ

Экзогенное введение CGRP воспроизводит мигренеподобные симптомы, и было подтверждено, что внутричерепная концентрация CGRP значительно повышается во время приступов мигрени.

4. Диагностика и методы обследования

Диагностические критерии мигрени

Для диагностики мигрени без ауры необходимо не менее 5 приступов, и каждый приступ должен соответствовать следующим условиям ³⁾.

Продолжительность : от 4 до 72 часов
Характер головной боли : не менее 2 из следующих 4 признаков (односторонняя, пульсирующая, умеренная или сильная, усиливающаяся при повседневной активности)
Сопутствующие симптомы : светобоязнь и звукобоязнь, или тошнота/рвота

Аура мигрени с аурой представляет собой полностью обратимые неврологические симптомы (зрительные, сенсорные, речевые/двигательные, симптомы ствола мозга), которые постепенно распространяются в течение не менее 5 минут, и каждый симптом длится от 5 до 60 минут³⁾.

Красные флаги (SNOOP10)

При наличии следующих предупреждающих признаков необходимо тщательное обследование для дифференциации вторичной головной боли³⁾.

Системные симптомы (лихорадка, потеря веса)
Очаговые неврологические знаки
Внезапная сильная головная боль (громоподобная головная боль)
Первое возникновение после 50 лет
Прогрессирующее ухудшение
Болезненные глазные симптомы с вегетативными проявлениями
После черепно-мозговой травмы
Иммуносупрессия или ВИЧ-статус
Злоупотребление анальгетиками или головная боль после начала приема нового препарата

OCT/OCT-A

Используется для оценки структурных и сосудистых изменений сетчатки у пациентов с мигренью. Позволяет количественно оценить квадрант-специфические изменения RNFL (истончение в носовой области, утолщение в височной) и изменения перфузии сосудов после лечения ¹⁾. В настоящее время используется в основном в исследовательских целях, но его значение как вспомогательного диагностического средства в нейроофтальмологии привлекает внимание.

5. Стандартное лечение

Антитела к CGRP (профилактическое лечение мигрени)

Все четыре антитела к CGRP продемонстрировали эффективность в профилактике рецидивирующей и хронической мигрени в рандомизированных контролируемых исследованиях³⁾, снижая количество дней с мигренью в месяц на 1–2,8 дня и продолжительность мигрени в месяц на 22,7–30,4 часа. Мета-анализ не выявил значительных различий в безопасности и эффективности между четырьмя препаратами.

Способы введения каждого препарата приведены ниже.

Название препарата	Дозировка	Интервал и путь введения
Эренумаб	70 или 140 мг	Один раз в месяц, подкожно
фреманезумаб	225 мг или 675 мг	1 раз в месяц или каждые 3 месяца, подкожное введение⁹⁾
галканезумаб	начальная доза 240 мг, затем 120 мг	1 раз в месяц, подкожное введение
эптинезумаб	100–300 мг	Каждые 3 месяца, внутривенное введение

Фреманезумаб представляет собой полностью гуманизированный IgG2Δa, связывающийся с лигандом CGRP. Его эффективность была подтверждена в плацебо-контролируемых исследованиях III фазы (12 недель) HALO CM (хроническая мигрень) и HALO EM (эпизодическая мигрень)⁹⁾. В исследовании FOCUS эффективность также была подтверждена у пациентов с недостаточным ответом на 2–4 класса профилактических препаратов⁹⁾.

Период полувыведения длительный — от нескольких недель до нескольких месяцев, препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер. Поскольку он метаболизируется до пептидов и аминокислот, риск лекарственных взаимодействий или гепатотоксичности низок. Безопасность при беременности не установлена.

Гепанты (низкомолекулярные антагонисты рецепторов CGRP)

Острое лечение : уброгепант, римегепант⁷⁾
Профилактическое лечение : римегепант, атогепант⁴⁾

Применение при мигрени, осложненной ИВЧД

Сообщается об использовании эренумаба при мигренеподобной головной боли, связанной с идиопатической внутричерепной гипертензией (ИВЧД).

Эффективность

Открытое исследование (55 пациентов) : снижение числа дней с умеренной и сильной головной болью на 71%, снижение общего числа дней с головной болью на 45% (через 12 месяцев по сравнению с исходным уровнем). Количество дней приема анальгетиков также значительно уменьшилось³⁾.

Серия случаев (7 пациентов): При мигренеподобных головных болях, сохраняющихся после исчезновения отека диска зрительного нерва, эренумаб показал значительный эффект⁶⁾.

Меры предосторожности

Рецидив отека диска зрительного нерва: В открытом исследовании у 7 случаев отек диска рецидивировал без головной боли³⁾. В серии случаев у пациентов с рецидивом повышения внутричерепного давления отек диска появился вновь, хотя головная боль оставалась под контролем⁶⁾.

Необходимость мониторинга: Улучшение головной боли не означает исчезновения отека диска зрительного нерва. Необходимо продолжать офтальмологическое наблюдение⁶⁾.

Воспалительные осложнения: В серии из 8 случаев были зарегистрированы аутоиммунный гепатит, синдром Сусака (включая окклюзию ветви retinal artery) и псориатический артрит, тесно связанные по времени с введением антител к CGRP²⁾.
Осторожность при уже имеющихся сосудистых заболеваниях: Сообщалось о случае стойкой двусторонней потери зрения наряду с обострением болезни Бехчета после введения эренумаба пациенту с болезнью Бехчета⁵⁾. В инструкции FDA также предупреждается о применении у пациентов с уже имеющимися сосудистыми заболеваниями⁵⁾.
Отек диска зрительного нерва у пациентов с ИВЧД: Наблюдаются случаи рецидива отека диска зрительного нерва при исчезновении головной боли, поэтому необходимо продолжение офтальмологического наблюдения, особенно при колебаниях веса^3,6).
Безопасность при беременности: Безопасность применения во время беременности не установлена.

Q Есть ли разница в эффективности между четырьмя анти-CGRP антителами?

Мета-анализы не выявили значительных различий в безопасности и эффективности четырех препаратов. Эренумаб нацелен на рецептор CGRP, тогда как другие три нацелены на лиганд CGRP, что является различием в механизме действия, но на данный момент не показано четкого различия в клинических исходах. Путь введения (подкожный vs внутривенный) и интервал дозирования (один раз в месяц vs каждые три месяца) являются практическими критериями для выбора.

Q Можно ли использовать антитела к CGRP при головной боли, связанной с идиопатической внутричерепной гипертензией (ИВЧГ)?

В открытом исследовании с участием 55 пациентов с IIH эренумаб снизил количество дней с умеренной и сильной головной болью на 71% ³⁾. Однако были случаи рецидива отека диска зрительного нерва даже после исчезновения головной боли, что указывает на то, что улучшение головной боли не означает контроль внутричерепного давления. Необходимо продолжать офтальмологическое наблюдение ⁶⁾.

Q Какие побочные эффекты следует учитывать при применении антител к CGRP?

Нежелательные явления обычно легкой или средней степени тяжести. Однако были зарегистрированы случаи воспалительных осложнений (аутоиммунный гепатит, синдром Сусака, псориатический артрит) ²⁾, а у пациентов с уже имеющимися сосудистыми заболеваниями (например, болезнь Бехчета) сообщалось о риске необратимой потери зрения ⁵⁾. У пациентов с сосудистыми заболеваниями необходимо тщательно оценивать целесообразность применения.

6. Патофизиология и подробные механизмы развития

CGRP — это нейропептид, вырабатываемый псевдоуниполярными нейронами тройничного ганглия, его роль была открыта более 30 лет назад ³⁾. Внутричерепные сосуды экспрессируют рецепторы CGRP (связанные с G-белками), что обеспечивает нейроваскулярную сигнализацию с нейронами тройничного ганглия.

Во время приступа мигрени CGRP высвобождается из окончаний тройничного нерва. Три патофизиологических пути, возникающие в результате этого, следующие:

Вазодилатация: Аденилатциклаза активируется, увеличивается цАМФ, что приводит к расслаблению гладких мышц сосудов головного мозга и вызывает вазодилатацию.
Нейрогенное воспаление: высвобождение нейрокинина А и субстанции Р вызывает асептическое воспаление вокруг твердой мозговой оболочки.
Центральная и периферическая сенситизация: Периферическая сенситизация тройничного нерва и центральная сенситизация в ядре тройничного нерва происходят через каскад цАМФ. Это способствует кожной аллодинии и сохранению головной боли.

Антитела к CGRP ингибируют эти три пути, связываясь с лигандом CGRP или рецептором CGRP. Поскольку они не проникают через гематоэнцефалический барьер, основное действие оказывается на периферии (окончания тройничного нерва, сосуды вокруг твердой мозговой оболочки).

CGRP также обладает противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами, влияя на функции NK-клеток, дендритных клеток и миелоидных клеток-предшественников костного мозга ²⁾. Ингибирование CGRP может снять супрессивный контроль над этими клетками, что может вызвать провоспалительную реакцию ²⁾. Это предполагается в качестве патогенетического механизма воспалительных осложнений (см. раздел «Меры предосторожности и побочные эффекты при лечении»).

Что касается влияния на сетчатку, было показано, что активация эндогенного CGRP и его рецепторов может быть вовлечена в квадрант-специфические изменения толщины слоя нервных волокон сетчатки (RNFL) и изменения перфузии сосудов у пациентов с мигренью ¹⁾. У пациентов с идиопатической внутричерепной гипертензией (IIH) было отмечено, что CGRP может выступать в качестве механистического драйвера головной боли ⁶⁾.

7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (отчёты на стадии исследований)

Мониторинг эффективности лечения с помощью ретинальной ОКТ/ОКТ-А

В ретроспективном исследовании Cesareo и соавт. (2025) после 6-месячного введения антител к CGRP наблюдалось увеличение перфузии сосудов поверхностного капиллярного сплетения и перипапиллярных капилляров (RPC), а также значительное улучшение толщины височного верхнего слоя нервных волокон сетчатки (RNFL) (p=0,02) ¹⁾.

Однако данное исследование имеет следующие ограничения: небольшая выборка из 16 пациентов (32 глаза), отсутствие оценки во время приступов головной боли, отсутствие данных долгосрочного наблюдения и отсутствие анализа по типу используемых антител. Необходимы более масштабные исследования, чтобы определить, может ли ретинальная ОКТ/ОКТ-А служить биомаркером для оценки эффективности лечения антителами к CGRP и ведения мигрени ¹⁾.

Неинвазивный биомаркер с использованием CGRP в слезной жидкости

Сообщается, что у пациентов с мигренью концентрация CGRP в слезной жидкости повышается и снижается после введения антител к CGRP. Этот неинвазивный метод сбора слез привлекает внимание для биохимического мониторинга мигрени, но для диагностического и терапевтического применения необходимы дальнейшие исследования.

Применение антител к CGRP при IIH

Yiangou и соавт. (2020) ввели эренумаб 7 пациентам с IIH, у которых отек диска зрительного нерва разрешился, но сохранялась мигренеподобная головная боль, и сообщили о значительном улучшении головной боли у всех пациентов ⁶⁾. Даже у пациентов с повторным повышением внутричерепного давления и рецидивом отека диска зрительного нерва контроль головной боли сохранялся.

Это наблюдение предполагает, что CGRP может быть механистическим драйвером головной боли, связанной с IIH, однако следует отметить, что контроль головной боли не заменяет мониторинг внутричерепного давления. При колебаниях веса особенно необходимо продолжать офтальмологическое наблюдение ⁶⁾.

Выяснение патогенеза воспалительных осложнений

Ray и соавт. (2021) сообщили о 8 случаях аутоиммунного гепатита, синдрома Сусака и псориатического артрита, возникших в тесной временной связи с введением антител к CGRP²⁾.

На основе иммуномодулирующего действия CGRP выдвинута гипотеза о том, что ингибирование CGRP может выявить существующую аутоиммунную предрасположенность. Требуются иммунологические исследования для определения групп пациентов с высоким риском²⁾.

Безопасность у пациентов с сосудистыми заболеваниями

Хан и др. (2025) сообщили о случае пациента с хорошо контролируемой болезнью Бехчета, у которого через 11 дней после второй инъекции эренумаба развилась безболезненная двусторонняя потеря зрения, и, несмотря на лечение стероидами, осталось стойкое нарушение зрения⁵⁾.

Была выдвинута гипотеза о том, что CGRP может функционировать как физиологический компенсаторный механизм вазоконстрикции, и что блокада рецепторов CGRP может нарушать компенсаторную вазодилатацию при ишемии, вызванной ассоциированным с БД васкулитом мелких сосудов ⁵⁾. Необходимы исследования для уточнения спектра противопоказаний и мер предосторожности у пациентов с васкулитом и ишемическими сосудистыми заболеваниями.

8. Список литературы

Cesareo M, Martucci A, Bovenzi R, et al. Evaluating the impact of anti-CGRP monoclonal antibodies on retinal features in migraine patients: a retrospective optical coherence tomography study. Ther Adv Neurol Disord. 2025;18:17562864251347277.
Ray JC, Allen P, Bacsi A, et al. Inflammatory complications of CGRP monoclonal antibodies: a case series. J Headache Pain. 2021;22(1):121.
Mollan SP, Virdee JS, Bilton EJ, et al. Headache for ophthalmologists: current advances in headache understanding and management. Eye (Lond). 2021;35(5):1350-1368.
Charles AC, Digre KB, Goadsby PJ, et al. Calcitonin gene-related peptide-targeting therapies are a first-line option for the prevention of migraine. Headache. 2024;64(4):333-341.
Khan FA, Malik A, Nelson E, et al. Permanent visual impairment following a Behçet’s disease flare while on calcitonin gene-related peptide receptor antagonist therapy: a case report. BMC Ophthalmol. 2025;25(1):518.
Yiangou A, Mitchell JL, Vijay V, et al. Calcitonin gene related peptide monoclonal antibody treats headache in patients with active idiopathic intracranial hypertension. J Headache Pain. 2020;21(1):116.
Digre KB. What’s New in the Treatment of Migraine? J Neuroophthalmol. 2019;39(3):352-359.
Frerichs LM, Friedman DI. Galcanezumab for the prevention of migraine. Pain Manag. 2021;11(2):101-112.
Friedman DI, Cohen JM. Fremanezumab: a disease-specific option for the preventive treatment of migraine. Emerg Top Life Sci. 2020;4(2):179-190.