A enxaqueca é um tipo de cefaleia vascular, causada pela dilatação dos ramos da artéria carótida externa, resultando em cefaleia paroxística. A dor de cabeça pulsátil é recorrente e dividida em dois tipos: com aura e sem aura. O escotoma cintilante é uma aura visual comum que precede a enxaqueca, classicamente explicado como uma luz em zigue-zague devido a vasoespasmo → isquemia transitória na área visual do lobo occipital. Atualmente, o mecanismo principal é entendido como depressão alastrante cortical (CSD) (ver §6).
Dura de 4 a 72 horas, acompanhada de náusea, fotofobia, fonofobia e aura visual. Classifica-se em recorrente (menos de 15 dias por mês) e crônica (15 dias ou mais por mês por 3 meses consecutivos).
Mostra os subtipos de enxaqueca na Classificação Internacional de Cefaleias, 3ª edição (ICHD-3).
A Neuropatia Oftalmoplégica Dolorosa Recorrente (Recurrent Painful Ophthalmoplegic Neuropathy: RPON), anteriormente conhecida como “enxaqueca oftalmoplégica”, foi renomeada na ICHD-3. A razão para a mudança é que sua natureza é mais próxima de uma neuropatia desmielinizante e inflamatória do que de enxaqueca.
É uma doença rara caracterizada por crises recorrentes de paralisia dos músculos oculares do mesmo lado da cefaleia, com incidência de 0,7 por milhão de pessoas. Acomete principalmente crianças menores de 10 anos, com idade mediana de início de 8 anos. O início na idade adulta também é relatado; em uma análise agrupada de 165 casos, a idade média de início foi de 22,1 anos, e 34,2% tiveram início após os 18 anos 6). O nervo oculomotor (III) é o mais afetado, seguido pelo nervo abducente (VI) e troclear (IV).
A principal causa é a depressão alastrante cortical (CSD) e o envolvimento do sistema trigeminovascular. A CSD é uma onda de despolarização neuronal que começa no córtex visual occipital, causando escotoma cintilante. Além disso, a ativação do sistema trigeminovascular libera substâncias inflamatórias como CGRP e substância P, causando vasodilatação e neuroinflamação que levam à fotofobia e cefaleia.
A principal diferença está em três pontos: natureza dos sintomas visuais, unilateralidade ocular e duração. O escotoma cintilante é um sintoma positivo de luz em zigue-zague, bilateral, com duração de 20 a 30 minutos (máximo 60 minutos). A amaurose fugaz é um sintoma negativo de escurecimento ou acinzentamento, unilateral, que desaparece em 1 a 5 minutos (máximo 10 minutos). A amaurose fugaz pode ser causada por embolia na artéria carótida ou oftálmica e não deve ser ignorada.
Abaixo estão os achados clínicos por subtipo que apresentam sinais oftalmológicos.
Enxaqueca Retiniana
Perda visual monocular: Diminuição ou perda reversível da visão em um olho.
Escotoma: Escotoma em forma de C, colorido, cintilante e expansivo. O diagnóstico é feito após pelo menos dois episódios.
Exclusão de TMVL: Causas graves (arterite, embolia) devem sempre ser diferenciadas.
Enxaqueca Hemiplégica
Fraqueza motora: Paralisia motora reversível unilateral que aparece como aura.
Pródromos variados: Acompanhados por sintomas visuais, sensoriais e de linguagem. Cada sintoma dura de 5 a 60 minutos.
Critérios ICHD-3: Desenvolvimento ao longo de ≥5 minutos, seguido de cefaleia em 60 minutos ou concomitante à aura2).
RPON (Neuropatia Oculomotora)
Paralisia do III nervo: Nervo oculomotor é o mais afetado (em crianças). Ptose, distúrbio da motilidade ocular, midríase.
Achados de RM: Na fase aguda, observa-se realce local de contraste e espessamento do nervo oculomotor. Em revisão de literatura de 52 casos, foi relatado realce do III nervo na RM em 75% e edema neural em 76%6).
Recorrência: São necessários ≥2 episódios para diagnóstico definitivo. Em alguns casos, a recuperação torna-se incompleta após episódios repetidos9).
Enxaqueca Basilar
Sintomas do tronco cerebral: tontura, disartria, ataxia, zumbido e perda auditiva.
Diplopia: pode ser acompanhada de parestesia bilateral ou alteração da consciência como aura típica.
Síncope: em casos graves, pode ocorrer perda temporária da consciência.
Há um intervalo de tempo desde o início da cefaleia até o aparecimento da paralisia dos músculos oculares, variando de imediato a até 14 dias. A paralisia dos músculos oculares geralmente desaparece espontaneamente em 2 semanas a 3 meses, mas a recuperação pode ser incompleta após ataques recorrentes. Em casos recorrentes ao longo de anos, ocorre paralisia oculomotora persistente em 54% 9).
Nervo oculomotor (III)
Ptose: Ptose devido à paralisia do músculo levantador da pálpebra superior.
Limitação dos movimentos oculares: Limitação da adução, elevação e depressão.
Midríase e diminuição do reflexo pupilar à luz: As fibras motoras pupilares são frequentemente envolvidas. No entanto, na revisão de McMillian de 39 casos, a pupila foi preservada em 23%.
Nervo abducente (VI)
Paralisia do abducente: Esotropia devido à limitação da abdução.
É o nervo craniano mais frequentemente afetado na RPON em adultos.
Nervo Troclear (IV)
Limitação do movimento para baixo e rotação interna: A queixa principal é diplopia vertical.
Observa-se inclinação compensatória da cabeça para o lado oposto. Envolvimento relativamente raro.
Na enxaqueca típica, os exames oftalmológicos (incluindo exame de campo visual) são geralmente normais. Quando a OCTA (angiografia por tomografia de coerência óptica) é realizada durante uma crise de enxaqueca, observa-se uma redução acentuada na densidade vascular coroidal e um alargamento da zona avascular foveal (FAZ).
Geralmente desaparece espontaneamente em 2 semanas a 3 meses, mas há casos em que a recuperação se torna incompleta com crises repetidas. Em casos de recorrência ao longo de muitos anos, foi relatado que 54% desenvolveram paralisia oculomotora persistente 9). Melhora espontaneamente após o início, mas há casos em que a duração se prolonga a cada crise e se torna permanente.
Alimentos conhecidos como desencadeadores incluem vinho tinto, cerveja, chocolate, queijos maturados, glutamato monossódico (MSG) e aspartame. Medicamentos como anticoncepcionais orais, terapia com estrogênio, descongestionantes nasais, opioides e ISRS podem desencadear ou piorar a enxaqueca. Como os gatilhos variam muito entre indivíduos, a auto-observação com um diário de dor de cabeça é importante.
O diagnóstico da enxaqueca é baseado na história clínica, exame físico e critérios da ICHD-3. Em sintomas típicos, exames de imagem não são necessários. Ferramentas de auxílio diagnóstico incluem ID-Migraine, VARS, questionário MIDAS e MSQ 2.11).
Quando há suspeita de enxaqueca, primeiro são excluídas doenças orgânicas, como distúrbios cerebrovasculares e tumores, por TC ou RM. Em seguida, é prescrito um medicamento que suprime o vasoespasmo, e o diagnóstico é confirmado verificando se a crise pode ser interrompida com esse medicamento.
A indicação de exames de imagem (RM/TC cerebral) limita-se aos seguintes casos.
Realizar um exame oftalmológico completo (acuidade visual, campo visual, movimentos oculares, reflexo pupilar, fundoscopia, exame de lâmpada de fenda). Na RPON, a RM mostra espessamento focal e realce de contraste dos nervos cranianos como achado característico 3).
Pode ser diferenciado comparando os três pontos a seguir.
| Item | Escotoma Cintilante | Amaurose Fugaz |
|---|---|---|
| Natureza dos sintomas visuais | Positivo (luz em zigue-zague) | Negativo (escurecimento/cinza) |
| Unilateralidade ocular | Bilateral e homônimo | Geralmente unilateral |
| Duração | 20–30 minutos (dentro de 60 minutos) | 1–5 minutos (dentro de 10 minutos) |
Os critérios diagnósticos para RPON de acordo com a Classificação Internacional de Cefaleias, 3ª edição (ICHD-III), são os seguintes:
A RM é o exame mais importante para o diagnóstico. Os achados característicos são realce local de contraste e espessamento do nervo oculomotor na cisterna. Em uma revisão de literatura de 52 casos, foram relatados realce do nervo III em 75% e edema do nervo em 76% 10). No entanto, em 25-81% dos casos agudos, a RM pode ser normal. O realce geralmente desaparece em 7-9 semanas, mas pode persistir por 2-4 anos em alguns casos.
Recomenda-se avaliação completa por RM incluindo TOF-MRA desde o primeiro ataque 5). Na paresia do nervo oculomotor envolvendo a função pupilar, a ARM é particularmente importante para excluir aneurisma da artéria cerebral posterior.
É importante diferenciar a RPON de doenças com sintomas semelhantes.
| Doença | Pontos de Diferenciação |
|---|---|
| Síndrome de Tolosa-Hunt (STH) | Espessamento da parede do seio cavernoso na RM. Resposta dramática aos esteroides. |
| Schwannoma do nervo oculomotor | Realce pelo contraste persistindo por ≥12 semanas (RPON desaparece em 12 semanas) 11) |
| Miastenia gravis | Flutuação diurna e fadiga. Teste do gelo e anticorpos anti-AChR |
| Aneurisma da artéria comunicante posterior | Paralisia do nervo oculomotor com midríase. Avaliação de emergência com ARM/ATC |
| Enxaqueca com aura | Paralisia dos músculos oculares desaparece em 72 horas (RPON dura mais de 2 semanas) |
Os exames clínicos incluem análise do líquido cefalorraquidiano (geralmente normal, para diferenciar de neoplasia maligna e EM) 5), e exames de sangue para excluir diabetes, infecção, inflamação e doenças autoimunes.
Sim. Em 25-81% dos casos agudos, os achados de RM podem ser normais 5). Na RPON com RM normal, foi relatada observação da resposta com AINEs primeiro. No entanto, em casos recorrentes ou persistentes, é importante repetir a RM para excluir outras lesões orgânicas.
O tratamento da enxaqueca inclui medicamentos preventivos, medicamentos usados na aura e medicamentos usados durante a crise, que são utilizados de forma diferenciada.
Para crises leves, AINEs, mesilato de diidroergotamina e triptanos orais são eficazes. Para crises graves, utiliza-se triptano oral.
Quando a aura aparece, usar maleato de diidroergotamina precocemente. A administração no estágio inicial da crise de enxaqueca aumenta a eficácia, portanto, a administração imediata ao perceber a aura é importante.
Enxaqueca Hemiplégica 2):
Não existem diretrizes de tratamento padronizadas. Na fase aguda, use AINEs e analgésicos não narcóticos. Para prevenção, use betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio, antidepressivos tricíclicos e anticonvulsivantes. Para crises frequentes, use verapamil de ação prolongada ou lamotrigina.
A condição melhora espontaneamente após o início, mas como alguns casos têm duração prolongada e se tornam permanentes, a terapia anti-inflamatória ativa é recomendada.
Corticosteroides são o tratamento agudo mais comum. Uma análise agrupada mostrou que 96,2% dos 76 casos tratados com esteroides apresentaram melhora rápida 6). Para lesões inflamatórias do nervo oculomotor, administre prednisolona 50-60 mg/dia por 3 dias inicialmente, depois reduza gradualmente com cuidado para recidiva.
Os principais regimes de esteroides são mostrados abaixo.
| Regime | Dose e Administração | Relato |
|---|---|---|
| Metilprednisolona (Pediátrico) | 25-30 mg/kg/dia (máx. 1 g/dia) por 5 dias | Frattini 20235), Nandana 20219) |
| Metilprednisolona (adulto) | 250 mg × 4 vezes/dia × 3 dias → Prednisona 60 mg em redução gradual | Koo 20246) |
| Dexametasona (intravenosa) | 13,2 mg × 12 dias | Takemoto 20218) |
A resposta aos esteroides geralmente não é tão dramática quanto na síndrome de Tolosa-Hunt.
Na RPON com RM normal, há a opção de observação com AINE (ibuprofeno 10 mg/kg/dose × 3 vezes/dia). Há relatos de recuperação completa em 48 horas com ibuprofeno5).
Em caso de recorrências frequentes, considere os seguintes medicamentos preventivos.
O topiramato é amplamente usado como preventivo de enxaqueca, mas pode causar glaucoma agudo de ângulo fechado (TiAAC) cerca de duas semanas após o início do tratamento. Ocorre deslocamento anterior do diafragma cristalino-íris devido a efusão coroidal ciliar, levando a um aumento abrupto da pressão intraocular. Se houver dor ocular, redução da visão ou visão turva, procure imediatamente um oftalmologista e avise o médico prescritor4).
Antagonistas de cálcio como flunarizina e verapamil, betabloqueadores como propranolol, e anticonvulsivantes como ácido valproico, gabapentina e topiramato são usados como medicamentos preventivos. Devido ao risco de 30% de sequelas permanentes, é importante considerar terapia preventiva ativa em caso de recorrências frequentes6).
O mecanismo básico da enxaqueca é a estimulação das meninges, vasos sanguíneos e área de inervação do nervo trigêmeo, com a dilatação dos ramos da artéria carótida externa como gatilho1).
Gatilhos como estresse, alimentos, hormônios → desregulação vascular do tronco encefálico → vasodilatação periférica → sinais de estiramento para neurônios trigeminais → produção de substâncias inflamatórias e vasoativas como CGRP e interleucinas → maior dilatação e aumento da permeabilidade vascular → edema tecidual, formando uma cascata1).
Os neurotransmissores envolvidos são a substância P, o óxido nítrico e o CGRP. As áreas cerebrais implicadas na fisiopatologia da enxaqueca incluem a substância cinzenta periaquedutal (PAG), o lócus cerúleo (LC) e o núcleo da rafe (DRN).
Classicamente, explicava-se que o escotoma cintilante era causado por vasoespasmo cerebral levando a isquemia transitória na área visual do lobo occipital. Atualmente, a depressão alastrante cortical (Cortical Spreading Depression: CSD) é amplamente aceita como o principal mecanismo da aura visual 2).
Uma onda de despolarização neuronal originada na região occipital propaga-se anteriormente. A despolarização eleva a concentração de potássio, e a liberação de aminoácidos excitatórios amplifica ainda mais a propagação. A disfunção temporária do córtex visual occipital causada pela CSD corresponde à ocorrência de escotoma cintilante.
Várias hipóteses foram propostas sobre o mecanismo da RPON, e o debate continua.
Hipótese de Desmielinização/Inflamação (Principal)
Lance & Zagami: Hipótese de neuropatia desmielinizante/neurite recorrente. O realce do contraste do nervo oculomotor na RM é considerado evidência.
Hipótese de Carlow: A cascata de neuropeptídeos do ramo oftálmico do nervo trigêmeo induz uma reação vascular inflamatória asséptica no círculo de Willis. A desmielinização e remielinização repetidas causam proliferação de células de Schwann em bulbo de cebola 8).
Hipótese Isquêmica
Ambrosetto et al.: Vasoespasmo da vasa nervorum durante enxaqueca → ruptura isquêmica reversível da barreira hematoencefálica → edema vasogênico (explica realce e espessamento na RM).
Vijayan et al.: Edema da parede da ACI → oclusão dos óstios de pequenos vasos → lesão do tipo infarto watershed. Estudo SPECT de Shin et al. confirmou isquemia ipsilateral reversível na área dos perfurantes da PCA.
Teoria da compressão neurovascular
Bui et al. relataram o caso de um menino de 13 anos no qual a angiorressonância magnética (MRA) confirmou compressão do nervo oculomotor em sua saída por uma alça aguda da artéria cerebral posterior esquerda (PCA)10).
Refutação à teoria da compressão: (1) em 23% dos casos, a pupila é preservada; (2) a angiografia carotídea durante o ataque não demonstrou estenose vascular; (3) a recuperação da RPON é mais lenta do que após a descompressão.
Dentre essas hipóteses, a teoria da desmielinização e inflamação é atualmente a principal. Semelhanças com o padrão de remissão-recaída da CIDP, EM e MOGAD foram apontadas, mas o exame do LCR geralmente é normal, e não há evidência direta de infecção viral ou neuropatia imunomediada.
Durante uma crise de enxaqueca espontânea, a OCTA mostra uma redução acentuada na densidade vascular coroidal e uma expansão da FAZ. Esses achados sugerem que a circulação coroidal é mais vulnerável do que a circulação retiniana durante a crise.
Três genes associados à enxaqueca hemiplégica familiar são conhecidos: CACNA1A (canal de cálcio), ATP1A2 (bomba de Na/K) e SCN1A (canal de sódio) 2). Mutações no gene TREK (canal de potássio de dois poros) estão envolvidas na desregulação do potencial de membrana de repouso e na hiperexcitabilidade neural 1).
Fremanezumabe, erenumab e galcanezumabe são medicamentos preventivos para enxaqueca crônica aprovados pelo FDA 1).
A meta-análise de mAbs anti-CGRP mostrou melhora significativa na taxa de respondedores de 50%, redução nos dias mensais de enxaqueca e no uso de medicamentos agudos. Há amplo consenso de que o perfil benefício-risco é superior ao propranolol e topiramato 1).
O regime de galcanezumabe com dose de ataque de 240 mg subcutânea, seguida de 120 mg/mês por 5 meses, melhorou a gravidade, frequência e duração da cefaleia. Prurido e erupção cutânea no local da injeção foram os principais efeitos colaterais relatados 1).
Ubrogepant foi aprovado pelo FDA em 2019 como tratamento agudo oral. Pode ser usado com ou sem aura 1). Atogepant está sendo desenvolvido como preventivo oral.
Tonabersat é uma nova molécula da classe dos benzopiranos que inibe a comunicação por junções comunicantes entre células gliais e neurônios, suprimindo a CSD. Um ECR de 39 pacientes (Goadsby et al. 2009) mostrou eficácia na prevenção da enxaqueca com aura, mas atualmente não é aprovado pelo FDA 1).
Mutações nos canais de potássio de dois poros (TREK) causam regulação prejudicada do potencial de membrana de repouso, levando à hiperexcitabilidade neuronal. Pesquisas terapêuticas visando ativação ou inibição do TREK estão em andamento 1).
Takemoto et al. (2021) relataram o caso de uma menina de 14 anos com aumento da pressão intraocular induzido por esteroides, que após administração de colírio de maleato de timolol 0,5%, a diplopia melhorou acentuadamente em poucos dias, e a ptose e o distúrbio de movimento ocular desapareceram completamente 8). Acredita-se que o timolol tópico tenha agido na RPON através da inibição neuropeptídica mediada no sistema trigeminovascular. Betabloqueadores tópicos podem ser eficazes mesmo sem aumento da pressão intraocular, e pesquisas exploratórias futuras são esperadas.
Koo et al. (2024), com base na análise agrupada de Liu et al., propuseram critérios diagnósticos revisados para o atual ICHD-III: “pelo menos dois episódios de cefaleia unilateral (ocorrendo quase simultaneamente à oftalmoplegia ou até 15 dias antes)” mais “achados clínicos de paralisia de nervo craniano ou realce na RM” 6). Discussões continuam para incluir casos de início na idade adulta e casos atípicos.
Castillo-Guerrero et al. (2024) relataram um caso de enxaqueca oftalmoplégica interna durante a gravidez (midríase bilateral sem oftalmoplegia externa) 7). A remissão espontânea foi confirmada no 5º dia pós-parto, sugerindo que alterações hormonais e fisiológicas podem estar envolvidas no início.
Foi relatada associação com a síndrome de anticorpos anti-GQ1b, e em casos de recorrência com resposta rápida a esteroides, recomenda-se a investigação de síndrome de anticorpos anti-GQ1b atípica 5). Além disso, a avaliação da compressão neurovascular por angiorressonância magnética de alta resolução está se tornando mais importante no diagnóstico de RPON em crianças, e a compressão da saída do nervo oculomotor pela artéria cerebelar posterior foi confirmada em alguns casos 10).
