La neuropatia oftalmoplegica dolorosa ricorrente (RPON) è una malattia rara caratterizzata da cefalea unilaterale e paralisi dei nervi oculomotori omolaterale ricorrenti. Precedentemente chiamata «emicrania oftalmoplegica», è stata rinominata nella Classificazione Internazionale delle Cefalee, 3ª edizione (ICHD-3), a causa della sua natura demielinizzante e infiammatoria più che emicranica.
L’incidenza è di 0,7 persone per milione. Si manifesta principalmente nei bambini di età inferiore ai 10 anni, con un’età mediana di insorgenza riportata di 8 anni. A differenza dell’emicrania comune, nei bambini è leggermente più frequente nei maschi. Si osserva anche un esordio in età adulta; nell’analisi aggregata di Liu et al. (165 casi), l’età media di insorgenza era di 22,1 anni e il 34,2% dei casi aveva un’età di 18 anni o più all’esordio 2).
I nervi cranici più colpiti sono il nervo oculomotore (III), seguito dal nervo abducente (VI) e dal nervo trocleare (IV). Nei bambini, la paralisi del nervo oculomotore è la più frequente, mentre negli adulti tende a essere più comune quella del nervo abducente 5).
Storicamente, Notta riportò per la prima volta nel 1854 una «paralisi oculare periodica», e Charcot usò il termine «emicrania oftalmoplegica». Harold Wolff la descrisse formalmente nel 1939 3).
Sono stati riportati anche casi in età adulta; nell’analisi di Liu et al., il 34,2% dei casi si è verificato in soggetti di età pari o superiore a 18 anni 2). Tuttavia, la malattia colpisce principalmente bambini di età inferiore a 10 anni ed è relativamente rara negli adulti.
Esiste un intervallo di tempo dall’insorgenza del mal di testa alla comparsa della paralisi oculomotoria, che va da immediato fino a un massimo di 14 giorni. La paralisi oculomotoria di solito scompare spontaneamente in 2 settimane – 3 mesi, ma in alcuni casi dopo attacchi ripetuti il recupero è incompleto. Nei casi con recidive di lunga data, nel 54% si verifica una paralisi oculomotoria persistente5).
Di seguito sono riportati i reperti in base al nervo cranico interessato.
Nervo oculomotore (III)
Ptosi: caduta della palpebra superiore dovuta a paralisi del muscolo elevatore della palpebra.
Limitazione dei movimenti oculari: limitazione dell’adduzione, dell’elevazione e dell’abbassamento.
Midriasi e riduzione del riflesso pupillare: le fibre motorie pupillari sono spesso coinvolte. Tuttavia, in una revisione di 39 casi di McMillian et al., la pupilla era risparmiata nel 23% dei casi.
Nervo abducente (VI)
Paralisi dell’abduzione: esotropia dovuta a limitazione dell’abduzione.
Negli adulti, è il nervo cranico più frequentemente colpito nella RPON.
Nervo trocleare (IV)
Limitazione dell’abbassamento e dell’intrarotazione: la diplopia verticale è il sintomo principale.
Si osserva un’inclinazione compensatoria della testa verso il lato opposto. Coinvolgimento relativamente raro.
Di solito scompare spontaneamente in 2 settimane-3 mesi, ma il recupero può essere incompleto dopo attacchi ripetuti. Nei casi con recidive a lungo termine, è stata riportata paralisi oculomotoria persistente nel 54% dei pazienti5). Dopo l’esordio migliora spontaneamente, ma la durata può aumentare con ogni attacco e diventare permanente in alcuni casi.
La causa precisa della RPON non è chiara, ma sono state suggerite le seguenti associazioni.
I criteri diagnostici per la RPON secondo la terza edizione della Classificazione Internazionale delle Cefalee (ICHD-III) sono i seguenti.
La RM è l’esame più importante per la diagnosi. I reperti caratteristici sono un potenziamento localizzato e un ispessimento del nervo oculomotore nella cisterna. Una revisione della letteratura su 52 casi riporta un potenziamento del III nervo alla RM nel 75% e un rigonfiamento del nervo nel 76% 6). Tuttavia, nella fase acuta, la RM può essere normale nel 25-81% dei casi. Il potenziamento di solito scompare in 7-9 settimane, ma in alcuni casi può persistere per 2-4 anni.
Si raccomanda una valutazione RM completa, inclusa la TOF-MRA, fin dal primo attacco 1). Nella paralisi del nervo oculomotore con coinvolgimento pupillare, l’angio-RM è particolarmente importante per escludere un aneurisma dell’arteria cerebrale posteriore (PCA).
Nel 25-81% dei casi acuti, la RM può essere normale 1). Nella RPON con RM normale, è stata riportata anche l’osservazione con FANS per valutare la risposta. Tuttavia, in caso di attacchi ricorrenti o persistenti, è essenziale ripetere la RM per escludere altre lesioni organiche.
È importante distinguere la RPON da malattie con sintomi simili.
| Malattia | Punti chiave per la diagnosi differenziale |
|---|---|
| Sindrome di Tolosa-Hunt (STH) | RM: ispessimento della parete del seno cavernoso. Risposta drammatica agli steroidi. |
| Schwannoma del nervo oculomotore | Enhancement persistente per oltre 12 settimane (nella RPON scompare entro 12 settimane) 7) |
| Miastenia gravis | Fluttuazioni diurne, affaticabilità. Test del ghiaccio, anticorpi anti-AChR |
| Aneurisma dell’arteria comunicante posteriore | Paralisi del nervo oculomotore con midriasi. Valutazione urgente con MRA/CTA |
| Emicrania con aura | La paralisi oculomotoria scompare entro 72 ore (RPON dura più di 2 settimane) |
Gli esami clinici comprendono l’analisi del liquido cerebrospinale (di solito normale; per la diagnosi differenziale con tumori maligni e sclerosi multipla) 1) e esami del sangue per escludere diabete, infezioni, infiammazioni e malattie autoimmuni. Per la diagnosi differenziale della paralisi del nervo oculomotore sono importanti anche la diagnostica per immagini (RMN/ARM), il test al Tensilon, il test del ghiaccio e la misurazione degli anticorpi anti-AChR.
Sebbene la malattia migliori spontaneamente dopo l’esordio, si raccomanda una terapia antinfiammatoria attiva poiché la durata di ciascun attacco può aumentare e in alcuni casi diventare permanente.
I corticosteroidi sono il trattamento acuto più comune. Nell’analisi aggregata di Liu et al., il 96,2% dei 76 pazienti trattati con steroidi ha mostrato un rapido miglioramento2). Si raccomanda una terapia antinfiammatoria aggressiva; per le lesioni infiammatorie della paralisi del nervo oculomotore, il prednisolone 50-60 mg/die viene somministrato per i primi 3 giorni, quindi ridotto gradualmente monitorando le recidive.
I principali regimi steroidei sono mostrati di seguito.
| Regime | Dosaggio e modalità d’uso | Rapporto |
|---|---|---|
| Metilprednisolone (bambini) | 25-30 mg/kg/die (max 1 g/die) × 5 giorni | Frattini 20231), Nandana 20215) |
| Metilprednisolone (adulti) | 250 mg × 4 volte/die × 3 giorni → prednisone 60 mg in riduzione graduale | Koo 20242) |
| Desametasone (endovenoso) | 13,2 mg × 12 giorni | Takemoto 20214) |
La risposta agli steroidi è spesso meno drammatica rispetto alla sindrome di Tolosa-Hunt.
Nella RPON con RM normale, è possibile anche l’opzione di osservare inizialmente con FANS (ibuprofene 10 mg/kg/dose × 3 volte/die). Sono stati riportati casi di recupero completo entro 48 ore con ibuprofene1). Inoltre, oltre il 50% dei pazienti guarisce completamente senza trattamento entro 72 ore1).
In caso di recidive frequenti, considerare i seguenti farmaci profilattici.
L’indicazione alla terapia profilattica è l’emicrania tipica con attacchi frequenti; altrimenti le evidenze sono insufficienti. Poiché il 30% dei pazienti presenta un rischio di sequele neurologiche permanenti (fragilità nervosa residua, disfunzione pupillare), viene sottolineata l’importanza del trattamento precoce e della profilassi2).
Calcio-antagonisti come flunarizina e verapamil, beta-bloccanti come propranololo e farmaci antiepilettici come acido valproico, gabapentin e topiramato sono usati come farmaci preventivi. Poiché esiste un rischio di sequele permanenti nel 30% dei casi, è importante considerare una terapia preventiva attiva in caso di recidive frequenti 2).
Sono state proposte diverse ipotesi riguardanti il meccanismo patogenetico della RPON, e il dibattito è ancora in corso.
Teoria della demielinizzazione e infiammazione (principale)
Lance & Zagami: teoria della neuropatia/neurite demielinizzante ricorrente. Il potenziamento del nervo oculomotore alla RM ne è la base.
Ipotesi di Carlow: una cascata di neuropeptidi dal ramo oftalmico del nervo trigemino induce una reazione vascolare infiammatoria asettica nel circolo arterioso di Willis. La demielinizzazione e rimielinizzazione ripetute portano a una proliferazione a bulbo di cipolla delle cellule di Schwann4).
Teoria ischemica
Ambrosetto et al. : vasospasmo del vasa nervorum durante l’emicrania → distruzione ischemica reversibile della barriera emato-nervosa → edema vasogenico (spiega l’enhancement e l’ispessimento alla RM con contrasto).
Vijayan et al. : Edema della parete dell’ICA → occlusione degli orifizi dei piccoli vasi → danno di tipo infartuale nella zona di confine. Lo studio SPECT di Shin et al. ha confermato un’ischemia ipsilaterale reversibile nell’area dei rami perforanti della PCA.
Teoria della compressione neurovascolare
Bui et al. : segnalazione di un ragazzo di 13 anni in cui la MRA ha mostrato una compressione del punto di uscita del nervo oculomotore da parte di un’ansa acuta dell’arteria cerebrale posteriore sinistra (PCA)6).
Confutazione della teoria della compressione: (1) nel 23% dei casi la pupilla è preservata, (2) durante l’attacco l’arteriografia carotidea non mostra stenosi vascolare, (3) il recupero della RPON è più lento rispetto alla decompressione.
Tra queste ipotesi, la teoria della demielinizzazione/infiammazione è attualmente dominante. Sono state segnalate somiglianze con il pattern recidivante-remittente di CIDP, SM e MOGAD, ma l’esame del liquido cefalorachidiano è solitamente normale e non sono state ottenute prove dirette di neuropatia virale o immuno-mediata. La RPON differisce dalla THS per l’assenza di un potenziamento contrastografico simil-tumorale nel seno cavernoso, sebbene i sintomi siano simili.
Takemoto et al. (2021) hanno riportato il caso di una bambina di 14 anni in cui la diplopia è migliorata notevolmente in pochi giorni e la ptosi e la disfunzione oculomotoria sono completamente scomparse dopo la somministrazione di collirio di timololo maleato allo 0,5% per l’aumento della pressione intraoculare indotto da steroidi 4). È stato ipotizzato che il timololo topico possa aver agito sulla RPON attraverso l’inibizione mediata da neuropeptidi del sistema trigeminovascolare (ipotesi di Carlow). I beta-bloccanti topici potrebbero essere efficaci anche in assenza di aumento della pressione intraoculare, e sono attesi futuri studi esplorativi.
Koo et al. (2024), sulla base dell’analisi aggregata di Liu, hanno proposto una revisione degli attuali criteri diagnostici ICHD-III: “almeno 2 attacchi di cefalea unilaterale (quasi contemporaneamente o fino a 15 giorni prima della paralisi oculomotoria)” + “segni clinici di paralisi dei nervi cranici o potenziamento alla RM” 2). Il dibattito continua per includere i casi ad esordio in età adulta e quelli atipici.
Castillo-Guerrero et al. (2024) hanno riportato un caso di emicrania oftalmoplegica interna durante la gravidanza (midriasi bilaterale senza paralisi oculomotoria esterna) 3). È stata confermata una remissione spontanea al 5° giorno post-partum, suggerendo un possibile ruolo dei cambiamenti ormonali e fisiologici. La memantina (antagonista del recettore NMDA) 10 mg/die è stata utilizzata in modo esplorativo per la profilassi dell’emicrania, ma le evidenze per l’uso in gravidanza sono limitate.
È stata riportata un’associazione con la sindrome da anticorpi anti-GQ1b, e nei casi ricorrenti con rapida risposta agli steroidi si raccomanda la ricerca di una sindrome da anticorpi anti-GQ1b atipica 1). Inoltre, la valutazione della compressione neurovascolare mediante ARM ad alta risoluzione sta diventando sempre più importante nella diagnosi di OM pediatrica, e in alcuni casi è stata confermata la compressione del punto di uscita del nervo oculomotore da parte della PCA 6).
