Tekrarlayan Ağrılı Oküler Nöropati (Recurrent Painful Ophthalmoplegic Neuropathy: RPON), tek taraflı baş ağrısı ve aynı tarafta okülomotor sinir felcinin tekrarladığı nadir bir hastalıktır. Daha önce “Oftalmoplejik Migren” (Ophthalmoplegic migraine: OM) olarak adlandırılıyordu, ancak migrenden ziyade demiyelinizan ve inflamatuar nöropati özelliği taşıdığından, Uluslararası Baş Ağrısı Sınıflandırması 3. baskısında (ICHD-3) mevcut adıyla değiştirilmiştir.
İnsidansı milyonda 0.7 kişidir. Çoğunlukla 10 yaş altı çocuklarda görülür ve başlangıç yaşı ortancası 8 olarak bildirilmiştir. Tipik migrenden farklı olarak çocuklarda erkeklerde hafif bir baskınlık vardır. Erişkin başlangıcı da görülür; Liu ve arkadaşlarının havuz analizinde (165 vaka) ortalama başlangıç yaşı 22.1 ve %34.2’si 18 yaş ve üzerinde başlamıştır2).
En sık tutulan kraniyal sinir okülomotor sinirdir (III), bunu abdusens siniri (VI) ve troklear sinir (IV) takip eder. Çocuklarda okülomotor sinir felci en sık iken, erişkinlerde abdusens sinir felci daha sık görülme eğilimindedir5).
Tarihsel olarak, 1854’te Notta ilk kez “periyodik göz felci” olarak bildirmiş ve Charcot “oftalmoplejik migren” terimini kullanmıştır. Harold Wolff 1939’da resmi olarak tanımlamıştır3).
Erişkin başlangıçlı vakalar da bildirilmiştir; Liu ve arkadaşlarının analizinde %34,2’si 18 yaş ve üzerinde başlamıştır2). Bununla birlikte, esas olarak 10 yaş altı çocuklarda yaygındır ve erişkinlerde nispeten nadirdir.
Baş ağrısının başlangıcından göz kası felcinin ortaya çıkmasına kadar hemen veya en fazla 14 günlük bir zaman farkı vardır. Göz kası felci genellikle 2 hafta ila 3 ay içinde kendiliğinden düzelir, ancak tekrarlayan ataklardan sonra tam olmayan iyileşme görülebilir. Uzun süreli tekrarlayan vakalarda %54’ünde kalıcı göz hareket felci gelişir5).
Etkilenen kraniyal sinirlere göre bulgular aşağıda gösterilmiştir.
Okülomotor Sinir (III)
Pitoz (göz kapağı düşüklüğü): Üst göz kapağını kaldıran kasın felcine bağlı düşüklük.
Göz hareket kısıtlılığı: Addüksiyon, yukarı ve aşağı bakış kısıtlılığı.
Midriyazis ve ışık refleksinde azalma: Pupil motor lifleri sıklıkla etkilenir. Ancak McMillian ve arkadaşlarının 39 olguluk derlemesinde %23’ünde pupil korunmuştur.
Abdusens siniri (VI)
Abdusens felci: Abdüksiyon kısıtlılığına bağlı içe şaşılık.
Erişkinlerde RPON’da en sık etkilenen kraniyal sinirdir.
Troklear sinir (IV)
Aşağı bakış ve içe dönüş kısıtlılığı: Ana şikayet dikey çift görmedir.
Karşı tarafa kompansatuar baş eğikliği görülür. Nispeten nadir bir tutulumdur.
Genellikle 2 hafta ile 3 ay içinde kendiliğinden kaybolur, ancak ataklar tekrarladıkça iyileşmenin tam olmadığı durumlar olabilir. Uzun yıllar tekrarlayan vakalarda %54’ünde kalıcı göz hareket felci geliştiği bildirilmiştir5). Başlangıçtan sonra kendiliğinden düzelir, ancak bazı vakalarda her atakta süre uzar ve kalıcı hale gelir.
RPON’un kesin nedeni bilinmemekle birlikte, aşağıdaki ilişkiler belirtilmiştir.
RPON için Uluslararası Baş Ağrısı Sınıflandırması 3. Baskı (ICHD-III) tanı kriterleri aşağıdaki gibidir.
MRI tanı için en önemli testtir. Karakteristik bulgu, okülomotor sinirin serebral sisternal kısmında fokal kontrast tutulumu ve kalınlaşmadır. 52 olguluk bir literatür incelemesinde, MRI’da üçüncü sinir kontrast tutulumu %75, sinir şişliği %76 oranında bildirilmiştir6). Ancak akut dönemde %25-81 oranında MRI normal olabilir. Kontrast tutulumu genellikle 7-9 haftada kaybolur, ancak 2-4 yıl süren vakalar da vardır.
İlk ataktan itibaren TOF-MRA dahil tam MRI değerlendirmesi önerilir1). Pupil fonksiyonunun etkilendiği okülomotor sinir felcinde, posterior serebral arter (PCA) anevrizmasını dışlamak için MRA özellikle önemlidir.
Akut dönemdeki vakaların %25-81’inde MRI bulguları normal olabilir 1). MRI’sı normal olan RPON’da önce NSAID ile takip ve yanıtın değerlendirilmesi yöntemi de bildirilmiştir. Ancak tekrarlayan veya kalıcı vakalarda mutlaka MRI tekrarı yapılmalı ve diğer organik lezyonlar dışlanmalıdır.
RPON ile benzer semptomlar gösteren hastalıklardan ayırıcı tanı önemlidir.
| Hastalık | Ayırıcı Tanı Noktaları |
|---|---|
| Tolosa-Hunt Sendromu (THS) | MRI’da kavernöz sinüs duvar kalınlaşması. Steroidlere dramatik yanıt |
| Okülomotor schwannom | Kontrast tutulumu 12 haftadan uzun sürer (RPON’da 12 hafta içinde kaybolur) 7) |
| Myastenia gravis | Gün içi değişkenlik ve yorgunluk. Buz torbası testi ve anti-AChR antikoru |
| Arka komünikan arter anevrizması | Midriyazis ile birlikte okülomotor sinir felci. MRA/CTA ile acil değerlendirme |
| Auralı migren | Göz kası felci 72 saat içinde kaybolur (RPON’da 2 haftadan uzun sürer) |
Klinik testler olarak BOS incelemesi (genellikle normal; malign tümör ve MS’ten ayırt etmek için) 1) ve diyabet, enfeksiyon, inflamasyon ve otoimmün hastalıkları dışlamak için kan testleri yapılır. Okülomotor sinir felcinin ayırıcı tanısında görüntüleme (MRI/MRA), Tensilon testi, buz torbası testi ve anti-AChR antikor ölçümü de önemlidir.
Hastalık başlangıcından sonra kendiliğinden düzelme olmakla birlikte, atakların süresi uzayıp kalıcı hale gelebileceğinden, aktif antiinflamatuar tedavi önerilmektedir.
Kortikosteroidler en yaygın akut dönem tedavisidir. Liu ve arkadaşlarının havuz analizinde, steroid alan 76 hastanın %96.2’sinde hızlı iyileşme görülmüştür2). Aktif antiinflamatuar tedavi önerilmektedir; okülomotor sinirin inflamatuar lezyonları için önce 3 gün boyunca günde 50-60 mg prednizolon verilir, ardından erken doz azaltımı ile nüks riskine dikkat edilerek kademeli olarak azaltılır.
Başlıca steroid rejimleri aşağıda gösterilmiştir.
| Rejim | Kullanım ve Doz | Rapor |
|---|---|---|
| Metilprednizolon (çocuklar) | 25-30 mg/kg/gün (maksimum 1 g/gün) × 5 gün | Frattini 20231), Nandana 20215) |
| Metilprednizolon (yetişkinler) | 250 mg × 4 kez/gün × 3 gün → Prednizon 60 mg azaltılarak | Koo 20242) |
| Deksametazon (intravenöz) | 13.2 mg × 12 gün | Takemoto 20214) |
Steroidlere yanıt genellikle Tolosa-Hunt sendromu kadar dramatik değildir.
MRG’si normal olan RPON’da, öncelikle NSAID (ibuprofen 10 mg/kg/doz × 3 kez/gün) ile gözlem seçeneği de vardır. İbuprofen ile 48 saat içinde tam iyileşme bildirilmiştir1). Ayrıca hastaların %50’sinden fazlasında tedavisiz 72 saat içinde tam iyileşme olduğu da bildirilmiştir1).
Sık tekrarlayan ataklarda aşağıdaki profilaktik ilaçlar düşünülmelidir.
Profilaktik tedavi endikasyonu sık ataklarla seyreden tipik migren varlığıdır; bunun dışında kanıt yetersizdir. Hastaların %30’unda kalıcı nörolojik sekel (rezidüel kraniyal sinir hassasiyeti, pupil fonksiyon bozukluğu) riski olduğundan erken tedavi ve profilaksinin önemi vurgulanmaktadır2).
Flunarizin, verapamil gibi kalsiyum antagonistleri, propranolol gibi beta blokerler ve valproik asit, gabapentin, topiramat gibi antiepileptikler önleyici ilaç olarak kullanılmaktadır. %30 oranında kalıcı sekel riski olduğundan, sık tekrarlayan ataklarda aktif profilaksi düşünülmelidir2).
RPON’un oluşum mekanizması hakkında birden fazla hipotez öne sürülmüş olup, tartışmalar devam etmektedir.
Demyelinizasyon/İnflamasyon Hipotezi (Ana Akım)
Lance & Zagami: Tekrarlayan demiyelinizan nöropati/nörit hipotezi. MRG’de okülomotor sinir kontrastlanması buna kanıt olarak gösterilmektedir.
Carlow hipotezi: Trigeminal sinirin oftalmik dalından gelen nöropeptid kaskadı, Willis poligonunda aseptik inflamatuar vasküler reaksiyonu indükler. Tekrarlayan demiyelinizasyon ve remiyelinizasyon, Schwann hücrelerinde soğan zarı proliferasyonuna yol açar4).
İskemi teorisi
Ambrosetto ve ark.: Migren sırasında vasa nervorum vazospazmı → kan-sinir bariyerinin reversibl iskemik yıkımı → vasküler ödem (MRI kontrast tutulumu ve kalınlaşmayı açıklar).
Vijayan ve ark.: ICA duvar ödemi → küçük damar açıklıklarının tıkanması → sınır zon enfarkt tipi hasar. Shin ve ark.‘nın SPECT çalışması, PCA perforan dal alanında reversibl ipsilateral iskemiyi doğrulamıştır.
Nörovasküler kompresyon teorisi
Bui ve ark.: MRA’da sol posterior serebral arter (PCA) keskin halkasının okülomotor sinir çıkışını sıkıştırdığı doğrulanan 13 yaşında bir erkek çocuk vakası bildirilmiştir6).
Kompresyon teorisine itirazlar: (1) %23’te pupilla korunur, (2) Atak sırasında karotis anjiyografide vasküler stenoz kanıtlanmamıştır, (3) RPON’un iyileşmesi dekompresyondan sonrakinden daha yavaştır.
Bu hipotezler arasında demiyelinizasyon ve inflamasyon teorisi şu anda baskındır. CIDP, MS ve MOGAD’ın nükseden-iyileşen paternine benzerlik gösterildi, ancak BOS incelemesi genellikle normaldir ve viral enfeksiyon veya immün aracılı nöropatinin doğrudan kanıtı elde edilmemiştir. THS benzer semptomlar gösterir, ancak RPON’da kavernöz sinüste kitle benzeri kontrast tutulumu görülmez.
Takemoto ve ark. (2021), steroid kaynaklı göz içi basıncı artışına karşı uygulanan %0.5 timolol maleat göz damlası ile birkaç gün içinde çift görmenin belirgin şekilde düzeldiği ve pitozis ile göz hareket bozukluğunun tamamen kaybolduğu 14 yaşındaki bir kız çocuğu vakasını bildirdi 4). Topikal timololün, trigeminal vasküler sistemdeki nöropeptid aracılı inhibisyon yoluyla RPON üzerinde etkili olabileceği (Carlow hipotezi) tartışılmaktadır. Göz içi basıncı artışı olmasa bile beta bloker damlaların etkili olabileceği ve gelecekte keşifsel çalışmaların beklendiği belirtilmektedir.
Koo ve ark. (2024), Liu ve ark.‘nın havuz analizine dayanarak mevcut ICHD-III tanı kriterlerinin şu şekilde değiştirilmesini önerdi: «En az iki tek taraflı baş ağrısı atağı (oftalmopleji ile hemen hemen aynı anda veya 15 gün öncesine kadar)» + «Kraniyal sinir felcinin klinik bulguları veya MRG’de kontrastlanma» 2). Erişkin başlangıçlı ve atipik vakaları kapsamaya yönelik tartışmalar devam etmektedir.
Castillo-Guerrero ve ark. (2024), gebelik sırasında internal oftalmoplejik migren (yalnızca bilateral midriyazis, dış oftalmopleji yok) vakasını bildirdi 3). Doğum sonrası 5. günde kendiliğinden düzelme gözlendi ve hormonal/fizyolojik değişikliklerin başlangıçta rol oynayabileceği düşünüldü. Migren profilaksisi için keşif amaçlı olarak günde 10 mg memantin (NMDA reseptör antagonisti) kullanıldı, ancak gebelikte kullanımına dair kanıtlar sınırlıdır.
Anti-GQ1b antikor sendromu ile ilişki bildirilmiştir ve steroide hızlı yanıt veren tekrarlayan vakalarda atipik anti-GQ1b antikor sendromu araştırılması önerilmektedir 1). Ayrıca, yüksek çözünürlüklü MRA ile nörovasküler kompresyon değerlendirmesi çocukluk çağı OM tanısında artan öneme sahiptir ve bazı vakalarda PCA tarafından okülomotor sinir çıkış noktasında kompresyon doğrulanmıştır 6).
