Anticorpo CGRP (anticorpo monoclonal anti-CGRP)

Pontos-chave de relance

Resumo desta doença

• Os anticorpos CGRP são anticorpos monoclonais direcionados ao neuropeptídeo CGRP, que desempenha um papel central na fisiopatologia da enxaqueca.
• Atualmente, quatro tipos (erenumabe, fremanezumabe, galcanezumabe e eptinezumabe) são aprovados, e ensaios clínicos randomizados demonstraram eficácia na prevenção da enxaqueca episódica e crônica.
• Em 2024, a American Headache Society recomenda esses medicamentos como primeira linha, sem exigir falha prévia de outras classes profiláticas.
• Em pacientes com enxaqueca, foram relatadas alterações quadrantes específicas na camada de fibras nervosas da retina (RNFL) em comparação com indivíduos saudáveis, e sugere-se que a administração de anticorpos anti-CGRP pode melhorar a perfusão vascular retiniana.
• Os eventos adversos são geralmente leves a moderados, mas complicações inflamatórias (como síndrome de Susac) e risco de comprometimento visual em pacientes com doença vascular preexistente foram relatados.
• Em pacientes com enxaqueca e hipertensão intracraniana idiopática (HII) concomitante, pode haver recorrência de papiledema mesmo com desaparecimento da cefaleia, sendo essencial a vigilância oftalmológica contínua.

1. O que são anticorpos anti-CGRP

O CGRP (peptídeo relacionado ao gene da calcitonina) é um neuropeptídeo produzido nos neurônios do gânglio trigeminal. Sua ação nos vasos intracranianos e no sistema trigeminal está intimamente relacionada à fisiopatologia da enxaqueca. Os anticorpos monoclonais anti-CGRP (anticorpos anti-CGRP) são uma classe de medicamentos que previnem a enxaqueca ao alvejar o próprio CGRP ou seu receptor.

A expressão de CGRP no gânglio trigeminal foi confirmada há mais de 30 anos³⁾. Quanto aos antagonistas de pequenas moléculas do receptor de CGRP (gepants), o olcegepant (administração intravenosa) demonstrou pela primeira vez eficácia na enxaqueca aguda em 2004³⁾. Os anticorpos monoclonais foram aprovados sucessivamente a partir de 2018⁸⁾.

A enxaqueca afeta cerca de 1,02 bilhão de pessoas em todo o mundo, sendo a segunda maior causa de incapacidade global^3,8). Com os medicamentos preventivos tradicionais para enxaqueca (betabloqueadores, anticonvulsivantes, antidepressivos tricíclicos, etc.), menos de 45% dos pacientes conseguem reduzir os dias de enxaqueca mensais em mais de 50%³⁾. Os anticorpos anti-CGRP são a primeira classe de medicamentos preventivos específicos para enxaqueca que preenchem essa lacuna terapêutica.

Atualmente, existem quatro anticorpos anti-CGRP aprovados. Eles são classificados em dois grupos de acordo com o alvo de ação.

Alvo do receptor de CGRP

erenumab: anticorpo monoclonal humanizado que se liga ao receptor de CGRP.

70 mg ou 140 mg administrados por via subcutânea uma vez por mês.

Alvo do ligante de CGRP

fremanezumab: IgG2Δa totalmente humanizado. 225 mg uma vez por mês ou 675 mg a cada 3 meses por via subcutânea.

galcanezumab: 240 mg na primeira dose, depois 120 mg por via subcutânea uma vez por mês.

eptinezumab: 100–300 mg por via intravenosa a cada 3 meses.

Os gepantes (antagonistas de pequena molécula do receptor CGRP) incluem ubrogepant e rimegepant para tratamento agudo, e rimegepant e atogepant para tratamento preventivo^4,7).

Em 2024, a American Headache Society (AHS) afirmou que as evidências para terapias direcionadas ao CGRP são “esmagadoramente maiores do que qualquer outra abordagem de tratamento preventivo” e as recomenda como primeira linha para prevenção da enxaqueca, sem exigir falha prévia de outras classes de preventivos⁴⁾.

Q Como o anticorpo CGRP difere dos medicamentos preventivos tradicionais para enxaqueca?

A

Os medicamentos tradicionais (betabloqueadores, anticonvulsivantes, etc.) foram desenvolvidos para outras indicações que não a enxaqueca, e menos de 45% dos pacientes alcançam uma redução de sintomas superior a 50%³⁾. Em contraste, os anticorpos CGRP são a primeira classe de medicamentos preventivos específicos para enxaqueca, visando a fisiopatologia central (excesso de CGRP no sistema trigeminovascular), e a AHS de 2024 os recomenda como primeira linha mesmo antes da falha de outros preventivos⁴⁾.

2. Principais sintomas e achados clínicos

Sintomas subjetivos

A principal indicação dos anticorpos anti-CGRP é a enxaqueca, e os sintomas típicos da enxaqueca a ser tratada são os seguintes.

• Crise de cefaleia: dor de cabeça unilateral, pulsátil, de intensidade moderada a grave, com duração de 4 a 72 horas. Agravada por atividades rotineiras.
• Fotossensibilidade (fotofobia): sintoma associado comum da enxaqueca, podendo ocorrer também na fase prodrômica³⁾.
• Fonossensibilidade, náusea e vômito: ocorrem associados à cefaleia.
• Aura visual: escotomas cintilantes (espectros de fortificação), flashes, ziguezagues, escotomas brilhantes, que progridem lentamente ao longo de 5 a 20 minutos e desaparecem em até 60 minutos³⁾.
• Sintomas prodrômicos: fadiga acentuada, alterações de humor, bocejos, sintomas gastrointestinais e sensibilidade à luz e ao som, que aparecem alguns dias antes do início da dor de cabeça³⁾.
• Sintomas pósdromos: fadiga, dificuldade de concentração, fotofobia, náusea e dificuldade para falar podem persistir após o desaparecimento da dor de cabeça³⁾.

Achados clínicos

A possibilidade de que anticorpos anti-CGRP também afetem a retina foi relatada em estudos usando tomografia de coerência óptica (OCT).

Em um estudo retrospectivo comparando pacientes com enxaqueca (16 pacientes, 32 olhos) e controles saudáveis (10 indivíduos, 20 olhos), as seguintes diferenças foram observadas antes da administração de anticorpos anti-CGRP ¹⁾.

• Afinamento da RNFL nasal: 79,9±12,8 μm (controles saudáveis: 90,2±14,4 μm, p=0,01)
• Espessamento da RNFL temporal: 74,2±10,3 μm (controles saudáveis: 68,9±4,7 μm, p=0,03)

As alterações após 6 meses de tratamento com anticorpos anti-CGRP (fremanezumab 50%, galcanezumab 25%, erenumab 25%) foram as seguintes ¹⁾.

Abaixo estão as alterações nos principais parâmetros clínicos do mesmo estudo.

Parâmetro	Basal	Após 6 meses	Valor p
Dias mensais de enxaqueca (MMD)	15,6±3,8	5,4±1,5	<0,0001
MIDAS	65,6±49,6	13,7±10,8	<0,0001
HIT-6	68,6±3,9	58,6±3,4	<0,0001
Dias de uso mensal de analgésicos	17±7,8	4,8±1,9	<0,0001

Após 6 meses, a RNFL temporal superior aumentou significativamente (p=0,02), e a densidade vascular do RPC nas regiões inferior peripapilar e temporal inferior também aumentou significativamente (p=0,03; p=0,02)¹⁾. Na ANOVA de medidas repetidas com a redução dos dias de enxaqueca mensais como covariável, apenas a alteração na RNFL temporal superior foi significativa (F=13,69; p=0,001)¹⁾.

Q A enxaqueca também afeta os olhos?

A

Estudos de OCT relatam afinamento da RNFL nasal e espessamento da RNFL temporal em pacientes com enxaqueca, indicando alterações estruturais da retina diferentes das de indivíduos saudáveis¹⁾. Além disso, após 6 meses de administração de anticorpo anti-CGRP, foi confirmado aumento significativo na RNFL temporal superior e na densidade vascular do RPC, sugerindo que o CGRP endógeno pode estar envolvido na perfusão vascular da retina¹⁾.

3. Causas e fatores de risco (CGRP e fisiopatologia da enxaqueca)

A principal patologia da enxaqueca é a ativação do sistema trigeminovascular (STV). A teoria vascular, que propunha que a dilatação dos vasos intracranianos era a causa direta da dor, foi descartada atualmente³⁾.

Os neurônios do gânglio trigeminal produzem CGRP, e os tecidos vasculares intracranianos expressam receptores de CGRP (acoplados à proteína G). Três vias foram demonstradas pelas quais o CGRP desencadeia a enxaqueca.

1. Via de vasodilatação: ativação da adenilato ciclase → aumento de cAMP → relaxamento da musculatura lisa dos vasos cerebrais → vasodilatação
2. Via de inflamação neurogênica: liberação de neurocinina A e substância P → inflamação neurogênica ao redor da dura-máter
3. Via de sensibilização: sensibilização central e periférica mediada pela cascata do cAMP

A administração exógena de CGRP reproduz sintomas semelhantes aos da enxaqueca, e foi confirmado que a concentração intracraniana de CGRP aumenta significativamente durante as crises de enxaqueca.

Prevenção e cuidados diários

Para reduzir a frequência das crises de enxaqueca, é importante identificar e evitar os gatilhos. Os gatilhos comuns incluem privação de sono, estresse excessivo, alimentação irregular, certos alimentos (como excesso de álcool e cafeína) e mudanças bruscas de clima. Manter um diário da dor de cabeça pode ajudar a identificar seus próprios gatilhos.

4. Diagnóstico e métodos de exame

Critérios diagnósticos da enxaqueca

Para o diagnóstico de enxaqueca sem aura, são necessários pelo menos 5 episódios, e cada episódio deve atender aos seguintes critérios³⁾.

• Duração: 4 a 72 horas
• Características da dor de cabeça: pelo menos 2 dos 4 itens a seguir (unilateral, pulsátil, intensidade moderada a grave, agravamento com atividades rotineiras)
• Sintomas acompanhantes: fotofobia e fonofobia, ou náusea/vômito

Na enxaqueca com aura, a aura consiste em sintomas neurológicos completamente reversíveis (visuais, sensoriais, de fala/motores ou do tronco cerebral) que se desenvolvem gradualmente ao longo de ≥5 minutos e cada sintoma dura de 5 a 60 minutos³⁾.

Sinais de alerta (SNOOP10)

Se os seguintes sinais de alerta estiverem presentes, é necessária uma investigação para diferenciar a cefaleia secundária³⁾.

• Sintomas sistêmicos (febre, perda de peso)
• Sinais neurológicos focais
• Cefaleia súbita e intensa (cefaleia em trovoada)
• Primeira ocorrência após os 50 anos
• Piora progressiva
• Sintomas oculares dolorosos com sintomas autonômicos
• Após traumatismo craniano
• Imunossupressão / estado de HIV
• Abuso de analgésicos ou cefaleia após início de novo medicamento

OCT/OCT-A

É utilizado para avaliar alterações estruturais e vasculares da retina em pacientes com enxaqueca. Permite a avaliação quantitativa de alterações específicas da CFNR por quadrante (afinamento nasal e espessamento temporal) e alterações na perfusão vascular após tratamento¹⁾. Atualmente, seu uso é principalmente em pesquisa, mas sua importância como auxílio diagnóstico na neuroftalmologia tem sido destacada.

5. Tratamento padrão

Anticorpos anti-CGRP (tratamento preventivo da enxaqueca)

Todos os quatro anticorpos anti-CGRP tiveram sua eficácia na prevenção da enxaqueca episódica e crônica demonstrada em RCTs ³⁾, reduzindo os dias de enxaqueca por mês em 1 a 2,8 dias e as horas de enxaqueca por mês em 22,7 a 30,4 horas. A meta-análise não mostrou diferenças significativas na segurança e eficácia entre os quatro medicamentos.

Os métodos de administração de cada medicamento são mostrados abaixo.

Nome do medicamento	Dosagem	Intervalo e via de administração
erenumabe	70 ou 140 mg	1 vez por mês, via subcutânea
fremanezumab	225 mg ou 675 mg	1 vez por mês ou a cada 3 meses, administração subcutânea9)
galcanezumab	240 mg na primeira dose, depois 120 mg	1 vez por mês, administração subcutânea
eptinezumab	100-300 mg	A cada 3 meses, administração intravenosa

Fremanezumab é um anticorpo IgG2Δa totalmente humanizado que se liga ao ligante CGRP, e sua eficácia foi demonstrada nos ensaios de fase 3 controlados por placebo HALO CM (enxaqueca crônica) e HALO EM (enxaqueca episódica) (12 semanas)⁹⁾. O estudo FOCUS confirmou sua eficácia mesmo em pacientes com resposta insuficiente a 2-4 classes de medicamentos preventivos⁹⁾.

A meia-vida é longa, de várias semanas a meses, e não atravessa a barreira hematoencefálica. Como é metabolizado em peptídeos e aminoácidos, o risco de interações medicamentosas e toxicidade hepática é baixo. A segurança durante a gravidez não foi estabelecida.

Gepantes (antagonistas do receptor CGRP de pequena molécula)

• Tratamento agudo: ubrogepant, rimegepant⁷⁾
• Tratamento preventivo: rimegepant, atogepant⁴⁾

Aplicação para enxaqueca complicada por HII

O uso de erenumab para cefaleia do tipo enxaqueca associada à hipertensão intracraniana idiopática (HII) foi relatado.

Eficácia

Ensaio aberto (55 pacientes): Redução de 71% nos dias de cefaleia moderada a grave e 45% nos dias totais de cefaleia (da linha de base até 12 meses). O uso de analgésicos também diminuiu significativamente³⁾.

Série de casos (7 pacientes): Para cefaleia do tipo enxaqueca que persiste após a resolução do papiledema, o erenumab mostrou efeito notável⁶⁾.

Pontos de atenção

Recorrência do papiledema: Em um estudo aberto, 7 casos apresentaram recorrência do papiledema sem cefaleia³⁾. Em uma série de casos, em pacientes com recorrência da hipertensão intracraniana, o papiledema reapareceu enquanto a cefaleia permanecia controlada⁶⁾.

Necessidade de monitoramento: A melhora da cefaleia não significa resolução do papiledema. A vigilância oftalmológica contínua é essencial⁶⁾.

Precauções e efeitos colaterais do tratamento

• Complicações inflamatórias: Em uma série de 8 casos, foram relatados hepatite autoimune, síndrome de Susac (incluindo oclusão de ramo da artéria retiniana) e artrite psoriática em associação temporal próxima à administração de anticorpos anti-CGRP²⁾.
• Atenção a doenças vasculares preexistentes: Foi relatado um caso de perda visual bilateral permanente após administração de erenumab em paciente com doença de Behçet, juntamente com reativação da BD⁵⁾. O uso em pacientes com doenças vasculares preexistentes é alertado na bula da FDA⁵⁾.
• Edema de papila em pacientes com IIH: Há casos de recorrência de edema de papila mesmo com desaparecimento da cefaleia, sendo necessária vigilância oftalmológica contínua, especialmente durante variações de peso^3,6).
• Segurança durante a gravidez: O uso durante a gravidez não tem segurança estabelecida.

Q Existe diferença na eficácia entre os quatro tipos de anticorpos anti-CGRP?

A

A meta-análise não mostrou diferenças significativas na segurança e eficácia entre os quatro medicamentos. O erenumab tem como alvo o receptor de CGRP, enquanto os outros três têm como alvo o ligante de CGRP, diferindo no mecanismo de ação, mas não há diferença clara nos desfechos clínicos até o momento. A via de administração (subcutânea vs. intravenosa) e o intervalo de administração (uma vez por mês vs. a cada 3 meses) são critérios práticos para a escolha.

Q Os anticorpos anti-CGRP também podem ser usados para cefaleia por hipertensão intracraniana idiopática (HII)?

A

Em um estudo aberto com 55 pacientes com IIH, o erenumab reduziu os dias de cefaleia moderada a grave em 71%³⁾. No entanto, houve casos de recorrência de papiledema mesmo com desaparecimento da cefaleia, sendo necessário atentar que a melhora da cefaleia não significa controle da pressão intracraniana. A vigilância oftalmológica contínua é essencial⁶⁾.

Q Quais são os efeitos colaterais a serem observados com anticorpos anti-CGRP?

A

Os eventos adversos são geralmente leves a moderados. No entanto, há relatos de casos de complicações inflamatórias (hepatite autoimune, síndrome de Susac, artrite psoriásica)²⁾ e, em pacientes com doenças vasculares preexistentes (como doença de Behçet), foi relatado risco de perda visual permanente⁵⁾. Em casos com comorbidade vascular, é necessário avaliar cuidadosamente a adequação da administração.

6. Fisiopatologia e mecanismos detalhados de desenvolvimento

O CGRP é um neuropeptídeo produzido nos neurônios pseudounipolares do gânglio trigeminal, cujo papel foi descoberto há mais de 30 anos ³⁾. Os vasos intracranianos expressam receptores de CGRP (acoplados à proteína G), estabelecendo uma sinalização neurovascular com os neurônios do gânglio trigeminal.

Durante uma crise de enxaqueca, o CGRP é liberado das terminações do nervo trigêmeo. As três vias fisiopatológicas resultantes são as seguintes:

1. Vasodilatação: A ativação da adenilato ciclase aumenta o cAMP, relaxando a musculatura lisa dos vasos cerebrais, resultando em vasodilatação.
2. Inflamação neurogênica: A liberação de neurocinina A e substância P desencadeia inflamação asséptica ao redor da dura-máter.
3. Sensibilização central e periférica: A sensibilização periférica do nervo trigêmeo e a sensibilização central no núcleo do trigêmeo ocorrem através da cascata do cAMP. Isso está envolvido na alodinia cutânea e na persistência da cefaleia.

Os anticorpos anti-CGRP inibem essas três vias ao se ligarem ao ligante CGRP ou ao receptor de CGRP. Como não atravessam a barreira hematoencefálica, sua ação principal ocorre na periferia (terminações do nervo trigêmeo e ao redor dos vasos da dura-máter).

O CGRP também possui ações anti-inflamatórias e imunomoduladoras, afetando a função de células NK, células dendríticas e precursores mielomonocíticos da medula óssea²⁾. Quando a inibição dessas células pelo CGRP é removida, pode haver indução de uma resposta pró-inflamatória²⁾. Isso é sugerido como mecanismo patológico para complicações inflamatórias (ver seção “Atenções e efeitos colaterais no tratamento”).

Em relação aos efeitos na retina, foi sugerido que a ativação do CGRP endógeno e seus receptores pode estar envolvida em alterações quadrantes-específicas da RNFL e alterações na perfusão vascular em pacientes com enxaqueca¹⁾. Em pacientes com IIH, foi apontado que o CGRP pode funcionar como um mecanismo condutor da cefaleia⁶⁾.

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7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)

Para pacientes: leia obrigatoriamente

O conteúdo a seguir está atualmente em fase de pesquisa ou ensaio clínico e não constitui tratamento padrão disponível em hospitais gerais. São informações de referência para profissionais sobre o futuro desenvolvimento médico.

Monitoramento da eficácia do tratamento com OCT/OCT-A da retina

No estudo retrospectivo de Cesareo et al. (2025), após 6 meses de administração de anticorpos anti-CGRP, houve aumento da perfusão vascular no plexo capilar superficial e nos capilares peripapilares (RPC), e melhora significativa na camada de fibras nervosas da retina temporal superior (p=0,02)¹⁾.

No entanto, este estudo apresenta as seguintes limitações: amostra pequena de 16 pacientes (32 olhos), ausência de avaliação durante crises de cefaleia, falta de dados de acompanhamento de longo prazo e ausência de análise por tipo de anticorpo utilizado. São necessários estudos em maior escala para determinar se a OCT/OCT-A da retina pode servir como biomarcador para avaliação da eficácia do tratamento com anticorpos anti-CGRP e manejo da enxaqueca¹⁾.

Biomarcador não invasivo usando CGRP no fluido lacrimal

Foi relatado que pacientes com enxaqueca apresentam aumento da concentração de CGRP no fluido lacrimal, que diminui após a administração de anticorpos anti-CGRP. Isso tem chamado a atenção como um monitoramento bioquímico não invasivo da enxaqueca por meio da coleta de lágrimas, mas ainda são necessárias mais pesquisas para aplicação diagnóstica e terapêutica.

Aplicação de anticorpos anti-CGRP na HIC

Yiangou et al. (2020) administraram erenumab a 7 pacientes com HIC que apresentavam papiledema resolvido, mas cefaleia tipo enxaqueca persistente, e relataram melhora acentuada da cefaleia em todos os casos⁶⁾. Mesmo em casos com recorrência de papiledema devido ao aumento da pressão intracraniana, o controle da cefaleia foi mantido.

Esta descoberta sugere que o CGRP pode ser um impulsionador mecanístico da cefaleia associada à IIH, mas é importante notar que o controle da cefaleia não substitui a monitorização da pressão intracraniana. A vigilância oftalmológica deve ser mantida especialmente durante flutuações de peso⁶⁾.

Elucidação da patogênese das complicações inflamatórias

Ray et al. (2021) relataram 8 casos de hepatite autoimune, síndrome de Susac e artrite psoriásica que ocorreram em estreita associação temporal com a administração de anticorpos anti-CGRP²⁾.

Com base no efeito imunomodulador do CGRP, levanta-se a hipótese de que a inibição do CGRP possa desmascarar uma predisposição autoimune preexistente. São necessários estudos imunológicos para identificar quais grupos de pacientes apresentam alto risco²⁾.

Segurança em pacientes com doenças vasculares concomitantes

Khan et al. (2025) relataram um caso de um paciente com doença de Behçet bem controlada que desenvolveu perda visual bilateral indolor 11 dias após a segunda injeção de erenumab, com déficit visual permanente apesar do tratamento com esteroides⁵⁾.

O CGRP pode funcionar como um mecanismo compensatório fisiológico contra a vasoconstrição, e a inibição do receptor de CGRP pode ter prejudicado a vasodilatação compensatória para a isquemia causada por vasculite de pequenos vasos associada à BD⁵⁾. São necessários estudos para esclarecer o escopo das contraindicações e precauções em pacientes com vasculite ou doença vascular isquêmica concomitante.

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8. Referências

1. Cesareo M, Martucci A, Bovenzi R, et al. Evaluating the impact of anti-CGRP monoclonal antibodies on retinal features in migraine patients: a retrospective optical coherence tomography study. Ther Adv Neurol Disord. 2025;18:17562864251347277.
2. Ray JC, Allen P, Bacsi A, et al. Inflammatory complications of CGRP monoclonal antibodies: a case series. J Headache Pain. 2021;22(1):121.
3. Mollan SP, Virdee JS, Bilton EJ, et al. Headache for ophthalmologists: current advances in headache understanding and management. Eye (Lond). 2021;35(5):1350-1368.
4. Charles AC, Digre KB, Goadsby PJ, et al. Calcitonin gene-related peptide-targeting therapies are a first-line option for the prevention of migraine. Headache. 2024;64(4):333-341.
5. Khan FA, Malik A, Nelson E, et al. Permanent visual impairment following a Behçet’s disease flare while on calcitonin gene-related peptide receptor antagonist therapy: a case report. BMC Ophthalmol. 2025;25(1):518.
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7. Digre KB. What’s New in the Treatment of Migraine? J Neuroophthalmol. 2019;39(3):352-359.
8. Frerichs LM, Friedman DI. Galcanezumab for the prevention of migraine. Pain Manag. 2021;11(2):101-112.
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