Migrain adalah salah satu sakit kepala vaskular, yang disebabkan oleh dilatasi cabang arteri karotis eksterna, menghasilkan sakit kepala paroksismal. Sakit kepala berdenyut berulang, dan dibagi menjadi dua jenis: dengan aura dan tanpa aura. Skotoma berkilau adalah aura visual umum yang mendahului migrain, secara klasik dijelaskan sebagai cahaya zigzag yang disebabkan oleh vasospasme → iskemia sementara di area visual lobus oksipital. Saat ini, mekanisme utama dipahami sebagai penyebaran depresi kortikal (CSD) (lihat §6).
Berlangsung 4–72 jam, disertai mual, fotofobia, fonofobia, dan aura visual. Diklasifikasikan menjadi rekuren (kurang dari 15 hari per bulan) dan kronis (15 hari atau lebih per bulan selama 3 bulan berturut-turut).
Menunjukkan subtipe migrain dalam Klasifikasi Internasional Sakit Kepala edisi ketiga (ICHD-3).
Neuropati Okulomotorik Nyeri Berulang (Recurrent Painful Ophthalmoplegic Neuropathy: RPON), sebelumnya dikenal sebagai “migrain oftalmoplegik”, dan diubah namanya dalam ICHD-3. Alasan perubahan nama adalah karena sifatnya lebih mirip neuropati demielinasi dan inflamasi daripada migrain.
Penyakit langka yang ditandai dengan serangan berulang kelumpuhan otot mata pada sisi yang sama dengan sakit kepala, dengan insidensi 0,7 per juta orang. Terutama menyerang anak-anak di bawah 10 tahun, dengan median usia onset 8 tahun. Onset dewasa juga dilaporkan, dalam analisis gabungan 165 kasus, rata-rata usia onset adalah 22,1 tahun, dan 34,2% onset setelah usia 18 tahun 6). Saraf okulomotor (III) paling sering terkena, diikuti saraf abdusen (VI) dan troklearis (IV).
Penyebab utamanya adalah penyebaran depresi kortikal (CSD) dan keterlibatan sistem trigeminovaskular. CSD adalah gelombang depolarisasi saraf yang dimulai dari korteks visual di oksipital, menyebabkan skotoma berkilau. Selain itu, aktivasi sistem trigeminovaskular melepaskan zat inflamasi seperti CGRP dan substansi P, menyebabkan vasodilatasi dan neuroinflamasi yang memicu fotofobia dan sakit kepala.
Perbedaan utama terletak pada tiga hal: sifat gejala visual, keterlibatan satu mata, dan durasi. Skotoma berkilau adalah gejala positif berupa cahaya zigzag yang mengenai kedua mata dan berlangsung 20–30 menit (maksimal 60 menit). Amaurosis fugaks adalah gejala negatif berupa penggelapan atau pengabuan yang mengenai satu mata dan hilang dalam waktu singkat 1–5 menit (maksimal 10 menit). Amaurosis fugaks dapat disebabkan oleh emboli pada arteri karotis atau arteri oftalmika, dan tidak boleh dilewatkan.
Berikut adalah temuan klinis berdasarkan subtipe yang menunjukkan tanda-tanda oftalmologis.
Migrain Retina
Kehilangan penglihatan monokular: Penurunan atau hilangnya penglihatan reversibel pada satu mata.
Skotoma: Skotoma berbentuk C, berwarna, berkilau, dan membesar. Diagnosis ditegakkan setelah setidaknya dua episode.
Eksklusi TMVL: Penyebab serius (arteritis, emboli) harus selalu dibedakan.
Migrain Hemiplegik
Kelemahan motorik: Kelumpuhan motorik reversibel unilateral yang muncul sebagai aura.
Aura yang beragam: Disertai gejala visual, sensorik, dan bahasa. Setiap gejala berlangsung 5–60 menit.
Kriteria ICHD-3: Berkembang selama ≥5 menit, diikuti sakit kepala dalam 60 menit atau bersamaan dengan aura2).
RPON (Neuropati Okulomotor)
Gangguan saraf III: Saraf okulomotor paling sering terkena (pada anak-anak). Ptosis, gangguan gerak mata, midriasis.
Temuan MRI: Pada fase akut, terlihat peningkatan kontras lokal dan penebalan saraf okulomotor. Dalam tinjauan literatur 52 kasus, dilaporkan peningkatan saraf III pada MRI 75% dan pembengkakan saraf 76%6).
Rekuren: Diperlukan ≥2 serangan untuk diagnosis pasti. Pada beberapa kasus, pemulihan menjadi tidak sempurna setelah serangan berulang9).
Migrain Basiler
Gejala batang otak: pusing, disartria, ataksia, tinnitus, dan gangguan pendengaran.
Diplopia: dapat disertai parestesia bilateral atau perubahan kesadaran sebagai aura tipikal.
Sinkop: pada kasus berat, dapat terjadi kehilangan kesadaran sementara.
Terdapat jeda waktu dari onset sakit kepala hingga munculnya paralisis otot mata, mulai dari segera hingga maksimal 14 hari. Paralisis otot mata biasanya menghilang spontan dalam 2 minggu hingga 3 bulan, tetapi pemulihan mungkin tidak sempurna setelah serangan berulang. Pada kasus berulang selama bertahun-tahun, paralisis okulomotor persisten terjadi pada 54% 9).
Saraf okulomotor (III)
Saraf abdusen (VI)
Kelumpuhan abdusen: Esotropia akibat keterbatasan abduksi.
Ini adalah saraf kranial yang paling sering terkena pada RPON pada orang dewasa.
Saraf Troklearis (IV)
Keterbatasan gerak ke bawah dan rotasi ke dalam: Keluhan utama adalah diplopia vertikal.
Ditemukan kemiringan kepala kompensasi ke sisi yang berlawanan. Keterlibatan yang relatif jarang.
Pada migrain tipikal, pemeriksaan mata (termasuk pemeriksaan lapang pandang) biasanya normal. Saat OCTA (angiografi tomografi koherensi optik) dilakukan selama serangan migrain, terlihat penurunan signifikan dalam kepadatan pembuluh darah koroid dan perluasan zona avaskular fovea (FAZ).
Biasanya menghilang secara spontan dalam 2 minggu hingga 3 bulan, tetapi ada kasus di mana pemulihan menjadi tidak sempurna seiring serangan berulang. Pada kasus kambuh selama bertahun-tahun, dilaporkan bahwa 54% mengalami kelumpuhan gerakan mata persisten 9). Membaik secara spontan setelah onset, tetapi ada kasus di mana durasi memanjang setiap serangan dan menjadi permanen.
Makanan yang dikenal sebagai pemicu antara lain anggur merah, bir, cokelat, keju tua, MSG (monosodium glutamat), dan aspartam. Obat-obatan seperti kontrasepsi oral, terapi estrogen, dekongestan hidung, opioid, dan SSRI dapat memicu atau memperburuk migrain. Karena pemicu sangat bervariasi antar individu, observasi mandiri dengan buku harian sakit kepala sangat penting.
Diagnosis migrain didasarkan pada riwayat medis, pemeriksaan fisik, dan kriteria ICHD-3. Pada gejala tipikal, pencitraan diagnostik tidak diperlukan. Alat bantu diagnosis meliputi ID-Migraine, VARS, kuesioner MIDAS, dan MSQ 2.11).
Jika dicurigai migrain, pertama-tama penyakit organik seperti gangguan serebrovaskular dan tumor disingkirkan dengan CT atau MRI. Kemudian, obat yang menekan vasospasme diresepkan, dan diagnosis ditegakkan dengan memastikan apakah serangan dapat dihentikan dengan obat tersebut.
Indikasi pencitraan diagnostik (MRI otak/CT) terbatas pada kasus berikut.
Lakukan pemeriksaan mata lengkap (ketajaman penglihatan, lapang pandang, gerakan mata, refleks pupil, funduskopi, pemeriksaan slit-lamp). Pada RPON, MRI menunjukkan penebalan fokal dan peningkatan kontras pada saraf kranial sebagai temuan khas 3).
Dapat dibedakan dengan membandingkan tiga poin berikut.
| Item | Skotoma Berkilau | Amaurosis Fugaks |
|---|---|---|
| Sifat gejala visual | Positif (cahaya zigzag) | Negatif (gelap/abu-abu) |
| Unilateral pada mata | Bilateral dan homonim | Kebanyakan unilateral |
| Durasi | 20–30 menit (dalam 60 menit) | 1–5 menit (dalam 10 menit) |
Kriteria diagnostik untuk RPON menurut Klasifikasi Internasional Sakit Kepala Edisi Ketiga (ICHD-III) adalah sebagai berikut:
MRI adalah pemeriksaan terpenting untuk diagnosis. Temuan khas adalah peningkatan kontras lokal dan penebalan saraf okulomotor di sisterna. Dalam tinjauan literatur 52 kasus, dilaporkan peningkatan saraf III 75% dan pembengkakan saraf 76% 10). Namun, pada 25-81% kasus akut, MRI mungkin normal. Peningkatan biasanya menghilang dalam 7-9 minggu, tetapi dapat bertahan 2-4 tahun pada beberapa kasus.
Evaluasi MRI lengkap termasuk TOF-MRA direkomendasikan sejak serangan pertama 5). Pada paresis saraf okulomotor yang melibatkan fungsi pupil, MRA sangat penting untuk menyingkirkan aneurisma arteri serebri posterior.
Penting untuk membedakan RPON dari penyakit dengan gejala serupa.
| Penyakit | Poin Diagnosis Banding |
|---|---|
| Sindrom Tolosa-Hunt (THS) | Penebalan dinding sinus kavernosus pada MRI. Respons dramatis terhadap steroid. |
| Schwannoma saraf okulomotor | Peningkatan kontras menetap selama ≥12 minggu (RPON menghilang dalam 12 minggu) 11) |
| Miastenia gravis | Fluktuasi diurnal dan kelelahan. Tes es batu dan antibodi anti-AChR |
| Aneurisma arteri komunikans posterior | Paralisis saraf okulomotor dengan midriasis. Evaluasi darurat dengan MRA/CTA |
| Migrain dengan aura | Kelumpuhan otot mata menghilang dalam 72 jam (RPON lebih dari 2 minggu) |
Pemeriksaan klinis meliputi analisis cairan serebrospinal (biasanya normal, untuk membedakan dari tumor ganas dan MS) 5), dan tes darah untuk menyingkirkan diabetes, infeksi, peradangan, dan penyakit autoimun.
Ya. Pada 25-81% kasus akut, temuan MRI mungkin normal 5). Pada RPON dengan MRI normal, telah dilaporkan observasi respons dengan NSAID terlebih dahulu. Namun, pada kasus berulang atau persisten, penting untuk mengulang MRI guna menyingkirkan lesi organik lainnya.
Pengobatan migrain meliputi obat pencegahan, obat yang digunakan saat aura, dan obat yang digunakan saat serangan, yang digunakan secara berbeda.
Untuk serangan ringan, NSAID, dihidroergotamin mesilat, dan triptan oral efektif. Untuk serangan berat, digunakan triptan oral.
Saat aura muncul, gunakan dihidroergotamin mesilat sejak dini. Pemberian pada tahap awal serangan migrain meningkatkan efektivitas, sehingga pemberian segera saat merasakan aura sangat penting.
Migrain Hemiplegik 2):
Tidak ada pedoman pengobatan standar. Pada fase akut, gunakan NSAID dan analgesik non-narkotik. Untuk pencegahan, gunakan beta-blocker, calcium channel blocker, antidepresan trisiklik, dan antiepilepsi. Untuk serangan sering, gunakan verapamil kerja panjang atau lamotrigin.
Kondisi membaik secara spontan setelah onset, tetapi karena beberapa kasus memiliki durasi yang lebih panjang dan menjadi permanen, terapi anti-inflamasi aktif dianjurkan.
Kortikosteroid adalah terapi akut yang paling umum. Analisis gabungan menunjukkan 96,2% dari 76 kasus yang diberi steroid menunjukkan perbaikan cepat 6). Untuk lesi inflamasi saraf okulomotor, berikan prednisolon 50-60 mg/hari selama 3 hari pertama, lalu kurangi secara bertahap dengan waspada terhadap kekambuhan.
Regimen steroid utama ditunjukkan di bawah ini.
| Regimen | Dosis dan Cara Pemberian | Laporan |
|---|---|---|
| Metilprednisolon (Anak-anak) | 25-30 mg/kg/hari (maksimal 1 g/hari) selama 5 hari | Frattini 20235), Nandana 20219) |
| Metilprednisolon (dewasa) | 250 mg × 4 kali/hari × 3 hari → Prednison 60 mg tappering | Koo 20246) |
| Deksametason (intravena) | 13,2 mg × 12 hari | Takemoto 20218) |
Respons terhadap steroid seringkali tidak sedramatis pada sindrom Tolosa-Hunt.
Pada RPON dengan MRI normal, terdapat pilihan observasi dengan NSAID (ibuprofen 10 mg/kg/kali × 3 kali/hari). Ada laporan pemulihan total dalam 48 jam dengan ibuprofen5).
Jika sering kambuh, pertimbangkan obat pencegahan berikut.
Topiramat banyak digunakan sebagai obat pencegahan migrain, tetapi dapat menyebabkan glaukoma sudut tertutup akut (TiAAC) sekitar dua minggu setelah memulai pengobatan. Terjadi pergeseran ke depan diafragma lensa-iris akibat efusi koroid siliaris, menyebabkan peningkatan tekanan intraokular yang tajam. Jika timbul nyeri mata, penurunan penglihatan, atau penglihatan kabur, segera periksakan ke dokter mata dan hubungi dokter peresep4).
Antagonis kalsium seperti flunarizin dan verapamil, beta-blocker seperti propranolol, dan obat antiepilepsi seperti asam valproat, gabapentin, dan topiramat digunakan sebagai obat pencegahan. Karena risiko 30% untuk gejala sisa permanen, penting untuk mempertimbangkan terapi pencegahan aktif jika sering kambuh6).
Mekanisme dasar migrain adalah stimulasi pada meninges, pembuluh darah, dan area persarafan saraf trigeminal, dengan dilatasi cabang arteri karotis eksterna sebagai pemicu1).
Pemicu seperti stres, makanan, hormon → disregulasi vaskular batang otak → vasodilatasi perifer → sinyal regangan ke neuron trigeminal → produksi zat inflamasi dan vasoaktif seperti CGRP dan interleukin → dilatasi lebih lanjut dan peningkatan permeabilitas vaskular → edema jaringan, membentuk kaskade1).
Neurotransmiter yang terlibat adalah substansi P, oksida nitrat, dan CGRP. Area otak yang terlibat dalam patofisiologi migrain meliputi substansi abu-abu periaqueductal (PAG), lokus seruleus (LC), dan nukleus rafe (DRN).
Secara klasik, dijelaskan bahwa vasospasme serebral menyebabkan iskemia sementara di area visual lobus oksipital, sehingga timbul skotoma berkilau. Saat ini, depresi penyebaran kortikal (Cortical Spreading Depression: CSD) didukung secara luas sebagai mekanisme utama aura visual 2).
Gelombang depolarisasi neuron yang berasal dari bagian belakang kepala merambat ke depan. Depolarisasi meningkatkan konsentrasi kalium, dan pelepasan asam amino eksitatorik semakin memperkuat penyebaran. Disfungsi sementara korteks visual di bagian belakang kepala akibat CSD sesuai dengan terjadinya skotoma berkilau.
Beberapa hipotesis telah diajukan mengenai mekanisme terjadinya RPON, dan perdebatan masih berlangsung.
Hipotesis Demielinasi/Inflamasi (Arus Utama)
Lance & Zagami: Hipotesis neuropati demielinasi berulang/neuritis. Peningkatan kontras saraf okulomotorius pada MRI dianggap sebagai bukti.
Hipotesis Carlow: Kaskade neuropeptida dari cabang oftalmikus saraf trigeminus memicu reaksi vaskular inflamasi aseptik pada sirkulus Willisi. Demielinasi dan remielinasi berulang menyebabkan proliferasi sel Schwann seperti onion bulb 8).
Hipotesis Iskemia
Ambrosetto dkk.: Vasospasme vasa nervorum saat migrain → kerusakan iskemik reversibel pada sawar darah-saraf → edema vasogenik (menjelaskan peningkatan kontras dan penebalan pada MRI).
Vijayan dkk.: Edema dinding ACI → oklusi lubang pembuluh darah kecil → cedera tipe infark watershed. Studi SPECT oleh Shin dkk. mengonfirmasi iskemia reversibel ipsilateral di area perforans PCA.
Teori kompresi neurovaskular
Bui dkk. melaporkan kasus anak laki-laki berusia 13 tahun di mana MRA mengonfirmasi kompresi saraf okulomotorius di pintu keluarnya oleh lengkungan tajam arteri serebri posterior kiri (PCA)10).
Sanggahan terhadap teori kompresi: (1) pupil dipertahankan pada 23% kasus, (2) stenosis vaskular tidak terbukti pada angiografi karotis selama serangan, (3) pemulihan RPON lebih lambat dibandingkan setelah pelepasan kompresi.
Di antara hipotesis-hipotesis ini, teori demielinasi dan inflamasi saat ini menjadi yang utama. Kesamaan dengan pola remisi-relaps CIDP, MS, dan MOGAD telah disebutkan, namun pemeriksaan CSF biasanya normal, dan belum ada bukti langsung infeksi virus atau neuropati imun-mediated.
Selama serangan migrain spontan, OCTA menunjukkan penurunan signifikan dalam kepadatan pembuluh darah koroid dan perluasan FAZ. Temuan ini menunjukkan bahwa sirkulasi koroid lebih rentan daripada sirkulasi retina selama serangan.
Tiga gen yang terkait dengan migrain hemiplegik familial diketahui: CACNA1A (saluran kalsium), ATP1A2 (pompa Na/K), dan SCN1A (saluran natrium) 2). Mutasi gen TREK (saluran kalium dua pori) terlibat dalam gangguan regulasi potensial membran istirahat dan hipereksitabilitas saraf 1).
Fremanezumab, erenumab, dan galcanezumab adalah obat pencegah migrain kronis yang disetujui FDA 1).
Meta-analisis anti-CGRP mAb menunjukkan perbaikan signifikan pada tingkat respons 50%, penurunan hari migrain bulanan, dan penggunaan obat akut. Terdapat konsensus luas bahwa profil manfaat-risiko lebih unggul dibandingkan propranolol dan topiramate 1).
Regimen galcanezumab dengan dosis awal 240 mg subkutan, diikuti 120 mg/bulan selama 5 bulan, memperbaiki keparahan, frekuensi, dan durasi sakit kepala. Efek samping utama yang dilaporkan adalah gatal dan ruam di tempat suntikan 1).
Ubrogepant disetujui FDA pada tahun 2019 sebagai obat akut oral. Dapat digunakan dengan atau tanpa aura 1). Atogepant sedang dikembangkan sebagai obat pencegah oral.
Tonabersat adalah molekul baru golongan benzopiran yang menghambat komunikasi celah gap antara sel glia dan neuron, sehingga menekan CSD. Uji klinis acak (RCT) pada 39 pasien (Goadsby et al. 2009) menunjukkan efektivitasnya dalam pencegahan migrain dengan aura, namun saat ini belum disetujui FDA 1).
Mutasi pada saluran kalium dua pori (TREK) menyebabkan gangguan regulasi potensial membran istirahat, yang mengarah pada hipereksitabilitas saraf. Penelitian terapi yang menargetkan aktivasi atau inhibisi TREK sedang berlangsung 1).
Takemoto dkk. (2021) melaporkan kasus seorang gadis berusia 14 tahun dengan peningkatan tekanan intraokular akibat steroid, yang setelah pemberian tetes mata timolol maleat 0,5%, penglihatan ganda membaik secara signifikan dalam beberapa hari, dan ptosis serta gangguan gerakan mata hilang total 8). Diduga timolol topikal bekerja pada RPON melalui inhibisi yang dimediasi neuropeptida pada sistem trigeminovaskular. Beta-blocker topikal mungkin efektif meskipun tanpa peningkatan tekanan intraokular, sehingga penelitian eksploratif di masa depan diharapkan.
Koo dkk. (2024) berdasarkan analisis pooled Liu dkk., mengusulkan kriteria diagnostik revisi untuk ICHD-III saat ini: “setidaknya dua serangan sakit kepala unilateral (terjadi hampir bersamaan dengan oftalmoplegia atau hingga 15 hari sebelumnya)” ditambah “temuan klinis kelumpuhan saraf kranial atau peningkatan MRI” 6). Diskusi terus berlanjut untuk mencakup kasus onset dewasa dan kasus atipikal.
Castillo-Guerrero dkk. (2024) melaporkan kasus migrain oftalmoplegia interna selama kehamilan (midriasis bilateral tanpa oftalmoplegia eksterna) 7). Remisi spontan dikonfirmasi pada hari ke-5 postpartum, menunjukkan bahwa perubahan hormonal dan fisiologis mungkin berperan dalam onsetnya.
Hubungan dengan sindrom antibodi anti-GQ1b telah dilaporkan, dan pada kasus kambuh yang merespons cepat terhadap steroid, disarankan untuk mencari sindrom antibodi anti-GQ1b atipikal 5). Selain itu, evaluasi kompresi neurovaskular dengan MRA resolusi tinggi semakin penting dalam diagnosis RPON pada anak, dan kompresi pintu keluar saraf okulomotor oleh PCA telah dikonfirmasi pada beberapa kasus 10).
