動眼神經（第III對）
復發性疼痛性眼肌神經病變（眼肌麻痺性偏頭痛）
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是復發性疼痛性眼肌神經病變？
Section titled “1. 什麼是復發性疼痛性眼肌神經病變？”復發性疼痛性眼肌神經病變（Recurrent Painful Ophthalmoplegic Neuropathy: RPON）是一種罕見疾病，特徵為反覆發作的單側頭痛及同側眼運動神經麻痺。過去稱為「眼肌麻痺性偏頭痛」（Ophthalmoplegic migraine: OM），但因本質更接近脫髓鞘性發炎性神經病變而非偏頭痛，在國際頭痛分類第三版（ICHD-3）中改為現名。
發生率為每百萬人0.7例。主要發生於10歲以下兒童，首次發病年齡中位數報告為8歲。與一般偏頭痛不同，兒童中男性略多見。成人發病也有報告，Liu等人的匯總分析（165例）顯示平均發病年齡為22.1歲，34.2%在18歲及以上發病2)。
受影響的腦神經以動眼神經（第III對）最多，其次為外展神經（第VI對）和滑車神經（第IV對）。兒童中以動眼神經麻痺最多，但成人中外展神經麻痺有成為最多的趨勢5)。
歷史上，Notta於1854年首次將其報告為「週期性眼肌麻痺」，Charcot使用了「眼肌麻痺性偏頭痛」一詞。Harold Wolff於1939年正式描述了該病3)。
Q
這種病也會發生在成人身上嗎？
A
也有成人發病的報導；Liu等人的分析顯示，34.2%的病例發生在18歲及以上2)。但該病主要見於10歲以下兒童，成人相對罕見。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”
Nonpharmacologic Management of Recurrent Painful Ophthalmoplegic Neuropathy: A Case Report. Cureus. 2025 May 28; 17(5):e84387. Figure 2. PMCID: PMC12178448. License: CC BY.
嘗試向左注視。由於左側第六腦神經（外展神經）麻痺，左眼保持正中位，而右眼完全內收。影像經患者同意取得並展示。箭頭為強調添加
- 頭痛：單側性，眼眶周圍或眼眶後部最劇烈。通常持續數天至一週左右，比典型偏頭痛（少於72小時）更持久。
- 頭痛性質：不一定像偏頭痛（ICHD-III標準）。多達三分之一的患者沒有典型的偏頭痛特徵。
- 伴隨症狀：畏光65%，噁心66%，嘔吐69%（Gelfand等人的系統回顧）。
- 複視：隨著眼肌麻痺的出現而出現。
- 眼瞼下垂：當動眼神經受影響時出現。
- 無前兆：未報告視覺、感覺或語言前兆，這是與典型偏頭痛的重要鑑別點。
從頭痛發作到出現眼肌麻痺，時間差從即刻到最長14天。眼肌麻痺通常在2週至3個月內自行消失，但反覆發作後部分病例恢復不完全。長期復發病例中，54%出現持續性眼運動麻痺5)。
各受影響腦神經的臨床表現如下。
Q
眼肌麻痺多久會好？
A
通常2週至3個月內自行消失，但反覆發作後部分病例恢復不完全。據報導，長期復發病例中54%出現持續性眼運動麻痺5)。發病後自然改善，但每次發作持續時間可能延長，部分病例會永久化。
3. 原因和風險因素
Section titled “3. 原因和風險因素”RPON的確切原因尚不清楚，但已指出以下關聯。
- 偏頭痛病史：患者本人或家族中偏頭痛病史的發生頻率較高。
- 遺傳易感性：家族聚集性提示可能存在遺傳因素。
- 感染前驅：已有病毒性胃腸炎後6)和鼓膜炎後4)發病的病例報告。感染可能誘發免疫介導性神經病變。
- 妊娠：有妊娠19週發病、產後第5天自然緩解的病例報告，提示與荷爾蒙和生理變化相關3)。
- 地區差異與遺傳多樣性：在奈及利亞人群中，還報告了與異常血紅蛋白的關聯。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”ICHD-III診斷標準
Section titled “ICHD-III診斷標準”RPON根據國際頭痛分類第三版（ICHD-III）的診斷標準如下。
- A. 至少2次發作符合標準B
- B. (1) 單側頭痛，(2) 伴有同側第III、IV、VI腦神經中至少一條的麻痺
- C. 透過適當檢查排除眼眶、鞍旁或後顱窩病變
- D. 不能用其他ICHD-3診斷更好地解釋
MRI是診斷最重要的檢查。特徵性表現為動眼神經腦池段的局部顯影增強和增厚，文獻回顧52例中，MRI第三神經增強佔75%，神經腫脹佔76% 6)。但急性期25-81%的病例MRI可正常。顯影增強通常在7-9週內消失，但部分病例可持續2-4年。
建議從首次發作起進行包括TOF-MRA在內的完整MRI評估 1)。在涉及瞳孔功能的動眼神經麻痺中，MRA對於排除大腦後動脈（PCA）動脈瘤尤為重要。
Q
即使MRI正常，是否仍可能為RPON？
A
在急性期25~81%的病例中，MRI可能正常1)。對於MRI正常的RPON，有報告先使用NSAID觀察反應的方法。但反覆發作或持續病例必須重複MRI以排除其他器質性病變。
與表現類似症狀的疾病進行鑑別很重要。
| 疾病 | 鑑別要點 |
|---|---|
| Tolosa-Hunt症候群（THS） | MRI顯示海綿竇壁增厚。對類固醇反應顯著。 |
| 動眼神經許旺瘤 | 顯影增強持續12週以上（RPON在12週內消失）7) |
| 重症肌無力 | 日間波動和易疲勞性。冰袋試驗和抗AChR抗體 |
| 後交通動脈瘤 | 伴有瞳孔散大的動眼神經麻痺。緊急行MRA/CTA評估 |
| 有預兆偏頭痛 | 眼肌麻痺在72小時內消失（RPON持續≥2週） |
臨床檢查包括腦脊髓液檢查（通常正常，用於鑑別惡性腫瘤和多發性硬化症）1)，以及血液檢查以排除糖尿病、感染、發炎和自體免疫疾病。動眼神經麻痺的鑑別診斷中，影像學檢查（MRI/MRA）、坦西隆試驗、冰袋試驗和抗AChR抗體檢測也很重要。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”雖然發病後會自然改善，但由於每次發作持續時間可能延長，部分病例會持續存在，因此建議積極進行抗炎治療。
腎上腺皮質類固醇是最常見的急性期治療。Liu等人的匯總分析顯示，76例接受類固醇治療的患者中96.2%迅速改善2)。建議積極抗炎治療。對於動眼神經麻痺的炎性病變，首先給予潑尼松龍50-60 mg/日，連用3天，然後逐漸減量，注意早期減量時復發。
主要類固醇方案如下。
| 方案 | 用法用量 | 報告 |
|---|---|---|
| 甲基培尼皮質醇（兒童） | 25–30 mg/kg/天（最大1 g/天）×5天 | Frattini 20231)、Nandana 20215) |
| 甲基培尼皮質醇（成人） | 250 mg×4次/天×3天→培尼皮質醇60 mg逐漸減量 | Koo 20242) |
| 地塞米松（靜脈注射） | 13.2 mg，共12天 | Takemoto 20214) |
對類固醇的反應通常不如Tolosa-Hunt症候群那樣顯著。
對於MRI正常的RPON，也可選擇先用NSAID（布洛芬10 mg/kg/次，每日3次）觀察。有報告指出布洛芬可在48小時內完全恢復1)。此外，超過50%的患者在72小時內未經治療即可完全恢復1)。
如果頻繁復發，考慮以下預防藥物。
- 鈣拮抗劑：氟桂利嗪5 mg/日5)，維拉帕米
- β受體阻斷劑：普萘洛爾
- 三環類抗憂鬱藥：阿米替林25 mg+丙戊酸鈉500 mg的組合報導1年無復發2)
- 抗癲癇藥：丙戊酸、加巴噴丁、托吡酯6)
預防治療的適應症是伴有頻繁發作的典型偏頭痛，否則證據不足。由於30%的患者有永久性神經後遺症（殘留腦神經脆弱、瞳孔功能障礙）的風險，早期治療和預防的重要性已被強調2)。
殘留症狀的管理
Section titled “殘留症狀的管理”
Q
RPON有預防藥物嗎？
A
氟桂利嗪、維拉帕米等鈣拮抗劑，普萘洛爾等β受體阻斷劑，以及丙戊酸、加巴噴丁、托吡酯等抗癲癇藥物被用作預防藥物。由於有30%的永久性後遺症風險，在頻繁復發時考慮積極的預防治療非常重要2)。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”關於RPON的發病機制，提出了多種假說，目前仍在討論中。
脫髓鞘/炎症學說（主流）
Lance & Zagami：復發性脫髓鞘性神經病/神經炎學說。MRI上動眼神經強化被視為證據。
Carlow假說：三叉神經眼神經支的神經肽級聯反應誘發Willis環的無菌性發炎血管反應。反覆脫髓鞘和再髓鞘化導致許旺細胞洋蔥球樣增生4)。
缺血學說
Ambrosetto等人：偏頭痛時神經滋養血管痙攣→血-神經屏障可逆性缺血破壞→血管源性水腫（解釋MRI顯影增強和增厚）。
Vijayan等人：內頸動脈壁水腫→小血管開口閉塞→分水嶺梗塞樣損傷。Shin等人的SPECT研究證實後交通動脈穿支區域的可逆性同側缺血。
神經血管壓迫學說
Bui等人：報告一例13歲男孩，MRA顯示左大腦後動脈（PCA）銳利環壓迫動眼神經出口處6)。
對壓迫理論的反駁：(1) 23%的患者瞳孔保留；(2) 發作期間的頸動脈造影未顯示血管狹窄；(3) RPON的恢復比解除壓迫後更緩慢。
在這些假說中，脫髓鞘/炎症理論目前是主流。已指出與CIDP、MS和MOGAD的復發緩解型模式相似，但腦脊液檢查通常正常，且未獲得病毒感染或免疫介導性神經病變的直接證據。雖然THS呈現類似症狀，但RPON的不同之處在於海綿竇內沒有腫塊樣顯影增強。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”Takemoto等人（2021年）報告一名14歲女性，因類固醇引起眼壓升高，使用0.5%馬來酸噻嗎洛爾眼藥水後，數日內複視顯著改善，眼瞼下垂及眼球運動障礙完全消失4)。推測局部噻嗎洛爾可能透過三叉神經血管系統的神經肽介導抑制對RPON發揮作用（Carlow假說）。即使無眼壓升高，β阻斷劑眼藥水也可能有效，期待未來探索性研究。
Koo等人（2024年）基於Liu等人的匯總分析，提出修訂現行ICHD-III診斷標準：「至少2次單側頭痛發作（與眼肌麻痺幾乎同時或在其前15天內）」加上「腦神經麻痺的臨床表現或MRI增強」2)。關於納入成人發病及非典型病例的討論仍在進行。
Castillo-Guerrero等人（2024年）報告一例妊娠期內眼肌麻痺性偏頭痛（僅雙側瞳孔散大，無外眼肌麻痺）3)。產後第5天確認自然緩解，提示荷爾蒙及生理變化可能參與發病。美金剛（NMDA受體拮抗劑）10毫克/日被探索性用於偏頭痛預防，但妊娠期使用證據有限。
已報告與抗GQ1b抗體症候群的關聯，對於類固醇迅速見效的復發病例，建議篩查非典型抗GQ1b抗體症候群1)。此外，高解析度MRA評估神經血管壓迫在兒童OM診斷中日趨重要，部分病例已確認PCA壓迫動眼神經出口6)。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Frattini D, Iodice A, Spagnoli C, et al. Tolosa-Hunt syndrome and recurrent painful ophthalmoplegic neuropathy, case reports: what to do and when? Ital J Pediatr. 2023;49:157.
- Koo H, Tsai K, Lee C, et al. A Case of Adult-Onset Recurrent Painful Ophthalmoplegic Neuropathy With Bilateral Ophthalmoplegia. Cureus. 2024;16(2):e54683.
- Castillo-Guerrero B, Londoño-Juliao G, Pianetta Y, et al. Internal Ophthalmoplegic Migraine During Pregnancy: A Clinical Case. Neurol Int. 2024;16:1779-1787.
- Takemoto D, Ohkubo S, Udagawa S, et al. A Case of Recurrent Painful Ophthalmoplegic Neuropathy Successfully Treated with Beta-blocker Eye Drop Instillation. Neuro-Ophthalmology. 2021;45(5):320-323.
- Nandana J, Nair SS, Girdhar S, et al. Recurrent painful ophthalmoplegic neuropathy: a cause for recurrent third nerve palsy in a child. BMJ Case Rep. 2021;14:e246179.
- Bui LT, Mainali G, Naik S, et al. Role of Neurovascular Compression of Oculomotor Nerve in Ophthalmoplegic Migraine. Cureus. 2022;14(3):e22919.
- Mrabet S, Nasri A, Kessentini N, et al. Recurrent painful ophthalmoplegic neuropathy revealing oculomotor nerve schwannoma. La Tunisie Medicale. 2021;99(08/09):919-923.