Migräne ist eine Form des vaskulären Kopfschmerzes, eine paroxysmale Kopfschmerzerkrankung, die durch eine Erweiterung der Äste der A. carotis externa entsteht. Es treten wiederholt pulsierende Kopfschmerzen auf, die in solche mit und ohne Aura unterteilt werden. Das Flimmerskotom ist die typische visuelle Aura, die der Migräne vorausgeht; klassisch wurde es als zickzackförmiges Licht beschrieben, das durch Vasospasmus und vorübergehende Ischämie des visuellen Kortex im Okzipitallappen entsteht. Heute wird die kortikale spreading depression (CSD) als vorherrschender Pathomechanismus verstanden (siehe §6).
Übelkeit, Licht- und Geräuschempfindlichkeit sowie visuelle Aura, die 4–72 Stunden anhält. Unterschieden wird zwischen episodisch (weniger als 15 Tage pro Monat) und chronisch (15 oder mehr Tage pro Monat über 3 Monate).
Die Untertypen der Migräne gemäß der dritten Auflage der Internationalen Klassifikation von Kopfschmerzerkrankungen (ICHD-3) sind aufgeführt.
Die rezidivierende schmerzhafte ophthalmoplegische Neuropathie (Recurrent Painful Ophthalmoplegic Neuropathy, RPON), früher als „ophthalmoplegische Migräne“ bezeichnet, wurde in der ICHD-3 umbenannt. Grund für die Umbenennung ist, dass sie eher den Charakter einer demyelinisierenden, entzündlichen Neuropathie als einer Migräne hat.
Eine seltene Erkrankung, die sich durch wiederkehrende Anfälle von Kopfschmerzen und gleichseitiger Augenmuskellähmung äußert, mit einer Inzidenz von 0,7 pro 1 Million Menschen. Sie tritt hauptsächlich bei Kindern unter 10 Jahren auf, das mediane Erkrankungsalter wird mit 8 Jahren angegeben. Auch ein Erwachsenenbeginn ist möglich; in einer gepoolten Analyse von 165 Fällen betrug das durchschnittliche Erkrankungsalter 22,1 Jahre, und 34,2 % der Patienten erkrankten im Alter von 18 Jahren oder älter 6). Am häufigsten ist der N. oculomotorius (III) betroffen, gefolgt vom N. abducens (VI) und N. trochlearis (IV).
Die Hauptursachen sind die kortikale spreading depression (CSD) und die Beteiligung des trigeminovaskulären Systems. Die CSD ist eine Depolarisationswelle von Nervenzellen, die im visuellen Kortex des Hinterhaupts beginnt und Flimmerskotome verursacht. Durch die Aktivierung des trigeminovaskulären Systems werden entzündliche Substanzen wie CGRP und Substanz P freigesetzt, die zu Vasodilatation und neurogener Entzündung führen, was Photophobie und Kopfschmerzen auslöst.
Die Hauptunterschiede liegen in der Art der Sehstörung, der Betroffenheit eines oder beider Augen und der Dauer. Ein Flimmerskotom ist ein positives Symptom (zickzackförmiges Licht), tritt beidseitig auf und dauert 20–30 Minuten (maximal 60 Minuten). Eine Amaurosis fugax ist ein negatives Symptom (Verdunkelung oder Grausehen), tritt einseitig auf und verschwindet nach kurzer Zeit von 1–5 Minuten (maximal 10 Minuten). Eine Amaurosis fugax kann durch Embolien der Karotis- oder Augenarterie verursacht werden und darf nicht übersehen werden.
Die klinischen Befunde der Subtypen mit ophthalmologischen Zeichen sind im Folgenden aufgeführt.
Netzhautmigräne
Einäugiger Sehverlust: Reversible einäugige Sehverschlechterung oder -verlust.
Skotom: C-förmiges, farbiges, flimmerndes, sich ausbreitendes Skotom. Diagnose nach mindestens 2 Episoden.
Ausschluss einer TMVL: Schwerwiegende Ursachen (Arteriitis, Embolie) müssen stets abgegrenzt werden.
Hemiplegische Migräne
Motorische Schwäche: Einseitige reversible Lähmung tritt als Aura auf.
Vielfältige Aura: Begleitet von visuellen, sensorischen und sprachlichen Symptomen. Jedes Symptom hält 5–60 Minuten an.
ICHD-3-Kriterien: Entwicklung über mindestens 5 Minuten, Kopfschmerzen treten innerhalb von 60 Minuten nach der Aura auf oder begleiten diese 2).
RPON (okulomotorische Neuropathie)
III. Hirnnervenlähmung: N. oculomotorius am häufigsten (Kinder). Ptosis, Augenbewegungsstörung, Mydriasis.
MRT-Befunde: In der akuten Phase lokale Kontrastmittelanreicherung und Verdickung des N. oculomotorius. Eine Literaturübersicht von 52 Fällen berichtet über MRT-Verstärkung des III. Nervs in 75% und Nervenschwellung in 76% der Fälle6).
Rezidivierender Verlauf: Zwei oder mehr Attacken sind für die definitive Diagnose erforderlich. Bei wiederholten Attacken kann die Erholung unvollständig sein9).
Basiläre Migräne
Hirnstammsymptome: Begleitet von Schwindel, Dysarthrie, Ataxie, Tinnitus und Hörverlust.
Doppelbilder: Kann als typische Aura mit beidseitigen sensorischen Störungen oder Bewusstseinsveränderungen auftreten.
Synkope: In schweren Fällen kann es zu vorübergehendem Bewusstseinsverlust kommen.
Vom Beginn der Kopfschmerzen bis zum Auftreten der Augenmuskellähmung kann eine Zeitspanne von sofort bis maximal 14 Tagen liegen. Die Augenmuskellähmung verschwindet in der Regel innerhalb von 2 Wochen bis 3 Monaten von selbst, kann aber nach wiederholten Attacken unvollständig ausheilen. Bei langjährigen Rezidiven kommt es in 54% der Fälle zu einer persistierenden okulomotorischen Parese9).
Nervus oculomotorius (III)
Ptosis: Herabhängen des Oberlids durch Lähmung des Levator palpebrae superioris.
Eingeschränkte Augenbewegung: Einschränkung der Adduktion, Elevation und Depression.
Mydriasis und verminderter Lichtreflex: Häufige Beteiligung der pupillomotorischen Fasern. In einer Übersicht von McMillian et al. mit 39 Fällen war die Pupille jedoch in 23% erhalten.
Nervus abducens (VI)
Abduzensparese: Esotropie durch Einschränkung der Abduktion.
Bei Erwachsenen ist dies der am häufigsten betroffene Hirnnerv bei RPON.
Nervus trochlearis (IV)
Einschränkung der Abduktion und Innenrotation: Vertikale Doppelbilder stehen im Vordergrund.
Kompensatorische Kopfneigung zur Gegenseite. Relativ seltener Befall.
Bei typischer Migräne sind augenärztliche Untersuchungen (einschließlich Gesichtsfeldprüfung) in der Regel normal. Während eines Migräneanfalls zeigt die OCTA (optische Kohärenztomographie-Angiographie) eine deutliche Abnahme der Aderhautgefäßdichte und eine Vergrößerung der fovealen avaskulären Zone (FAZ).
Normalerweise verschwindet sie innerhalb von 2 Wochen bis 3 Monaten von selbst, aber es gibt Fälle, in denen die Erholung mit jedem wiederholten Anfall unvollständiger wird. Bei langjährigen wiederkehrenden Fällen wurde berichtet, dass bei 54 % eine anhaltende okulomotorische Lähmung auftrat 9). Nach dem Auftreten bessert sie sich spontan, aber es gibt auch Fälle, in denen die Dauer mit jedem Anfall länger wird und sich die Lähmung verfestigt.
Zu den bekannten Auslösern unter den Lebensmitteln gehören Rotwein, Bier, Schokolade, gereifter Käse, MSG (Mononatriumglutamat) und Aspartam. Bei Medikamenten können orale Kontrazeptiva, Östrogentherapie, Nasensprays gegen verstopfte Nase, Opioide und SSRIs Migräne auslösen oder verschlimmern. Da die Auslöser individuell sehr unterschiedlich sind, ist die Selbstbeobachtung mit einem Kopfschmerztagebuch wichtig.
Die Diagnose der Migräne basiert auf Anamnese, körperlicher Untersuchung und den ICHD-3-Kriterien. Bei typischen Symptomen ist keine Bildgebung erforderlich. Zu den diagnostischen Hilfsmitteln gehören ID-Migraine, VARS, MIDAS-Fragebogen und MSQ 2.11).
Bei Verdacht auf Migräne sollten zunächst organische Erkrankungen wie zerebrovaskuläre Störungen oder Tumore mittels CT oder MRT ausgeschlossen werden. Anschließend wird ein Medikament verschrieben, das Gefäßkrämpfe unterdrückt, und geprüft, ob die Attacke damit kupiert werden kann, um die Diagnose zu stellen.
Die Indikation für eine Bildgebung (zerebrale MRT/CT) ist auf folgende Fälle beschränkt.
Eine vollständige augenärztliche Untersuchung (Sehschärfe, Gesichtsfeld, Augenbewegungen, Pupillenreflex, Funduskopie, Spaltlampenuntersuchung) wird durchgeführt. Bei RPON sind eine fokale Verdickung und Kontrastmittelanreicherung der Hirnnerven im MRT charakteristische Befunde 3).
Die Unterscheidung kann durch den Vergleich der folgenden drei Punkte erfolgen.
| Merkmal | Flimmerskotom | Amaurosis fugax |
|---|---|---|
| Art der Sehstörung | Positiv (zickzackförmiges Licht) | Negativ (Verdunkelung/Grausehen) |
| Einseitig am Auge | Beidseitig, homonym | Meist einseitig |
| Dauer | 20–30 Minuten (innerhalb von 60 Minuten) | 1–5 Minuten (innerhalb von 10 Minuten) |
Die Diagnosekriterien für RPON gemäß der dritten Auflage der Internationalen Klassifikation von Kopfschmerzerkrankungen (ICHD-III) lauten wie folgt:
Die MRT ist die wichtigste Untersuchung für die Diagnose. Charakteristische Befunde sind eine lokale Kontrastmittelanreicherung und Verdickung des okulomotorischen Nervs im Zisternensegment. In einer Literaturübersicht von 52 Fällen wurden eine MRT-Anreicherung des III. Hirnnervs in 75% und eine Nervenschwellung in 76% berichtet 10). Allerdings kann die MRT in der akuten Phase bei 25–81% der Fälle normal sein. Die Kontrastmittelanreicherung verschwindet normalerweise innerhalb von 7–9 Wochen, kann aber in einigen Fällen 2–4 Jahre anhalten.
Bei der ersten Episode wird eine vollständige MRT-Untersuchung einschließlich TOF-MRA empfohlen 5). Bei einer Okulomotoriusparese mit Beteiligung der Pupillenmotorik ist die MRA zum Ausschluss eines Aneurysmas der hinteren Hirnarterie (PCA) besonders wichtig.
Die Abgrenzung zu Erkrankungen mit ähnlichen Symptomen wie der RPON ist wichtig.
| Erkrankung | Differenzialdiagnostischer Punkt |
|---|---|
| Tolosa-Hunt-Syndrom (THS) | MRT zeigt verdickte Wand des Sinus cavernosus. Dramatisches Ansprechen auf Steroide. |
| Okulomotorisches Schwannom | Kontrastmittelanreicherung persistiert >12 Wochen (bei RPON verschwindet sie innerhalb von 12 Wochen) 11) |
| Myasthenia gravis | Tagesschwankungen, Ermüdbarkeit. Eistest, Anti-AChR-Antikörper |
| Aneurysma der A. communicans posterior | Okulomotoriusparese mit Mydriasis. Notfallmäßige Beurteilung mittels MRA/CTA |
| Migräne mit Aura | Augenmuskellähmung verschwindet innerhalb von 72 Stunden (RPON dauert mehr als 2 Wochen) |
Zu den klinischen Untersuchungen gehören die Liquoruntersuchung (normalerweise normal, zur Abgrenzung von bösartigen Tumoren und MS) 5) sowie Blutuntersuchungen zum Ausschluss von Diabetes, Infektionen, Entzündungen und Autoimmunerkrankungen.
Ja. In der akuten Phase zeigen 25–81 % der Fälle normale MRT-Befunde 5). Bei RPON mit normalem MRT wird berichtet, dass zunächst eine Beobachtung unter NSAR-Therapie und die Reaktion darauf erfolgen kann. Bei wiederholten oder anhaltenden Anfällen ist jedoch eine erneute MRT-Untersuchung unerlässlich, um andere organische Läsionen auszuschließen.
Zur Behandlung von Migräne stehen vorbeugende Medikamente, Medikamente für die Aura-Phase und Medikamente für akute Anfälle zur Verfügung, die je nach Situation eingesetzt werden.
Bei leichten Anfällen sind NSAR, Dihydroergotaminmesilat und orale Triptane wirksam. Bei schweren Anfällen werden orale Triptane eingesetzt.
Wenn eine Aura auftritt, sollte Dihydroergotaminmesilat frühzeitig angewendet werden. Da die Gabe in der frühen Phase eines Migräneanfalls die Wirksamkeit erhöht, ist eine schnelle Verabreichung bei Wahrnehmung der Aura wichtig.
Hemiplegische Migräne 2):
Es gibt keine standardisierten Behandlungsleitlinien. In der akuten Phase werden NSAIDs und nicht-narkotische Analgetika eingesetzt. Zur Prophylaxe werden Betablocker, Kalziumantagonisten, trizyklische Antidepressiva und Antiepileptika verwendet. Bei häufigen Attacken werden langwirksames Verapamil oder Lamotrigin eingesetzt.
Die Erkrankung bessert sich spontan nach Beginn, aber da die Dauer der Attacken zunehmen und sie sich verstetigen können, wird eine aggressive entzündungshemmende Therapie empfohlen.
Kortikosteroide sind die häufigste Akutbehandlung. In einer Poolanalyse zeigten 96,2 % von 76 mit Steroiden behandelten Patienten eine schnelle Besserung 6). Bei entzündlichen Läsionen des N. oculomotorius wird Prednisolon zunächst 50–60 mg/Tag für 3 Tage verabreicht, dann unter Beachtung eines frühen Ausschleichens und möglicher Rezidive reduziert.
Die wichtigsten Steroidschemata sind im Folgenden aufgeführt.
| Schema | Anwendung und Dosierung | Bericht |
|---|---|---|
| Methylprednisolon (Kinder) | 25–30 mg/kg/Tag (max. 1 g/Tag) × 5 Tage | Frattini 20235), Nandana 20219) |
| Methylprednisolon (Erwachsene) | 250 mg × 4-mal/Tag × 3 Tage → Prednison 60 mg ausschleichend | Koo 20246) |
| Dexamethason (intravenös) | 13,2 mg × 12 Tage | Takemoto 20218) |
Das Ansprechen auf Steroide ist oft weniger dramatisch als beim Tolosa-Hunt-Syndrom.
Bei RPON mit normalem MRT gibt es auch die Option, zunächst mit NSAID (Ibuprofen 10 mg/kg/Dosis × 3-mal täglich) zu beobachten. Es gibt Berichte über vollständige Erholung innerhalb von 48 Stunden mit Ibuprofen5).
Bei häufigen Rezidiven sollten folgende prophylaktische Medikamente in Betracht gezogen werden.
Topiramat wird häufig zur Migräneprophylaxe eingesetzt, kann aber etwa zwei Wochen nach Behandlungsbeginn einen akuten Winkelblock (TiAAC) auslösen. Durch ziliochoroidale Exsudation kommt es zu einer Vorwärtsverlagerung des Linsen-Iris-Diaphragmas und einem plötzlichen Anstieg des Augeninnendrucks. Bei Auftreten von Augenschmerzen, Sehverschlechterung oder verschwommenem Sehen sollte umgehend ein Augenarzt aufgesucht und der verschreibende Arzt informiert werden4).
Kalziumantagonisten wie Flunarizin und Verapamil, Betablocker wie Propranolol sowie Antiepileptika wie Valproinsäure, Gabapentin und Topiramat werden als Prophylaktika eingesetzt. Da ein Risiko von 30% für bleibende Folgeschäden besteht, ist bei häufigen Rezidiven eine aktive prophylaktische Therapie wichtig6).
Der grundlegende Mechanismus der Migräne ist die Reizung der Meningen, Blutgefäße und des trigeminalen Innervationsbereichs, wobei die Erweiterung der Äste der äußeren Halsschlagader als Auslöser dient 1).
Auslöser wie Stress, Nahrungsmittel oder Hormone führen zu einer Dysregulation der Blutgefäße im Hirnstamm, gefolgt von peripherer Vasodilatation, Dehnungssignalen an die trigeminalen Neuronen, Produktion von entzündlichen und vasoaktiven Substanzen wie CGRP und Interleukinen, weiterer Vasodilatation und erhöhter Gefäßpermeabilität sowie Gewebeödem – eine Kaskade 1).
Die beteiligten Neurotransmitter sind Substanz P, Stickstoffmonoxid und CGRP. Das periaquäduktale Grau (PAG), der Locus coeruleus (LC) und der Nucleus raphe dorsalis (DRN) sind Hirnregionen, die an der Pathophysiologie der Migräne beteiligt sind.
Klassischerweise wurde erklärt, dass zerebrale Vasospasmen zu einer transienten Ischämie des visuellen Kortex im Okzipitallappen führen, was Flimmerskotome verursacht. Heute wird die kortikale spreading depression (CSD) als Hauptmechanismus der visuellen Aura weitgehend akzeptiert 2).
Eine Depolarisationswelle von Neuronen, die im Okzipitallappen entsteht, breitet sich nach vorne aus. Die Depolarisation erhöht die Kaliumkonzentration, und die Freisetzung exzitatorischer Aminosäuren verstärkt die Ausbreitung weiter. Die vorübergehende Funktionsstörung des visuellen Kortex im Okzipitallappen durch CSD entspricht dem Auftreten von Flimmerskotomen.
Zur Pathogenese der RPON wurden mehrere Hypothesen aufgestellt, die derzeit noch diskutiert werden.
Demyelinisierungs- und Entzündungshypothese (vorherrschend)
Lance & Zagami: Theorie der rezidivierenden demyelinisierenden Neuropathie/Neuritis. Als Begründung wird die Kontrastmittelanreicherung des N. oculomotorius in der MRT angeführt.
Carlow-Hypothese: Eine Neuropeptidkaskade aus dem Ramus ophthalmicus des Nervus trigeminus löst eine aseptische entzündliche Gefäßreaktion im Circulus arteriosus Willisi aus. Wiederholte Demyelinisierung und Remyelinisierung führen zu einer Zwiebelschalenproliferation der Schwann-Zellen8).
Ischämietheorie
Ambrosetto et al.: Vasospasmus der Vasa nervorum während Migräne → reversible ischämische Zerstörung der Blut-Nerven-Schranke → vasogenes Ödem (erklärt MRT-Kontrastmittelanreicherung und -verdickung).
Vijayan et al.: ICA-Wandödem → Verschluss kleiner Gefäßöffnungen → Grenzzoneninfarkt. SPECT-Studien von Shin et al. bestätigten reversible ipsilaterale Ischämie im Bereich der PCA-Perforatoren.
Neurovaskuläre Kompressionstheorie
Bui et al.: Bericht eines 13-jährigen Jungen, bei dem die MRA eine scharfe Schleife der linken hinteren Hirnarterie (PCA) mit Kompression des Austritts des N. oculomotorius zeigte10).
Einwände gegen die Kompressionstheorie: (1) Bei 23% bleibt die Pupille erhalten, (2) während eines Anfalls wurde keine Gefäßstenose in der Karotisangiographie nachgewiesen, (3) die Erholung von RPON ist langsamer als nach einer Dekompression.
Von diesen Hypothesen ist die Demyelinisierungs-Entzündungs-Theorie derzeit die vorherrschende. Es wird auf Ähnlichkeiten mit dem schubförmig-remittierenden Verlauf von CIDP, MS und MOGAD hingewiesen, jedoch ist die Liquoruntersuchung in der Regel normal, und es gibt keine direkten Beweise für eine Virusinfektion oder immunvermittelte Neuropathie.
Während eines spontanen Migräneanfalls zeigt die OCTA eine deutliche Abnahme der choroidalen Gefäßdichte und eine Vergrößerung der fovealen avaskulären Zone (FAZ). Dies deutet darauf hin, dass der choroidale Kreislauf während eines Anfalls anfälliger ist als der retinale Kreislauf.
Drei Gene sind mit familiärer hemiplegischer Migräne assoziiert: CACNA1A (Kalziumkanal), ATP1A2 (Na/K-Pumpe) und SCN1A (Natriumkanal)2). Mutationen im TREK-Gen (Zwei-Poren-Kaliumkanal) sind an der Störung des Ruhemembranpotentials und der neuronalen Übererregbarkeit beteiligt1).
Fremanezumab, Erenumab und Galcanezumab sind von der FDA zugelassene Medikamente zur Vorbeugung chronischer Migräne 1).
Eine Metaanalyse der Anti-CGRP-mAbs zeigte eine signifikante Verbesserung der 50%-Responder-Rate sowie eine Verringerung der monatlichen Migränetage und des Akutmedikamentengebrauchs. Es besteht breiter Konsens, dass das Nutzen-Risiko-Profil besser ist als das von Propranolol und Topiramat 1).
Galcanezumab verbesserte Schweregrad, Häufigkeit und Dauer der Kopfschmerzen bei einem Regime von 240 mg subkutan als Aufsättigungsdosis, gefolgt von 120 mg/Monat über 5 Monate. Juckreiz und Hautausschlag an der Injektionsstelle wurden als Hauptnebenwirkungen berichtet 1).
Ubrogepant ist ein 2019 von der FDA zugelassenes orales Akuttherapeutikum. Es kann unabhängig vom Vorhandensein einer Aura angewendet werden 1). Atogepant wird als orales Prophylaktikum entwickelt.
Tonabersat ist ein neuartiges Benzopyran-Molekül, das die Glia-Neuron-Gap-Junction-Kommunikation hemmt und so CSD unterdrückt. In einer RCT mit 39 Patienten (Goadsby et al. 2009) zeigte es Wirksamkeit zur Prophylaxe von Migräne mit Aura, ist jedoch derzeit nicht von der FDA zugelassen 1).
Mutationen des Zweiporen-Kaliumkanals (TREK) führen zu einer Störung der Regulation des Ruhemembranpotentials und zu neuronaler Übererregbarkeit. Die therapeutische Forschung zur Aktivierung und Hemmung von TREK ist im Gange1).
Takemoto et al. (2021) berichteten über einen 14-jährigen Fall, bei dem nach der Gabe von 0,5% Timololmaleat-Augentropfen gegen steroidinduzierten Augeninnendruckanstieg die Diplopie innerhalb weniger Tage deutlich zurückging und Ptosis sowie Augenbewegungsstörungen vollständig verschwanden8). Es wird diskutiert, dass topisches Timolol möglicherweise über eine neuropeptidvermittelte Hemmung des trigeminalen Gefäßsystems bei RPON wirkt. Auch ohne Augeninnendruckerhöhung könnten Betablocker-Augentropfen wirksam sein, was zukünftige explorative Studien erwarten lässt.
Koo et al. (2024) schlugen auf der Grundlage der Pool-Analyse von Liu et al. überarbeitete diagnostische Kriterien vor: „mindestens zwei einseitige Kopfschmerzattacken (fast gleichzeitig mit der Ophthalmoplegie bis zu 15 Tage davor)“ + „klinische Anzeichen einer Hirnnervenlähmung oder MRT-Kontrastmittelanreicherung“ 6). Die Diskussion zur Einbeziehung von Fällen mit Erwachsenenbeginn und atypischen Fällen wird fortgesetzt.
Castillo-Guerrero et al. (2024) berichteten über eine Migräne mit innerer Ophthalmoplegie während der Schwangerschaft (beidseitige Mydriasis ohne äußere Ophthalmoplegie) 7). Eine spontane Remission am fünften Tag nach der Geburt wurde bestätigt, was auf eine mögliche Beteiligung hormoneller und physiologischer Veränderungen an der Pathogenese hindeutet.
Es wurde ein Zusammenhang mit dem Anti-GQ1b-Antikörper-Syndrom berichtet; bei rezidivierenden Fällen mit schnellem Ansprechen auf Steroide wird die Untersuchung auf ein atypisches Anti-GQ1b-Antikörper-Syndrom empfohlen 5). Die Beurteilung einer neurovaskulären Kompression mittels hochauflösender MRA gewinnt zunehmend an Bedeutung für die Diagnose der pädiatrischen RPON, wobei eine Kompression des Austritts des N. oculomotorius durch die PCA in einigen Fällen bestätigt wurde 10).
