Neuropati Okulomotor Nyeri Berulang (Recurrent Painful Ophthalmoplegic Neuropathy: RPON) adalah penyakit langka yang ditandai dengan sakit kepala unilateral dan kelumpuhan saraf okulomotor ipsilateral yang berulang. Sebelumnya disebut “migrain oftalmoplegik” (Ophthalmoplegic migraine: OM), tetapi karena sifatnya lebih menyerupai neuropati demielinasi/inflamasi daripada migrain, namanya diubah dalam Klasifikasi Sakit Kepala Internasional edisi ke-3 (ICHD-3).
Insidensinya adalah 0,7 per juta orang. Terutama terjadi pada anak-anak di bawah 10 tahun, dengan median usia onset 8 tahun. Berbeda dengan migrain biasa, pada anak-anak lebih sering terjadi pada laki-laki. Onset dewasa juga dilaporkan; dalam analisis gabungan Liu (165 kasus), rata-rata usia onset adalah 22,1 tahun, dan 34,2% terjadi pada usia 18 tahun ke atas 2).
Saraf kranial yang paling sering terkena adalah saraf okulomotor (III), diikuti oleh saraf abdusen (VI) dan saraf troklearis (IV). Pada anak-anak, kelumpuhan saraf okulomotor adalah yang paling umum, sedangkan pada orang dewasa, saraf abdusen cenderung paling sering terkena 5).
Secara historis, pertama kali dilaporkan oleh Notta pada tahun 1854 sebagai “paralisis okular periodik”, dan Charcot menggunakan istilah “ophthalmoplegic migraine”. Harold Wolff mendeskripsikannya secara resmi pada tahun 1939 3).
Kasus dewasa juga telah dilaporkan, dan dalam analisis Liu dkk., 34,2% terjadi pada usia 18 tahun atau lebih2). Namun, kondisi ini terutama sering terjadi pada anak-anak di bawah 10 tahun dan relatif jarang pada orang dewasa.
Terdapat jeda waktu dari onset sakit kepala hingga munculnya oftalmoplegia, mulai dari segera hingga maksimal 14 hari. Oftalmoplegia biasanya menghilang secara spontan dalam 2 minggu hingga 3 bulan, tetapi pada beberapa kasus pemulihan tidak sempurna setelah serangan berulang. Pada kasus berulang selama bertahun-tahun, oftalmoplegia persisten terjadi pada 54% kasus5).
Berikut adalah temuan berdasarkan saraf kranial yang terkena.
Saraf Okulomotor (III)
Ptosis: Ptosis akibat kelumpuhan otot levator palpebra superioris.
Keterbatasan gerakan mata: Keterbatasan dalam adduksi, elevasi, dan depresi.
Midriasis dan refleks cahaya menurun: Serabut motorik pupil sering terlibat. Namun, dalam tinjauan McMillian terhadap 39 kasus, 23% mempertahankan fungsi pupil.
Saraf abdusen (VI)
Paralisis abdusen: Esotropia akibat keterbatasan abduksi.
Pada orang dewasa, ini adalah saraf kranial yang paling sering terkena pada RPON.
Saraf troklearis (IV)
Keterbatasan gerak ke bawah dan rotasi ke dalam: Keluhan utama adalah diplopia vertikal.
Ditemukan kemiringan kepala kompensasi ke sisi berlawanan. Keterlibatan yang relatif jarang.
Biasanya menghilang secara spontan dalam 2 minggu hingga 3 bulan, tetapi pemulihan mungkin tidak sempurna setiap kali serangan berulang. Pada kasus kambuh jangka panjang, dilaporkan 54% mengalami kelumpuhan gerakan mata persisten5). Membaik secara spontan setelah onset, tetapi durasi serangan dapat memanjang dan menjadi permanen pada beberapa kasus.
Penyebab pasti RPON belum diketahui, namun hubungan berikut telah disebutkan.
Kriteria diagnosis RPON menurut Klasifikasi Internasional Sakit Kepala Edisi Ketiga (ICHD-III) adalah sebagai berikut.
MRI adalah pemeriksaan terpenting untuk diagnosis. Temuan khas adalah peningkatan kontras lokal dan penebalan saraf okulomotor di sisterna saraf okulomotor. Dalam tinjauan literatur terhadap 52 kasus, dilaporkan peningkatan saraf III pada MRI sebesar 75% dan pembengkakan saraf sebesar 76% 6). Namun, pada 25-81% kasus akut, MRI mungkin normal. Peningkatan kontras biasanya menghilang dalam 7-9 minggu, tetapi pada beberapa kasus dapat bertahan selama 2-4 tahun.
Evaluasi MRI lengkap termasuk TOF-MRA direkomendasikan sejak serangan pertama 1). Pada kelumpuhan saraf okulomotor yang melibatkan fungsi pupil, MRA sangat penting untuk menyingkirkan aneurisma arteri serebri posterior.
Pada 25-81% kasus akut, temuan MRI mungkin normal 1). Pada RPON dengan MRI normal, telah dilaporkan metode observasi dengan NSAID terlebih dahulu dan melihat respons. Namun, pada kasus berulang atau persisten, penting untuk melakukan ulang MRI untuk menyingkirkan lesi organik lainnya.
Penting untuk membedakan RPON dari penyakit dengan gejala serupa.
| Penyakit | Poin Diagnosis Banding |
|---|---|
| Sindrom Tolosa-Hunt (THS) | Penebalan dinding sinus kavernosus pada MRI. Respons dramatis terhadap steroid. |
| Schwannoma saraf okulomotor | Peningkatan kontras menetap selama ≥12 minggu (RPON menghilang dalam 12 minggu) 7) |
| Miastenia gravis | Fluktuasi diurnal dan kelelahan. Tes es batu dan antibodi anti-AChR |
| Aneurisma arteri komunikans posterior | Paralisis saraf okulomotor dengan midriasis. Evaluasi darurat dengan MRA/CTA |
| Migrain dengan aura | Paralisis otot okular menghilang dalam 72 jam (RPON lebih dari 2 minggu) |
Pemeriksaan klinis meliputi analisis cairan serebrospinal (biasanya normal, untuk membedakan dari tumor ganas dan MS) 1), dan tes darah untuk menyingkirkan diabetes, infeksi, peradangan, dan penyakit autoimun. Untuk diagnosis banding paralisis saraf okulomotor, pencitraan diagnostik (MRI/MRA), tes Tensilon, tes kantong es, dan pengukuran antibodi anti-AChR juga penting.
Meskipun membaik secara spontan setelah onset, durasi serangan dapat memanjang dan menjadi permanen pada beberapa kasus, sehingga terapi anti-inflamasi aktif dianjurkan.
Kortikosteroid adalah terapi fase akut yang paling umum. Dalam analisis gabungan oleh Liu dkk., 96,2% dari 76 kasus yang diberi steroid menunjukkan perbaikan cepat 2). Terapi anti-inflamasi aktif direkomendasikan, dan untuk lesi inflamasi pada kelumpuhan saraf okulomotor, prednisolon 50-60 mg/hari diberikan pertama selama 3 hari, kemudian diturunkan secara bertahap dengan perhatian terhadap kekambuhan saat penurunan dosis awal.
Regimen steroid utama ditunjukkan di bawah ini.
| Regimen | Dosis dan Cara Pemberian | Laporan |
|---|---|---|
| Metilprednisolon (anak) | 25-30 mg/kg/hari (maks 1 g/hari) × 5 hari | Frattini 20231), Nandana 20215) |
| Metilprednisolon (dewasa) | 250 mg × 4 kali/hari × 3 hari → Prednison 60 mg tappering | Koo 20242) |
| Deksametason (intravena) | 13,2 mg selama 12 hari | Takemoto 20214) |
Respons terhadap steroid seringkali tidak sedramatis sindrom Tolosa-Hunt.
Pada RPON dengan MRI normal, terdapat pilihan observasi terlebih dahulu dengan NSAID (ibuprofen 10 mg/kg/kali × 3 kali/hari). Dilaporkan pemulihan total dalam 48 jam dengan ibuprofen1). Juga dilaporkan pemulihan total spontan dalam 72 jam pada lebih dari 50% pasien1).
Jika sering kambuh, pertimbangkan obat pencegahan berikut.
Indikasi terapi pencegahan adalah adanya migrain tipikal dengan serangan sering, selain itu bukti masih kurang. Karena risiko sekuele neurologis permanen (kelemahan saraf kranial residual, disfungsi pupil) pada 30% pasien, pentingnya pengobatan dini dan pencegahan telah ditekankan2).
Antagonis kalsium seperti flunarizin dan verapamil, beta-blocker seperti propranolol, dan obat antiepilepsi seperti asam valproat, gabapentin, dan topiramat digunakan sebagai obat pencegahan. Karena risiko kecacatan permanen sebesar 30%, penting untuk mempertimbangkan terapi pencegahan aktif jika sering kambuh 2).
Beberapa hipotesis telah diajukan mengenai mekanisme terjadinya RPON, dan perdebatan masih berlangsung.
Teori Demielinasi dan Inflamasi (Arus Utama)
Lance & Zagami: Teori neuropati dan neuritis demielinasi berulang. Hal ini didasarkan pada peningkatan kontras saraf okulomotorius pada MRI.
Hipotesis Carlow: Kaskade neuropeptida dari cabang oftalmikus saraf trigeminal menginduksi reaksi vaskular inflamasi aseptik pada sirkulus Willisi. Demielinasi dan remielinasi berulang menyebabkan proliferasi sel Schwann seperti bawang bombay 4).
Teori iskemia
Ambrosetto dkk.: Vasospasme vasa nervorum saat migrain → kerusakan iskemik reversibel pada sawar darah-saraf → edema vaskular (menjelaskan peningkatan kontras dan penebalan pada MRI).
Vijayan dkk.: Edema dinding ICA → oklusi pembukaan pembuluh darah kecil → cedera tipe infark perbatasan. Studi SPECT oleh Shin mengonfirmasi iskemia reversibel ipsilateral di area perforator PCA.
Teori kompresi neurovaskular
Bui dkk. melaporkan kasus anak laki-laki berusia 13 tahun di mana MRA mengonfirmasi kompresi saraf okulomotor pada titik keluarnya oleh lengkungan tajam arteri serebral posterior kiri (PCA) 6).
Sanggahan terhadap teori kompresi: (1) Pada 23% kasus, pupil tetap utuh, (2) Angiografi karotis selama serangan tidak menunjukkan stenosis vaskular, (3) Pemulihan RPON lebih lambat dibandingkan setelah pelepasan kompresi.
Di antara hipotesis ini, teori demielinasi dan inflamasi saat ini menjadi yang utama. Kesamaan dengan pola remisi-relaps CIDP, MS, dan MOGAD telah disebutkan, namun pemeriksaan CSF biasanya normal, dan belum ada bukti langsung infeksi virus atau neuropati imun-mediated. RPON berbeda dari THS karena tidak menunjukkan peningkatan kontras seperti massa di sinus kavernosus meskipun gejalanya serupa.
Takemoto dkk. (2021) melaporkan kasus seorang gadis berusia 14 tahun dengan diplopia yang membaik secara signifikan dalam beberapa hari dan ptosis serta gangguan gerakan bola mata yang hilang total setelah pemberian tetes mata timolol maleat 0,5% untuk peningkatan tekanan intraokular akibat steroid 4). Diduga timolol topikal bekerja pada RPON melalui inhibisi neuropeptida yang dimediasi sistem trigeminovaskular (hipotesis Carlow). Tetes mata beta-blocker mungkin efektif meskipun tanpa peningkatan tekanan intraokular, dan penelitian eksplorasi lebih lanjut diharapkan.
Koo dkk. (2024) berdasarkan analisis pooled Liu dkk. mengusulkan kriteria diagnostik revisi untuk ICHD-III saat ini: “setidaknya dua serangan sakit kepala unilateral (hampir bersamaan dengan oftalmoplegia atau hingga 15 hari sebelumnya)” ditambah “temuan klinis kelumpuhan saraf kranial atau peningkatan MRI” 2). Diskusi terus berlanjut untuk mencakup kasus onset dewasa dan kasus atipikal.
Castillo-Guerrero dkk. (2024) melaporkan migrain oftalmoplegia internal selama kehamilan (midriasis bilateral saja tanpa oftalmoplegia eksternal) 3). Remisi spontan pada hari ke-5 postpartum dikonfirmasi, menunjukkan bahwa perubahan hormonal dan fisiologis mungkin berperan dalam onset. Memantine (antagonis reseptor NMDA) 10 mg/hari digunakan secara eksploratif sebagai profilaksis migrain, namun bukti penggunaan selama kehamilan terbatas.
Hubungan dengan sindrom anti-GQ1b telah dilaporkan, dan pada kasus berulang yang responsif cepat terhadap steroid, disarankan untuk mencari sindrom anti-GQ1b atipikal 1). Selain itu, evaluasi kompresi neurovaskular dengan MRA resolusi tinggi semakin penting dalam diagnosis OM pada anak, dan kompresi pintu keluar saraf okulomotor oleh PCA telah dikonfirmasi pada beberapa kasus 6).
