Migren, vasküler baş ağrılarından biridir ve dış karotid arter dallarının genişlemesiyle oluşan paroksismal bir baş ağrısı hastalığıdır. Nabız atar tarzda baş ağrısı tekrarlar ve auralı veya aurasız olarak ikiye ayrılır. Parıltılı skotom, migren öncesinde görülen görsel auranın tipik bir örneğidir ve klasik olarak vazospazm → oksipital lob görme alanında geçici iskemi sonucu oluşan zikzak desenli ışık olarak açıklanmıştır. Günümüzde ise kortikal yayılan depresyon (CSD) ana patofizyolojik mekanizma olarak kabul edilmektedir (bkz. §6).
Bulantı, fotofobi, fonofobi ve görsel aura eşliğinde 4-72 saat süren, tekrarlayan (ayda 15 günden az) ve kronik (ayda 15 gün veya daha fazla, 3 ay süreyle) olarak sınıflandırılır.
Uluslararası Baş Ağrısı Sınıflaması 3. Baskı (ICHD-3)‘da migrenin alt tipleri gösterilmektedir.
Tekrarlayan Ağrılı Oftalmoplejik Nöropati (Recurrent Painful Ophthalmoplegic Neuropathy: RPON), eski adıyla “oftalmoplejik migren”, ICHD-3’te yeniden adlandırılmıştır. Yeniden adlandırmanın nedeni, migrenden ziyade demiyelinizan ve inflamatuar nöropati özelliklerinin daha baskın olmasıdır.
Baş ağrısı ile aynı tarafta göz kası felci ataklarıyla tekrarlayan nadir bir hastalıktır; insidansı milyonda 0,7 kişidir. Genellikle 10 yaş altı çocuklarda başlar ve ortanca başlangıç yaşı 8 olarak bildirilmiştir. Erişkin başlangıcı da görülür; 165 olguluk havuz analizinde ortalama başlangıç yaşı 22,1 ve %34,2’si 18 yaş üzerinde başlamıştır6). En sık okülomotor sinir (III) tutulur, bunu abdusens (VI) ve troklear sinir (IV) izler.
Başlıca nedenler kortikal yayılan depresyon (CSD) ve trigeminovasküler sistemin katılımıdır. CSD, oksipital görme korteksinden başlayan bir nöronal depolarizasyon dalgasıdır ve parıldayan skotomaya neden olur. Ayrıca trigeminovasküler sistemin aktivasyonu ile CGRP, P maddesi gibi inflamatuar maddeler salınır; vazodilatasyon ve nörojenik inflamasyon fotofobi ve baş ağrısına yol açar.
Temel farklar görsel semptomların niteliği, tek gözde olması ve süredir. Fotopsi, zigzag ışıklar şeklinde pozitif bir semptomdur, her iki gözde görülür ve 20-30 dakika (en fazla 60 dakika) sürer. Geçici monoküler görme kaybı ise kararma veya grileşme şeklinde negatif bir semptomdur, tek gözde olur ve 1-5 dakika (en fazla 10 dakika) gibi kısa sürede kaybolur. Geçici monoküler görme kaybı, karotis veya oftalmik arter embolisinden kaynaklanabilir ve göz ardı edilmemelidir.
Göz bulguları gösteren alt tiplere göre klinik bulgular aşağıda sunulmuştur.
Retinal migren
Tek gözde görme kaybı: Geri dönüşümlü, tek gözde görme azalması veya kaybı.
Skotom: “C” şeklinde, renkli, parıldayan ve büyüyen skotom. Tanı için en az 2 atak gerekir.
TMVL dışlanması: Ciddi nedenler (arterit, emboli) mutlaka ayırt edilmelidir.
Hemiplejik migren
Motor güçsüzlük: Tek taraflı, geri dönüşümlü motor felç aura olarak ortaya çıkar.
Çeşitli auralar: Görsel, duyusal ve dil semptomları eşlik eder. Her semptom 5-60 dakika sürer.
ICHD-3 kriterleri: 5 dakikadan uzun sürede gelişir ve aurayı takiben veya 60 dakika içinde baş ağrısı oluşur2).
RPON (Okülomotor Sinir Felci)
3. kraniyal sinir felci: En sık okülomotor sinir (çocuklarda). Pitozis, göz hareketlerinde kısıtlılık, midriyazis.
MRG bulguları: Akut dönemde okülomotor sinirde lokal kontrast tutulumu ve kalınlaşma. 52 olguluk literatür incelemesinde MRG’de 3. sinirde kontrast tutulumu %75, sinir şişliği %76 bildirilmiştir6).
Tekrarlayıcılık: Kesin tanı için en az 2 atak gerekir. Bazı olgularda ataklar tekrarladıkça iyileşme tam olmayabilir9).
Baziler tip migren
Beyin sapı belirtileri: Baş dönmesi, konuşma bozukluğu, ataksi, kulak çınlaması ve işitme kaybı eşlik eder.
Çift görme: Tipik aura olarak iki taraflı duyusal anormallikler veya bilinç değişikliği eşlik edebilir.
Bayılma: Şiddetli vakalarda geçici bilinç kaybı meydana gelebilir.
Baş ağrısının başlangıcından göz kas felcinin ortaya çıkmasına kadar hemen veya en fazla 14 günlük bir zaman farkı olabilir. Göz kas felci genellikle 2 hafta ile 3 ay içinde kendiliğinden düzelir, ancak tekrarlayan ataklardan sonra tam olmayan iyileşme görülebilir. Uzun yıllar süren tekrarlayan vakalarda %54 oranında kalıcı göz hareket felci gelişir9).
Okülomotor Sinir (III)
Pitozis: Üst göz kapağını kaldıran kasın felci nedeniyle düşüklük.
Göz hareketlerinde kısıtlılık: İçe, yukarı ve aşağı bakışta kısıtlılık.
Midriyazis ve ışık refleksinde azalma: Pupil motor liflerinin sık tutulumu. Ancak McMillian ve ark.‘nın 39 olguluk derlemesinde %23’ünde pupil korunmuştur.
Abdusens siniri (VI)
Abdusens felci: Dışa bakış kısıtlılığına bağlı içe şaşılık.
Erişkinlerde RPON’da en sık etkilenen kraniyal sinirdir.
Troklear sinir (IV)
Aşağı bakış ve içe dönüş kısıtlılığı: Dikey çift görme ana şikayettir.
Karşı tarafa doğru kompansatuvar baş eğikliği görülür. Nispeten nadir bir tutulumdur.
Tipik migrende oftalmolojik muayene (görme alanı testi dahil) genellikle normaldir. Migren atağı sırasında OCTA (optik koherens tomografi anjiyografi) yapıldığında, koroid damar yoğunluğunda belirgin azalma ve foveal avasküler bölgede (FAZ) genişleme gözlenir.
Genellikle 2 hafta ile 3 ay içinde kendiliğinden kaybolur, ancak tekrarlayan ataklarda iyileşme eksik kalabilir. Uzun yıllar süren tekrarlayan vakalarda %54 oranında kalıcı oküler motor felç bildirilmiştir9). Başlangıçtan sonra kendiliğinden düzelir, ancak bazı vakalarda atakların süresi uzar ve kalıcı hale gelebilir.
Yiyeceklerden kırmızı şarap, bira, çikolata, olgun peynir, MSG (monosodyum glutamat) ve aspartam tetikleyici olarak bilinir. İlaçlardan oral kontraseptifler, östrojen tedavisi, burun açıcılar, opioidler ve SSRI’lar migreni tetikleyebilir veya kötüleştirebilir. Tetikleyiciler kişiden kişiye büyük farklılık gösterdiğinden, baş ağrısı günlüğü ile kendi kendini gözlemlemek önemlidir.
Migren tanısı, tıbbi öykü, fizik muayene ve ICHD-3 kriterlerine dayanarak konur. Tipik semptomlarda görüntüleme gerekmez. Tanıya yardımcı araçlar olarak ID-Migren, VARS, MIDAS anketi ve MSQ 2.1 bulunmaktadır1).
Migrenden şüphelenildiğinde, öncelikle serebrovasküler hastalık veya tümör gibi organik hastalıklar BT veya MR ile dışlanır. Ardından vazospazmı baskılayan bir ilaç reçete edilir ve atakların bu ilaçla durdurulup durdurulamadığı kontrol edilerek tanı konur.
Görüntüleme (beyin MR/BT) endikasyonları aşağıdaki durumlarla sınırlıdır.
Tam bir göz muayenesi (görme keskinliği, görme alanı, göz hareketleri, ışık refleksi, fundus muayenesi, yarık lamba muayenesi) yapılır. RPON’da, MRG’de kraniyal sinirlerde fokal kalınlaşma ve kontrast tutulumu karakteristik bulgulardır 3).
Aşağıdaki üç nokta karşılaştırılarak ayırıcı tanı yapılabilir.
| Özellik | Fotopsi (parlak skotom) | Geçici monoküler körlük (amaurosis fugax) |
|---|---|---|
| Görsel semptomun niteliği | Pozitif (zigzag ışık) | Negatif (kararma/grileşme) |
| Tek taraflı (göz) | Çift taraflı, homonim | Çoğunlukla tek taraflı |
| Süre | 20-30 dakika (60 dakika içinde) | 1-5 dakika (10 dakika içinde) |
RPON’un Uluslararası Baş Ağrısı Sınıflandırması 3. Baskı (ICHD-III) tanı kriterleri aşağıdaki gibidir.
MRG tanıda en önemli tetkiktir. Karakteristik bulgular, okülomotor sinirin sarnıç bölümünde fokal kontrast tutulumu ve kalınlaşmadır. 52 olguluk bir literatür incelemesinde, MRG’de %75 oranında III. sinir kontrast tutulumu ve %76 oranında sinir şişliği bildirilmiştir10). Bununla birlikte, akut dönemde %25-81 oranında MRG normal olabilir. Kontrast tutulumu genellikle 7-9 haftada kaybolur, ancak bazı olgularda 2-4 yıl sürebilir.
İlk ataktan itibaren TOF-MRA dahil tam MRI değerlendirmesi önerilir 5). Pupil motor fonksiyonlarının rol oynadığı okülomotor sinir felcinde, posterior serebral arter (PCA) anevrizmasını dışlamak için MRA özellikle önemlidir.
RPON’a benzer semptomlar gösteren hastalıklarla ayırıcı tanı önemlidir.
| Hastalık | Ayırıcı tanı noktaları |
|---|---|
| Tolosa-Hunt sendromu (THS) | MRG’de kavernöz sinüs duvar kalınlaşması. Steroide dramatik yanıt |
| Okülomotor sinir schwannomu | Kontrast tutulumu 12 haftadan uzun sürer (RPON’da 12 hafta içinde kaybolur) 11) |
| Miyastenia gravis | Gün içi değişkenlik, yorgunlukla tetiklenme. Buz torbası testi, anti-AChR antikoru |
| Arka komünikan arter anevrizması | Pupil dilatasyonu ile birlikte okülomotor sinir felci. MRA/BT anjiyografi ile acil değerlendirme |
| Auralı migren | Göz kası felci 72 saat içinde düzelir (RPON’da 2 haftadan uzun sürer) |
Klinik testler olarak BOS incelemesi (genellikle normal; malignite ve MS’ten ayırt etmek için) 5) ve diyabet, enfeksiyon, inflamasyon, otoimmün hastalıkları dışlamak için kan testleri yapılır.
Evet. Akut dönemdeki %25-81 vakada MRG bulguları normal olabilir 5). MRG’si normal olan RPON’da öncelikle NSAID ile takip ve yanıtın değerlendirilmesi yöntemi de bildirilmiştir. Ancak tekrarlayan ataklar veya kalıcı vakalarda mutlaka MRG tekrarı yapılmalı ve diğer organik lezyonlar dışlanmalıdır.
Migren tedavisinde koruyucu ilaçlar, aura öncesinde kullanılan ilaçlar ve atak sırasında kullanılan ilaçlar bulunur ve bunlar uygun şekilde kullanılır.
Hafif ataklarda NSAİİ’ler, dihidroergotamin mesilat ve oral triptanlar etkilidir. Şiddetli ataklarda oral triptanlar kullanılır.
Aura ortaya çıktığında, dihidroergotamin mesilat erken dönemde kullanılmalıdır. Migren atağının erken evresinde uygulama etkiyi artırdığından, aura hissedildiği anda hızlı bir şekilde verilmesi önemlidir.
Hemiplejik migren 2):
Standartlaştırılmış tedavi kılavuzları mevcut değildir. Akut dönemde NSAİİ’ler ve narkotik olmayan analjezikler kullanılır. Önleme için beta blokerler, kalsiyum kanal blokerleri, trisiklik antidepresanlar ve antiepileptik ilaçlar kullanılır. Sık ataklarda uzun etkili verapamil veya lamotrijin kullanılır.
Atak sonrası kendiliğinden düzelme olabilir, ancak her atakta süre uzayıp kalıcı hale gelebileceğinden agresif antiinflamatuar tedavi önerilmektedir.
Kortikosteroidler en yaygın akut dönem tedavisidir. Havuz analizinde steroid alan 76 hastanın %96,2’sinde hızlı iyileşme görülmüştür6). Okülomotor sinir felcinin inflamatuar lezyonları için önce 3 gün boyunca günde 50-60 mg prednizolon verilir, erken doz azaltımı ile nüks riskine dikkat edilerek kademeli olarak azaltılır.
Başlıca steroid rejimleri aşağıda gösterilmiştir.
| Rejim | Kullanım şekli ve dozu | Rapor |
|---|---|---|
| Metilprednizolon (çocuk) | 25-30 mg/kg/gün (maks. 1 g/gün) × 5 gün | Frattini 20235), Nandana 20219) |
| Metilprednizolon (yetişkin) | 250 mg × 4 kez/gün × 3 gün → Prednizon 60 mg azaltılarak | Koo 20246) |
| Deksametazon (intravenöz) | 13.2 mg × 12 gün | Takemoto 20218) |
Steroidlere yanıt genellikle Tolosa-Hunt sendromu kadar dramatik değildir.
Normal MRG’li RPON’da, öncelikle NSAİİ (ibuprofen 10 mg/kg/doz × 3 kez/gün) ile gözlem seçeneği de vardır. İbuprofen ile 48 saat içinde tam iyileşme bildirilmiştir 5).
Sık tekrarlayan ataklarda aşağıdaki önleyici ilaçlar düşünülmelidir.
Topiramat migren profilaksisinde yaygın olarak kullanılır, ancak tedavi başlangıcından yaklaşık 2 hafta sonra akut açı kapanması glokomuna (TiAAC) neden olabilir. Silier koroid efüzyonu nedeniyle lens-iris diyaframı öne doğru hareket eder ve göz içi basıncı hızla yükselir. Göz ağrısı, görme azalması veya bulanık görme durumunda derhal bir göz doktoruna başvurulmalı ve reçeteyi yazan hekime haber verilmelidir4).
Flunarizin, verapamil gibi kalsiyum kanal blokerleri, propranolol gibi beta blokerler ve valproik asit, gabapentin, topiramat gibi antiepileptik ilaçlar profilaktik olarak kullanılmaktadır. %30 oranında kalıcı sekel riski olduğundan, sık tekrarlayan ataklarda aktif profilaktik tedavi düşünülmelidir6).
Migrenin temel mekanizması, meninksler, damarlar ve trigeminal innervasyon alanının uyarılmasıdır ve dış karotid arter dallarının genişlemesi tetikleyicidir 1).
Stres, gıda, hormon gibi tetikleyiciler → beyin sapında vasküler düzensizlik → periferik vazodilatasyon → trigeminal nöronlara gerilme sinyali → CGRP, interlökin gibi inflamatuar ve vazoaktif maddelerin üretimi → daha fazla genişleme ve vasküler geçirgenlik artışı → doku ödemi şeklinde bir kaskad oluşur 1).
İlgili nörotransmitterler substans P, nitrik oksit ve CGRP’dir. Periaqueduktal gri madde (PAG), locus coeruleus (LC) ve rafe çekirdekleri (DRN) migren patofizyolojisinde rol oynayan beyin bölgeleri olarak sayılır.
Klasik olarak, serebral vazospazm sonrası oksipital lob görsel alanlarının geçici iskemisinin sintilasyonlu skotomaya neden olduğu açıklanmıştır. Günümüzde, kortikal yayılan depresyon (CSD) görsel auranın ana mekanizması olarak yaygın şekilde kabul görmektedir 2).
Oksipital bölgede başlayan nöronal depolarizasyon dalgası öne doğru yayılır. Depolarizasyon potasyum konsantrasyonunu artırır ve uyarıcı amino asitlerin salınımı yayılmayı daha da güçlendirir. CSD nedeniyle oksipital görsel korteksin geçici olarak işlevsiz hale gelmesi, sintilasyonlu skotomanın oluşumuna karşılık gelir.
RPON’un patofizyolojisi hakkında birden fazla hipotez öne sürülmüş olup, tartışmalar halen devam etmektedir.
Demyelinizasyon/İnflamasyon Hipotezi (Baskın)
Lance & Zagami: Tekrarlayan demiyelinizan nöropati/nörit teorisi. MRI’da okülomotor sinir kontrastlanması buna dayanak olarak gösterilir.
Carlow hipotezi: Trigeminal sinirin oftalmik dalından kaynaklanan nöropeptid kaskadı, Willis poligonunda aseptik inflamatuar vasküler yanıtı tetikler. Tekrarlayan demiyelinizasyon ve remiyelinizasyon, Schwann hücrelerinde soğan zarı proliferasyonuna yol açar8).
İskemi teorisi
Ambrosetto ve ark.: Migren sırasında vasa nervorum vazospazmı → kan-sinir bariyerinin reversibl iskemik yıkımı → vazojenik ödem (MRI kontrastlanması ve kalınlaşmayı açıklar).
Vijayan ve ark.: İKA duvar ödemi → küçük damar açıklıklarının tıkanması → sınır zon enfarkt tipi hasar. Shin ve ark.‘nın SPECT çalışmasında PCA perforan dal alanında geri dönüşümlü ipsilateral iskemi doğrulanmıştır.
Nörovasküler kompresyon teorisi
Bui ve ark.: MRA’da sol posterior serebral arter (PCA) keskin bir loop yaparak okülomotor sinir çıkış bölgesine bası yaptığı doğrulanan 13 yaşında erkek çocuk olgusu bildirilmiştir 10).
Kompresyon teorisine karşı argümanlar: (1) %23’ünde pupil korunur, (2) atak sırasında karotis anjiyografide vasküler stenoz kanıtlanamamıştır, (3) RPON iyileşmesi kompresyonun kaldırılmasından sonra daha yavaştır.
Bu hipotezlerden demiyelinizasyon-inflamasyon teorisi şu anda ana akımdır. CIDP, MS ve MOGAD’ın tekrarlayan-düzelen paternine benzerlik gösterdiği belirtilse de, BOS incelemesi genellikle normaldir ve viral enfeksiyon veya immün aracılı nöropati için doğrudan kanıt elde edilememiştir.
Spontan migren atakları sırasında OCTA’da koroid damar yoğunluğunda belirgin azalma ve FAZ’da genişleme gözlenir. Bu, atak sırasında koroid dolaşımının retina dolaşımına göre daha kırılgan olduğunu düşündüren bir bulgudur.
Ailesel hemiplejik migren ile ilişkili genler CACNA1A (kalsiyum kanalı), ATP1A2 (Na/K pompası) ve SCN1A (sodyum kanalı) olmak üzere üç tanedir 2). TREK genindeki (iki gözenekli potasyum kanalı) mutasyonlar, dinlenim membran potansiyelinin düzensizliği ve nöronal aşırı uyarılabilirlik ile ilişkilidir 1).
Fremanezumab, erenumab ve galcanezumab, FDA onaylı kronik migren önleyici ilaçlardır 1).
Anti-CGRP mAb’lerin meta-analizi, %50 yanıt veren oranında anlamlı iyileşme ve aylık migren günleri ile akut ilaç kullanımında azalma olduğunu göstermiştir. Fayda-risk profilinin propranolol ve topiramattan daha iyi olduğu konusunda geniş bir fikir birliği vardır 1).
Galcanezumab, 240 mg subkutan yükleme dozu ve ardından 5 ay boyunca ayda 120 mg rejimi ile baş ağrısı şiddeti, sıklığı ve süresinde iyileşme sağlamıştır. Enjeksiyon bölgesinde kaşıntı ve döküntü başlıca yan etkiler olarak bildirilmiştir 1).
Ubrogepant, 2019 yılında FDA tarafından onaylanmış oral akut tedavi ilacıdır. Auralı veya aurasız migrende kullanılabilir 1). Atogepant ise oral profilaktik ilaç olarak geliştirilmektedir.
Tonabersat, benzopiran türevi yeni bir moleküldür ve glial hücre-nöron arasındaki boşluk bağlantı iletişimini inhibe ederek CSD’yi baskılar. 39 hastalık bir randomize kontrollü çalışmada (Goadsby ve ark. 2009) auralı migrenin önlenmesinde etkili olduğu gösterilmiştir, ancak şu anda FDA onayı bulunmamaktadır 1).
İki porlu potasyum kanallarındaki (TREK) mutasyonlar, dinlenim membran potansiyelinin düzenlenmesinde bozukluğa yol açar ve sinir aşırı uyarılabilirliğine neden olur. TREK aktivasyonu ve inhibisyonunu hedef alan tedavi araştırmaları devam etmektedir1).
Takemoto ve ark. (2021), steroid kaynaklı göz içi basıncı yükselmesi için %0.5 timolol maleat damla uygulanan 14 yaşındaki bir kız çocuğunda, birkaç gün içinde çift görmenin belirgin şekilde düzeldiğini ve pitoz ile göz hareket bozukluğunun tamamen kaybolduğunu bildirmiştir8). Lokal timololün, trigeminal vasküler sistemde nöropeptid aracılı inhibisyon yoluyla RPON’da etkili olabileceği düşünülmektedir. Göz içi basıncı yükselmesi olmasa bile beta bloker damlaların etkili olabileceği ve gelecekteki keşifsel araştırmaların umut verici olduğu belirtilmektedir.
Koo ve ark. (2024), Liu ve ark.‘nın havuz analizine dayanarak mevcut ICHD-III tanı kriterlerini “en az 2 tek taraflı baş ağrısı atağı (oftalmopleji ile hemen hemen aynı anda veya 15 gün öncesine kadar)” + “kraniyal sinir felcinin klinik bulguları veya MRG’de kontrastlanma” olarak değiştiren bir revize tanı kriteri önermiştir6). Erişkin başlangıçlı ve atipik vakaları kapsamaya yönelik tartışmalar devam etmektedir.
Castillo-Guerrero ve ark. (2024), gebelik sırasında internal oftalmoplejik migren (yalnızca bilateral midriyazis, eksternal oftalmopleji yok) bildirmiştir7). Doğum sonrası 5. günde spontan iyileşme gözlenmiş olup, hormonal ve fizyolojik değişikliklerin patogenezde rol oynayabileceği düşünülmektedir.
Anti-GQ1b antikor sendromu ile ilişki bildirilmiş olup, steroide hızlı yanıt veren tekrarlayan vakalarda atipik anti-GQ1b antikor sendromu araştırılması önerilmektedir5). Ayrıca yüksek çözünürlüklü MRA ile nörovasküler kompresyon değerlendirmesi, pediatrik RPON tanısında artan öneme sahiptir ve PCA’nın okülomotor sinir çıkış bölgesine basısı bazı vakalarda doğrulanmıştır10).
