A Neuropatia Oftalmoplégica Dolorosa Recorrente (Recurrent Painful Ophthalmoplegic Neuropathy: RPON) é uma doença rara caracterizada por cefaleia unilateral e paralisia do nervo oculomotor ipsilateral recorrentes. Anteriormente chamada de “migrânea oftalmoplégica” (Ophthalmoplegic migraine: OM), mas devido à sua natureza mais próxima de uma neuropatia desmielinizante/inflamatória do que de enxaqueca, foi renomeada na Classificação Internacional de Cefaleias, 3ª edição (ICHD-3).
A incidência é de 0,7 por milhão de pessoas. Ocorre principalmente em crianças menores de 10 anos, com idade mediana de início de 8 anos. Ao contrário da enxaqueca comum, em crianças há uma leve predominância no sexo masculino. O início na idade adulta também é relatado; na análise agrupada de Liu (165 casos), a idade média de início foi de 22,1 anos, e 34,2% dos casos ocorreram após os 18 anos 2).
O nervo craniano mais afetado é o oculomotor (III), seguido pelo abducente (VI) e troclear (IV). Em crianças, a paralisia do oculomotor é a mais comum, enquanto em adultos, o abducente tende a ser o mais frequente 5).
Historicamente, foi relatado pela primeira vez por Notta em 1854 como “paralisia ocular periódica”, e Charcot usou o termo “enxaqueca oftalmoplégica”. Harold Wolff o descreveu formalmente em 1939 3).
Também foram relatados casos em adultos, e na análise de Liu et al., 34,2% ocorreram em pacientes com 18 anos ou mais2). No entanto, ocorre principalmente em crianças menores de 10 anos, sendo relativamente raro em adultos.
Há um intervalo de tempo desde o início da cefaleia até o aparecimento da oftalmoplegia, que pode variar de imediato até no máximo 14 dias. A oftalmoplegia geralmente desaparece espontaneamente em 2 semanas a 3 meses, mas em alguns casos a recuperação é incompleta após ataques repetidos. Em casos recorrentes ao longo de anos, ocorre oftalmoplegia persistente em 54% dos casos5).
A seguir, os achados de acordo com o nervo craniano afetado.
Nervo Oculomotor (III)
Ptose: Ptose devido à paralisia do músculo levantador da pálpebra superior.
Restrição dos movimentos oculares: Restrição na adução, elevação e depressão.
Midríase e reflexo fotomotor diminuído: As fibras motoras pupilares estão frequentemente envolvidas. No entanto, na revisão de McMillian de 39 casos, 23% preservaram a pupila.
Nervo abducente (VI)
Paralisia do abducente: Esotropia devido à restrição da abdução.
Em adultos, é o nervo craniano mais frequentemente afetado na RPON.
Nervo troclear (IV)
Restrição do olhar para baixo e rotação interna: A queixa principal é diplopia vertical.
Observa-se inclinação compensatória da cabeça para o lado oposto. Envolvimento relativamente raro.
Geralmente desaparece espontaneamente em 2 semanas a 3 meses, mas a recuperação pode ser incompleta com ataques repetidos. Em casos de recorrência de longo prazo, foi relatado que 54% desenvolveram paralisia oculomotora persistente5). Melhora espontaneamente após o início, mas a duração do ataque pode aumentar e se tornar permanente em alguns casos.
A causa exata da RPON é desconhecida, mas as seguintes associações foram sugeridas.
Os critérios diagnósticos para RPON de acordo com a Classificação Internacional de Cefaleias, 3ª edição (ICHD-III), são os seguintes.
A RM é o exame mais importante para o diagnóstico. Os achados característicos são realce localizado e espessamento do nervo oculomotor na cisterna do nervo oculomotor. Em uma revisão de literatura de 52 casos, foram relatados realce do III nervo na RM em 75% e tumefação do nervo em 76% 6). No entanto, em 25-81% dos casos agudos, a RM pode ser normal. O realce geralmente desaparece em 7-9 semanas, mas em alguns casos pode persistir por 2-4 anos.
Recomenda-se avaliação completa por RM incluindo TOF-MRA desde o primeiro ataque 1). Na paralisia do nervo oculomotor envolvendo a função pupilar, a ARM é particularmente importante para excluir aneurisma da artéria cerebral posterior.
Em 25-81% dos casos agudos, os achados de ressonância magnética podem ser normais 1). Na RPON com RM normal, foi relatado um método de observação inicial com AINEs e avaliação da resposta. No entanto, em casos recorrentes ou persistentes, é importante repetir a RM para excluir outras lesões orgânicas.
É importante diferenciar a RPON de doenças com sintomas semelhantes.
| Doença | Pontos de Diferenciação |
|---|---|
| Síndrome de Tolosa-Hunt (STH) | Espessamento da parede do seio cavernoso na RM. Resposta dramática a esteroides. |
| Schwannoma do nervo oculomotor | Realce pelo contraste persistente por ≥12 semanas (RPON desaparece em 12 semanas) 7) |
| Miastenia gravis | Flutuação diurna e fadiga. Teste do gelo e anticorpos anti-AChR |
| Aneurisma da artéria comunicante posterior | Paralisia do nervo oculomotor com midríase. Avaliação de emergência com ARM/ATC |
| Enxaqueca com aura | Paralisia dos músculos oculares desaparece em 72 horas (RPON dura mais de 2 semanas) |
Os exames clínicos incluem análise do líquido cefalorraquidiano (normalmente normal, para diferenciar de tumores malignos e EM) 1), e exames de sangue para excluir diabetes, infecção, inflamação e doenças autoimunes. Para o diagnóstico diferencial da paralisia do nervo oculomotor, exames de imagem (RM/ARM), teste de Tensilon, teste da bolsa de gelo e medição de anticorpos anti-AChR também são importantes.
Embora melhore espontaneamente após o início, a duração das crises pode se prolongar e se tornar permanente em alguns casos, portanto, a terapia anti-inflamatória ativa é recomendada.
Corticosteroides são o tratamento mais comum para a fase aguda. Na análise agrupada de Liu et al., 96,2% dos 76 casos que receberam esteroides mostraram melhora rápida 2). A terapia anti-inflamatória ativa é recomendada, e para lesões inflamatórias da paralisia do nervo oculomotor, prednisolona 50-60 mg/dia é administrada primeiro por 3 dias, depois reduzida gradualmente com atenção à recaída durante a redução precoce.
Os principais regimes de esteroides são mostrados abaixo.
| Regime | Dose e Administração | Relato |
|---|---|---|
| Metilprednisolona (crianças) | 25-30 mg/kg/dia (máx. 1 g/dia) × 5 dias | Frattini 20231), Nandana 20215) |
| Metilprednisolona (adultos) | 250 mg × 4 vezes/dia × 3 dias → Prednisona 60 mg redução gradual | Koo 20242) |
| Dexametasona (intravenosa) | 13,2 mg por 12 dias | Takemoto 20214) |
A resposta aos esteroides geralmente não é tão dramática quanto na síndrome de Tolosa-Hunt.
Na RPON com RM normal, há a opção de observação inicial com AINE (ibuprofeno 10 mg/kg/dose × 3 vezes/dia). Relata-se recuperação completa em 48 horas com ibuprofeno1). Também é relatada recuperação completa espontânea em 72 horas em mais de 50% dos pacientes1).
Em caso de recorrências frequentes, considerar os seguintes medicamentos preventivos.
A indicação da terapia preventiva é a presença de enxaqueca típica com crises frequentes; caso contrário, as evidências são insuficientes. Devido ao risco de sequelas neurológicas permanentes (fragilidade residual dos nervos cranianos, disfunção pupilar) em 30% dos pacientes, a importância do tratamento precoce e da prevenção tem sido enfatizada2).
Antagonistas de cálcio como flunarizina e verapamil, betabloqueadores como propranolol e anticonvulsivantes como ácido valproico, gabapentina e topiramato são usados como medicamentos preventivos. Como há um risco de 30% de sequelas permanentes, é importante considerar terapia preventiva ativa em caso de recorrências frequentes 2).
Várias hipóteses foram propostas sobre o mecanismo de ocorrência da RPON, e o debate continua.
Teoria da Desmielinização e Inflamação (Principal)
Lance & Zagami: Teoria da neuropatia e neurite desmielinizante recorrente. Baseia-se no realce do contraste do nervo oculomotor na RM.
Hipótese de Carlow: A cascata de neuropeptídeos do ramo oftálmico do nervo trigêmeo induz uma reação vascular inflamatória asséptica no círculo de Willis. A desmielinização e remielinização repetidas levam à proliferação de células de Schwann em forma de bulbo de cebola 4).
Teoria da isquemia
Ambrosetto et al.: Vasoespasmo da vasa nervorum durante enxaqueca → destruição isquêmica reversível da barreira hematoencefálica → edema vascular (explica o realce e espessamento na RM).
Vijayan et al.: Edema da parede da ACI → oclusão das aberturas dos pequenos vasos → lesão do tipo infarto de zona limítrofe. Estudos de SPECT de Shin confirmaram isquemia ipsilateral reversível na área dos perfurantes da ACP.
Teoria da compressão neurovascular
Bui et al. relataram o caso de um menino de 13 anos em que a angiorressonância magnética (MRA) confirmou compressão do nervo oculomotor em sua saída por uma alça aguda da artéria cerebral posterior esquerda (PCA) 6).
Objeções à teoria da compressão: (1) Em 23% dos casos, a pupila é preservada, (2) A angiografia carotídea durante o ataque não demonstrou estenose vascular, (3) A recuperação da RPON é mais lenta do que após a descompressão.
Dentre essas hipóteses, a teoria da desmielinização e inflamação é atualmente a principal. Semelhanças com o padrão de remissão-recaída da CIDP, EM e MOGAD foram apontadas, mas o exame do LCR geralmente é normal, e não há evidência direta de infecção viral ou neuropatia imunomediada. A RPON difere da THS por não apresentar realce tumoral no seio cavernoso, apesar dos sintomas semelhantes.
Takemoto et al. (2021) relataram o caso de uma menina de 14 anos cuja diplopia melhorou acentuadamente em dias e a ptose e a limitação dos movimentos oculares desapareceram completamente após a administração de colírio de maleato de timolol 0,5% para elevação da pressão intraocular induzida por esteroides 4). Especula-se que o timolol tópico tenha agido na RPON por meio da inibição neuropeptídica mediada pelo sistema trigeminovascular (hipótese de Carlow). Os colírios betabloqueadores podem ser eficazes mesmo sem elevação da pressão intraocular, e mais estudos exploratórios são esperados.
Koo et al. (2024), com base na análise agrupada de Liu et al., propuseram critérios diagnósticos revisados para o atual ICHD-III: “pelo menos dois episódios de cefaleia unilateral (quase simultânea à oftalmoplegia ou até 15 dias antes)” mais “achados clínicos de paralisia de nervo craniano ou realce na RM” 2). O debate continua para incluir casos de início na idade adulta e casos atípicos.
Castillo-Guerrero et al. (2024) relataram enxaqueca oftalmoplégica interna durante a gestação (midríase bilateral apenas, sem oftalmoplegia externa) 3). Foi confirmada remissão espontânea no 5º dia pós-parto, sugerindo que alterações hormonais e fisiológicas podem estar envolvidas no início. A memantina (antagonista do receptor NMDA) 10 mg/dia foi usada exploratoriamente como profilaxia da enxaqueca, mas as evidências de uso durante a gravidez são limitadas.
A associação com a síndrome do anticorpo anti-GQ1b foi relatada, e em casos recorrentes com resposta rápida a esteroides, recomenda-se a pesquisa de síndrome do anticorpo anti-GQ1b atípica 1). Além disso, a avaliação da compressão neurovascular por ARM de alta resolução está se tornando mais importante no diagnóstico de OM em crianças, e a compressão da saída do nervo oculomotor pela PCA foi confirmada em alguns casos 6).
