Die rezidivierende schmerzhafte Ophthalmoplegie-Neuropathie (RPON) ist eine seltene Erkrankung, die durch wiederkehrende einseitige Kopfschmerzen und ipsilaterale Okulomotoriusparese gekennzeichnet ist. Früher als „ophthalmoplegische Migräne“ bezeichnet, wurde sie in der Internationalen Klassifikation von Kopfschmerzerkrankungen, 3. Auflage (ICHD-3), aufgrund ihres eher demyelinisierenden und entzündlichen Neuropathie-Charakters umbenannt.
Die Inzidenz beträgt 0,7 pro Million Einwohner. Sie tritt hauptsächlich bei Kindern unter 10 Jahren auf, mit einem medianen Erkrankungsalter von 8 Jahren. Anders als bei gewöhnlicher Migräne sind bei Kindern Jungen etwas häufiger betroffen. Auch ein Erwachsenenbeginn wird beobachtet; in der gepoolten Analyse von Liu et al. (165 Fälle) betrug das mittlere Erkrankungsalter 22,1 Jahre, und 34,2 % der Fälle begannen im Alter von 18 Jahren oder älter 2).
Die am häufigsten betroffenen Hirnnerven sind der Nervus oculomotorius (III), gefolgt vom Nervus abducens (VI) und Nervus trochlearis (IV). Bei Kindern ist die Okulomotoriusparese am häufigsten, während bei Erwachsenen der Nervus abducens tendenziell am häufigsten betroffen ist 5).
Historisch gesehen berichtete Notta 1854 erstmals über eine „periodische Augenmuskellähmung“, und Charcot verwendete den Begriff „ophthalmoplegische Migräne“. Harold Wolff beschrieb sie 1939 offiziell 3).
Auch bei Erwachsenen wurde ein Auftreten berichtet; in der Analyse von Liu et al. traten 34,2 % der Fälle im Alter von 18 Jahren oder älter auf 2). Die Erkrankung betrifft jedoch hauptsächlich Kinder unter 10 Jahren und ist bei Erwachsenen relativ selten.
Es besteht eine zeitliche Verzögerung vom Beginn der Kopfschmerzen bis zum Auftreten der Augenmuskellähmung, die unmittelbar bis maximal 14 Tage betragen kann. Die Augenmuskellähmung bildet sich in der Regel innerhalb von 2 Wochen bis 3 Monaten spontan zurück, in einigen Fällen kommt es jedoch nach wiederholten Attacken zu einer unvollständigen Erholung. Bei langjährigen Rezidiven tritt in 54 % der Fälle eine persistierende Augenmotilitätsstörung auf5).
Die Befunde nach betroffenem Hirnnerv sind im Folgenden aufgeführt.
Nervus oculomotorius (III)
Ptosis: Herabhängen des Augenlids aufgrund einer Lähmung des Musculus levator palpebrae superioris.
Einschränkung der Augenbewegungen: Einschränkung der Adduktion, Elevation und Depression.
Mydriasis und verminderter Pupillenreflex: Pupillomotorische Fasern sind häufig betroffen. In einer Übersicht von McMillian et al. über 39 Fälle war die Pupille jedoch in 23 % der Fälle erhalten.
Nervus abducens (VI)
Abduzensparese: Esotropie aufgrund einer Einschränkung der Abduktion.
Bei Erwachsenen ist dies der am häufigsten betroffene Hirnnerv bei RPON.
Nervus trochlearis (IV)
Einschränkung der Abwärts- und Innenrotation: Vertikale Diplopie ist die Hauptbeschwerde.
Es wird eine kompensatorische Kopfneigung zur Gegenseite beobachtet. Relativ seltener Befall.
Sie verschwindet normalerweise innerhalb von 2 Wochen bis 3 Monaten spontan, aber die Erholung kann nach wiederholten Anfällen unvollständig sein. Bei langjährigen Rezidiven wurde bei 54 % eine persistierende okulomotorische Parese berichtet5). Nach Beginn bessert sie sich spontan, aber die Dauer kann mit jedem Anfall zunehmen und in einigen Fällen dauerhaft werden.
Die genaue Ursache der RPON ist ungeklärt, aber folgende Zusammenhänge wurden vermutet.
Die Diagnosekriterien der RPON gemäß der dritten Auflage der Internationalen Klassifikation von Kopfschmerzerkrankungen (ICHD-III) lauten wie folgt.
Die MRT ist die wichtigste Untersuchung für die Diagnose. Charakteristische Befunde sind eine lokale Kontrastmittelanreicherung und Verdickung des N. oculomotorius im Zisternenabschnitt. Eine Literaturübersicht von 52 Fällen berichtet über eine MRT-Anreicherung des III. Nervs in 75% und eine Nervenschwellung in 76% 6). In der akuten Phase kann die MRT jedoch in 25–81% der Fälle normal sein. Die Kontrastmittelanreicherung verschwindet normalerweise innerhalb von 7–9 Wochen, kann aber in einigen Fällen 2–4 Jahre anhalten.
Eine vollständige MRT-Untersuchung einschließlich TOF-MRA wird ab dem ersten Anfall empfohlen 1). Bei einer Okulomotoriusparese mit Pupillenbeteiligung ist die MRA besonders wichtig, um ein Aneurysma der A. cerebri posterior (PCA) auszuschließen.
In 25–81 % der akuten Fälle kann das MRT normal sein 1). Bei RPON mit normalem MRT wurde auch eine Beobachtung unter NSAR zur Beurteilung des Ansprechens berichtet. Bei wiederholten oder anhaltenden Anfällen ist jedoch eine erneute MRT-Untersuchung erforderlich, um andere organische Läsionen auszuschließen.
Die Abgrenzung der RPON von Erkrankungen mit ähnlichen Symptomen ist wichtig.
| Erkrankung | Differenzialdiagnostische Punkte |
|---|---|
| Tolosa-Hunt-Syndrom (THS) | MRT: Verdickung der Sinus-cavernosus-Wand. Dramatisches Ansprechen auf Steroide. |
| Schwannom des N. oculomotorius | Kontrastmittelanreicherung >12 Wochen persistierend (bei RPON <12 Wochen) 7) |
| Myasthenia gravis | Tagesschwankungen, Ermüdbarkeit. Eisbeuteltest, Anti-AChR-Antikörper |
| Aneurysma der A. communicans posterior | Okulomotoriusparese mit Mydriasis. Notfall-MRA/CTA |
| Migräne mit Aura | Augenmuskellähmung verschwindet innerhalb von 72 Stunden (RPON dauert länger als 2 Wochen) |
Zu den klinischen Untersuchungen gehören die Liquoruntersuchung (in der Regel normal; zur Abgrenzung von bösartigen Tumoren und MS) 1) sowie Blutuntersuchungen zum Ausschluss von Diabetes, Infektionen, Entzündungen und Autoimmunerkrankungen. Für die Differenzialdiagnose der Okulomotoriusparese sind auch bildgebende Verfahren (MRT/MRA), der Tensilon-Test, der Eispack-Test und die Bestimmung von Anti-AChR-Antikörpern wichtig.
Obwohl die Erkrankung nach dem Ausbruch spontan abheilt, wird eine aktive entzündungshemmende Therapie empfohlen, da die Dauer der einzelnen Anfälle zunehmen und in einigen Fällen dauerhaft werden kann.
Kortikosteroide sind die häufigste Akutbehandlung. In der gepoolten Analyse von Liu et al. zeigten 96,2 % der 76 mit Steroiden behandelten Patienten eine schnelle Besserung2). Eine aggressive entzündungshemmende Therapie wird empfohlen; bei entzündlichen Läsionen der Okulomotoriusparese wird Prednisolon 50–60 mg/Tag zunächst für 3 Tage verabreicht, dann unter Beachtung eines Rezidivs langsam reduziert.
Die wichtigsten Steroid-Regime sind unten aufgeführt.
| Regime | Dosierung und Anwendung | Bericht |
|---|---|---|
| Methylprednisolon (Kinder) | 25-30 mg/kg/Tag (max. 1 g/Tag) × 5 Tage | Frattini 20231), Nandana 20215) |
| Methylprednisolon (Erwachsene) | 250 mg × 4-mal/Tag × 3 Tage → Prednison 60 mg ausschleichend | Koo 20242) |
| Dexamethason (intravenös) | 13,2 mg × 12 Tage | Takemoto 20214) |
Das Ansprechen auf Steroide ist oft weniger dramatisch als beim Tolosa-Hunt-Syndrom.
Bei RPON mit normalem MRT besteht auch die Option, zunächst mit NSAID (Ibuprofen 10 mg/kg/Dosis × 3-mal/Tag) zu beobachten. Es gibt Berichte über vollständige Erholung innerhalb von 48 Stunden unter Ibuprofen1). Zudem wurde berichtet, dass über 50 % der Patienten innerhalb von 72 Stunden ohne Behandlung vollständig genesen1).
Bei häufigen Rezidiven sind folgende prophylaktische Medikamente in Betracht zu ziehen.
Die Indikation für eine prophylaktische Therapie besteht bei typischer Migräne mit häufigen Attacken; ansonsten ist die Evidenz unzureichend. Da bei 30 % der Patienten ein Risiko für dauerhafte neurologische Folgeschäden (restliche Nervenschwäche, Pupillenfunktionsstörung) besteht, wird die Bedeutung einer frühzeitigen Behandlung und Prophylaxe betont2).
Kalziumantagonisten wie Flunarizin und Verapamil, Betablocker wie Propranolol und Antiepileptika wie Valproinsäure, Gabapentin und Topiramat werden als vorbeugende Medikamente eingesetzt. Da bei 30 % ein Risiko für dauerhafte Folgeschäden besteht, ist es wichtig, bei häufigen Rückfällen eine aktive Präventionstherapie in Betracht zu ziehen 2).
Zum Pathomechanismus der RPON wurden mehrere Hypothesen aufgestellt, und die Diskussion dauert an.
Entmarkungs- und Entzündungstheorie (vorherrschend)
Lance & Zagami: Theorie der rezidivierenden demyelinisierenden Neuropathie/Neuritis. Die Kontrastmittelanreicherung des N. oculomotorius im MRT gilt als Beleg.
Carlow-Hypothese: Eine Neuropeptidkaskade aus dem ophthalmischen Ast des Trigeminusnervs löst eine aseptische entzündliche Gefäßreaktion am Circulus arteriosus Willisii aus. Wiederholte Demyelinisierung und Remyelinisierung führen zu einer Zwiebelzwiebelproliferation der Schwann-Zellen4).
Ischämietheorie
Ambrosetto et al. : Vasospasmus der Vasa nervorum während Migräne → reversible ischämische Zerstörung der Blut-Nerven-Schranke → vasogenes Ödem (erklärt die Kontrastmittelanreicherung und Verdickung im MRT).
Vijayan et al. : ICA-Wandödem → Verschluss der kleinen Gefäßöffnungen → Grenzzoneninfarkt-ähnliche Schädigung. Die SPECT-Studie von Shin et al. bestätigte eine reversible ipsilaterale Ischämie im Bereich der perforierenden Äste der PCA.
Theorie der neurovaskulären Kompression
Bui et al. : Bericht über einen 13-jährigen Jungen, bei dem die MRA eine Kompression des Austritts des N. oculomotorius durch eine scharfe Schleife der linken hinteren Hirnarterie (PCA) zeigte6).
Widerlegung der Kompressionstheorie: (1) In 23 % der Fälle bleibt die Pupille erhalten, (2) während des Anfalls zeigt die Karotisangiographie keine Gefäßstenose, (3) die Erholung der RPON ist langsamer als nach Aufhebung der Kompression.
Unter diesen Hypothesen ist die Demyelinisierungs-/Entzündungstheorie derzeit vorherrschend. Ähnlichkeiten mit dem schubförmig-remittierenden Verlauf von CIDP, MS und MOGAD wurden festgestellt, aber die Liquoruntersuchung ist normalerweise normal, und es gibt keine direkten Beweise für eine virale oder immunvermittelte Neuropathie. Die RPON unterscheidet sich vom THS dadurch, dass im Sinus cavernosus keine tumorartige Kontrastmittelanreicherung zu sehen ist, obwohl die Symptome ähnlich sind.
Takemoto et al. (2021) berichteten über ein 14-jähriges Mädchen, bei dem sich eine Diplopie innerhalb weniger Tage deutlich besserte und eine Ptosis sowie eine Okulomotoriusstörung nach Gabe von 0,5% Timololmaleat-Augentropfen bei steroidinduziertem Augeninnendruckanstieg vollständig zurückbildeten 4). Es wurde diskutiert, dass topisches Timolol über eine neuropeptidvermittelte Hemmung des trigeminovaskulären Systems auf die RPON gewirkt haben könnte (Carlow-Hypothese). Auch ohne Augeninnendruckerhöhung könnten Betablocker-Augentropfen wirksam sein, und zukünftige explorative Studien werden erwartet.
Koo et al. (2024) schlugen auf der Grundlage der Pool-Analyse von Liu eine Überarbeitung der aktuellen ICHD-III-Diagnosekriterien vor: „mindestens 2 einseitige Kopfschmerzattacken (fast gleichzeitig mit oder bis zu 15 Tage vor der Okulomotoriusparese)“ + „klinische Zeichen einer Hirnnervenparese oder MRT-Kontrastmittelanreicherung“ 2). Die Diskussion zur Einbeziehung von Fällen mit Erwachsenenbeginn und atypischen Fällen wird fortgesetzt.
Castillo-Guerrero et al. (2024) berichteten über eine innere ophthalmoplegische Migräne während der Schwangerschaft (bilaterale Mydriasis ohne äußere Okulomotoriusparese) 3). Eine spontane Remission am 5. Tag nach der Geburt wurde bestätigt, was auf eine mögliche Beteiligung hormoneller und physiologischer Veränderungen hindeutet. Memantin (NMDA-Rezeptorantagonist) 10 mg/Tag wurde explorativ zur Migräneprophylaxe eingesetzt, aber die Evidenz für die Anwendung während der Schwangerschaft ist begrenzt.
Ein Zusammenhang mit dem Anti-GQ1b-Antikörper-Syndrom wurde berichtet, und bei rezidivierenden Fällen mit schnellem Ansprechen auf Steroide wird die Suche nach einem atypischen Anti-GQ1b-Antikörper-Syndrom empfohlen 1). Darüber hinaus gewinnt die Beurteilung einer neurovaskulären Kompression mittels hochauflösender MRA bei der Diagnose der OM im Kindesalter an Bedeutung, und eine Kompression des Austrittspunkts des N. oculomotorius durch die PCA wurde in einigen Fällen bestätigt 6).
