L’emicrania è un tipo di cefalea vascolare, una malattia cefalalgica parossistica causata dalla dilatazione dei rami dell’arteria carotide esterna. Si manifesta con cefalea pulsante ricorrente e si divide in due grandi categorie: con e senza aura. Lo scintillio scotoma è il rappresentante tipico dell’aura visiva che precede l’emicrania; classicamente è stato descritto come una luce a zigzag causata da vasospasmo e conseguente ischemia transitoria della corteccia visiva occipitale. Attualmente, il meccanismo patogenetico principale è inteso come depressione corticale propagata (CSD) (vedi §6).
Accompagnato da nausea, fotofobia, fonofobia e aura visiva, dura da 4 a 72 ore. Si classifica in episodico (meno di 15 giorni al mese) e cronico (15 o più giorni al mese per 3 mesi consecutivi).
Sottotipi di emicrania secondo la terza edizione della Classificazione Internazionale delle Cefalee (ICHD-3).
La neuropatia oftalmoplegica dolorosa ricorrente (Recurrent Painful Ophthalmoplegic Neuropathy: RPON), precedentemente chiamata “emicrania oftalmoplegica”, è stata rinominata nell’ICHD-3. Il motivo della ridenominazione è che ha un carattere più demielinizzante e infiammatorio neuropatico che emicranico.
Malattia rara caratterizzata da attacchi ricorrenti di cefalea e paralisi dei muscoli oculari omolaterali, con un’incidenza di 0,7 persone per milione. Insorge principalmente nei bambini di età inferiore ai 10 anni, con un’età mediana di esordio riportata di 8 anni. Si osserva anche l’esordio in età adulta; in un’analisi aggregata di 165 casi, l’età media di insorgenza era di 22,1 anni e il 34,2% dei casi aveva un’età ≥18 anni 6). Il nervo oculomotore (III) è il più frequentemente coinvolto, seguito dal nervo abducente (VI) e dal nervo trocleare (IV).
Le cause principali sono la depressione corticale propagata (CSD) e il coinvolgimento del sistema trigemino-vascolare. La CSD è un’onda di depolarizzazione neuronale che inizia dalla corteccia visiva occipitale e provoca lo scotoma scintillante. Inoltre, l’attivazione del sistema trigemino-vascolare rilascia sostanze infiammatorie come CGRP e sostanza P, causando vasodilatazione e infiammazione neurogena che portano a fotofobia e cefalea.
Le principali differenze sono tre: la natura del sintomo visivo, l’unilateralità dell’occhio e la durata. Lo scotoma scintillante è un sintomo positivo di luce a zigzag, bilaterale, che dura 20-30 minuti (massimo 60 minuti). L’amaurosi fugace è un sintomo negativo di oscuramento o ingrigimento, unilaterale, che scompare in breve tempo (1-5 minuti, massimo 10 minuti). L’amaurosi fugace può essere causata da embolia dell’arteria carotide o dell’arteria oftalmica e non deve essere trascurata.
Di seguito sono riportati i reperti clinici per ciascun sottotipo che presenta segni oftalmici.
Emicrania retinica
Perdita visiva monoculare: riduzione o perdita reversibile della vista in un occhio.
Scotoma: scotoma a forma di ‘C’, colorato, scintillante e in espansione. La diagnosi richiede almeno 2 episodi.
Esclusione di TMVL: è necessario differenziare sempre da cause gravi (arterite, embolia).
Emicrania emiplegica
Debolezza motoria: paralisi motoria reversibile unilaterale che si presenta come aura.
Aura varia: accompagnata da sintomi visivi, sensoriali e del linguaggio. Ogni sintomo dura da 5 a 60 minuti.
Criteri ICHD-3: si sviluppa in almeno 5 minuti, con cefalea che accompagna l’aura o la segue entro 60 minuti2).
RPON (Neuropatia Oftalmoplegica)
III nervo cranico: Il nervo oculomotore è il più colpito (nei bambini). Ptosi, disturbi della motilità oculare, midriasi.
Risonanza magnetica: Nella fase acuta si osserva un potenziamento contrastografico localizzato e un ispessimento del nervo oculomotore. In una revisione di 52 casi, il potenziamento del III nervo alla RM è stato riportato nel 75% e la tumefazione del nervo nel 76% 6).
Recidiva: Sono necessari due o più episodi per una diagnosi definitiva. In alcuni casi, il recupero diventa incompleto dopo episodi ripetuti 9).
Emicrania basilare
Sintomi del tronco encefalico: vertigini, disartria, atassia, acufeni, ipoacusia.
Diplopia: può essere accompagnata da parestesie bilaterali o alterazione della coscienza come aura tipica.
Sincope: nei casi gravi può verificarsi una perdita di coscienza transitoria.
Dall’insorgenza del mal di testa alla comparsa della paralisi dei muscoli oculari intercorre un intervallo che va da immediato fino a un massimo di 14 giorni. La paralisi oculomotoria di solito si risolve spontaneamente in 2 settimane-3 mesi, ma in alcuni casi dopo attacchi ricorrenti il recupero è incompleto. Nei casi con recidive di lunga data, nel 54% si verifica una paralisi oculomotoria persistente9).
Nervo oculomotore (III)
Ptosi palpebrale: caduta della palpebra superiore per paralisi del muscolo elevatore.
Limitazione dei movimenti oculari: limitazione dell’adduzione, dell’elevazione e dell’abbassamento.
Midriasi e ridotto riflesso pupillare alla luce: frequente coinvolgimento delle fibre pupillari. Tuttavia, in una revisione di 39 casi di McMillian et al., la pupilla era risparmiata nel 23%.
外転神経（第VI）
外転麻痺：外転制限による内斜視。
成人ではRPONで最も多く侵される脳神経である。
滑車神経（第IV）
下転・内旋制限：垂直複視が主訴となる。
代償性の反対側への頭位傾斜を認める。比較的稀な侵犯。
典型的な片頭痛では眼科検査（視野検査を含む）は通常正常である。片頭痛発作中にOCTA（光干渉断層血管撮影）を施行すると脈絡膜血管密度の著明な低下と中心窩無血管域（FAZ）の拡大が認められる。
通常は2週間〜3ヶ月で自然消失するが、発作を繰り返すごとに回復が不完全になる例がある。長年の再発例では54%に持続性眼運動麻痺が生じたと報告されている9)。発症後自然に改善するが、発作ごとに持続時間が長くなり永続化する例もある。
食品では赤ワイン・ビール・チョコレート・熟成チーズ・MSG（グルタミン酸ナトリウム）・アスパルテームなどが誘因として知られる。薬剤では経口避妊薬・エストロゲン療法・鼻閉改善薬・オピオイド・SSRIが片頭痛を誘発・悪化させることがある。誘因は個人差が大きいため、頭痛ダイアリーによる自己観察が重要である。
片頭痛の診断は病歴・身体診察・ICHD-3基準に基づいて行う。典型的症状では画像診断は不要である。診断支援ツールとしてID-Migraine・VARS・MIDAS質問票・MSQ 2.1がある1)。
片頭痛が疑われる場合は、まず脳血管障害や腫瘍性疾患などの器質的疾患をCTやMRIで除外する。次に血管れん縮を抑制する薬剤を処方して、発作がこの薬剤で頓挫できるかを確認して診断をつける。
画像診断（脳MRI/CT）の適応は以下の場合に限る。
完全な眼科的検査（視力・視野・眼球運動・対光反射・眼底検査・細隙灯検査）を実施する。RPONでは、MRIで脳神経の限局性肥厚と造影効果が特徴的な所見となる3)。
以下の3点を比較することで鑑別できる。
| 項目 | 閃輝暗点 | 一過性黒内障 |
|---|---|---|
| 視覚症状の性質 | 陽性（ジグザグの光） | 陰性（暗転・灰色化） |
| 眼の片側性 | 両眼性・同名性 | 多くは片眼性 |
| 持続時間 | 20〜30分（60分以内） | 1〜5分（10分以内） |
RPONの国際頭痛分類第3版（ICHD-III）による診断基準は以下の通りである。
MRIは診断に最も重要な検査である。特徴的所見は動眼神経脳槽部の局所的造影増強と肥厚で、文献レビュー52例ではMRI第III神経増強75%・神経腫脹76%が報告されている10)。ただし、急性期の25〜81%ではMRI正常となる場合もある。造影増強は通常7〜9週間で消失するが、2〜4年持続する例もある。
初回発作からTOF-MRAを含む完全MRI評価が推奨される5)。瞳孔運動機能が関与する動眼神経麻痺では、後大脳動脈（PCA）動脈瘤除外のためのMRAが特に重要である。
RPONと類似した症状を呈する疾患との鑑別が重要である。
| 疾患 | 鑑別のポイント |
|---|---|
| Tolosa-Hunt症候群（THS） | MRIで海綿静脈洞壁肥厚。ステロイドに劇的反応 |
| 動眼神経シュワノーマ | 造影増強が12週以上持続（RPONは12週以内に消失）11) |
| 重症筋無力症 | 日内変動・疲労性。アイスパック試験・抗AChR抗体 |
| 後交通動脈瘤 | 散瞳を伴う動眼神経麻痺。MRA/CTAで緊急評価 |
| 前兆を伴う片頭痛 | 眼筋麻痺が72時間以内に消失（RPONは2週間以上） |
臨床検査としては、髄液検査（通常正常。悪性腫瘍・MSとの鑑別）5)、および糖尿病・感染症・炎症・自己免疫疾患を除外するための血液検査を行う。
ある。急性期の25〜81%ではMRI所見が正常な場合もある5)。MRI正常のRPONでは、まずNSAIDで経過観察し反応をみる方法も報告されている。ただし、反復発作例・持続例では必ずMRI再検査を行い、他の器質的病変を除外することが重要である。
片頭痛の治療には予防薬・前兆時（アウラ出現時）に使用する薬剤・発作時に使う薬があり、これを使い分ける。
軽度発作にはNSAIDs・ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩・経口トリプタン製剤が有効である。重症発作には経口トリプタン製剤が用いられる。
アウラが出現した際には、ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩を早期に使用する。片頭痛発作の早期段階での投与が効果を高めるため、アウラを感知した時点での速やかな投与が重要である。
片麻痺性片頭痛 2)：
標準化された治療ガイドラインは存在しない。急性期にはNSAIDs・非麻薬性鎮痛薬を用いる。予防にはβ遮断薬・カルシウム拮抗薬・三環系抗うつ薬・抗てんかん薬を用いる。頻回発作には長時間作用型ベラパミルまたはラモトリギンが使用される。
発症後自然に改善するが、発作ごとに持続時間が長くなり永続化する例もあることから、積極的な抗炎症療法が勧められている。
副腎皮質ステロイドが最も一般的な急性期治療である。プール解析ではステロイド投与76例中96.2%が急速改善を示した6)。動眼神経麻痺の炎症性病変に対してはプレドニゾロン50〜60mg/日をまず3日間投与し、早期減量で再燃に注意しながら漸減する。
主なステロイドレジメンを以下に示す。
| レジメン | 用法・用量 | 報告 |
|---|---|---|
| メチルプレドニゾロン（小児） | 25〜30 mg/kg/日（最大1 g/日）×5日間 | Frattini 20235)、Nandana 20219) |
| メチルプレドニゾロン（成人） | 250 mg×4回/日×3日→プレドニゾン60 mg漸減 | Koo 20246) |
| デキサメタゾン（静注） | 13.2 mg×12日間 | Takemoto 20218) |
ステロイドへの反応はTolosa-Hunt症候群ほど劇的ではないことが多い。
MRI正常のRPONでは、まずNSAID（イブプロフェン10 mg/kg/回×3回/日）で経過観察する選択肢もある。イブプロフェンで48時間以内に完全回復した報告がある5)。
頻繁な再発がある場合、以下の予防薬を検討する。
トピラマートは片頭痛予防薬として広く使用されるが、投与開始後2週間前後に急性閉塞隅角（TiAAC）を引き起こすことがある。毛様体脈絡膜滲出によって水晶体虹彩隔膜が前方移動し、眼圧が急激に上昇する。目の痛み・視力低下・霧視が生じた場合は速やかに眼科を受診し、処方医へも連絡する必要がある4)。
フルナリジン・ベラパミルなどのCa拮抗薬、プロプラノロールなどのβ遮断薬、バルプロ酸・ガバペンチン・トピラマートなどの抗てんかん薬が予防薬として使用されている。30%に永続的後遺症のリスクがあることから、頻繁な再発がある場合は積極的な予防療法を検討することが重要である6)。
片頭痛の基本機序は髄膜・血管・三叉神経支配領域の刺激であり、外頸動脈分枝の拡張が引き金となる1)。
ストレス・食品・ホルモンなどの誘因 → 脳幹の血管調節異常 → 末梢血管拡張 → 三叉神経ニューロンへの伸展シグナル → CGRP・インターロイキンなどの炎症性・血管活性物質の産生 → さらなる拡張と血管透過性亢進 → 組織浮腫というカスケードが形成される1)。
関与する神経伝達物質はサブスタンスP・一酸化窒素・CGRPである。中脳水道周囲灰白質（PAG）・青斑核（LC）・縫線核（DRN）が片頭痛の病態に関与する脳部位として挙げられる。
古典的には脳血管れん縮→後頭葉視覚領域の一過性虚血によって閃輝暗点が生じると説明されてきた。現在は皮質拡延性抑制（Cortical Spreading Depression: CSD）が視覚前兆の主要機序として広く支持されている2)。
後頭部に起源する神経細胞の脱分極波が前方へと伝播する。脱分極によってカリウム濃度が上昇し、興奮性アミノ酸の放出がさらに拡延を増強する。CSDにより後頭部の視覚野が一時的に機能不全となることが閃輝暗点の発生に対応する。
RPONの発症機序については複数の仮説が提唱されており、現在も議論が続いている。
脱髄・炎症説（主流）
Lance & Zagami：反復性脱髄性ニューロパチー・神経炎説。MRIでの動眼神経造影増強がその根拠とされる。
Carlow仮説：三叉神経の眼神経枝からの神経ペプチドカスケードがWillis動脈輪に無菌性炎症性血管反応を誘発。繰り返す脱髄・再髄鞘化によりSchwann細胞のオニオンバルブ増殖が生じる8)。
虚血説
Ambrosettoら：片頭痛時のvasa nervorumの血管痙攣→血液神経関門の可逆的虚血性破壊→血管性浮腫（MRI造影増強・肥厚を説明）。
Vijayanら：ICA壁浮腫→細小血管開口部閉塞→境界域梗塞型損傷。ShinらのSPECT研究でPCA穿通枝領域の可逆的同側虚血が確認されている。
神経血管圧迫説
Buiら：MRAで左後大脳動脈（PCA）の鋭いループによる動眼神経出口部圧迫を確認した13歳男児例を報告10)。
圧迫説への反論：(1) 23%で瞳孔温存、(2) 発作中の頸動脈造影で血管狭窄は実証されず、(3) RPONの回復は圧迫解除後より緩徐である。
これらの仮説のうち、脱髄・炎症説が現在の主流である。CIDPやMS・MOGADの再発寛解型パターンとの類似が指摘されているが、CSF検査は通常正常であり、ウイルス感染・免疫介在性ニューロパチーの直接証拠は得られていない。
自然発症片頭痛発作中にOCTAで脈絡膜血管密度の著明な低下とFAZの拡大が認められる。脈絡膜循環が網膜循環より発作中に脆弱であることを示唆する所見である。
家族性片麻痺性片頭痛に関連する遺伝子はCACNA1A（カルシウムチャネル）・ATP1A2（Na/Kポンプ）・SCN1A（ナトリウムチャネル）の3種が知られる2)。TREK遺伝子（二孔カリウムチャネル）の変異は静止膜電位の調節障害と神経過興奮性に関与する1)。
フレマネズマブ・エレヌマブ・ガルカネズマブはFDA承認の慢性片頭痛予防薬である1)。
抗CGRP mAbsのメタ分析では、50%レスポンダー率が有意に改善し、月間片頭痛日数と急性期薬の使用量が減少することが示されている。ベネフィット・リスクプロファイルはプロプラノロール・トピラマートより優れるとの広い合意がある1)。
ガルカネズマブは負荷量240mg皮下注 → 120mg/月×5ヶ月のレジメンで頭痛の重症度・頻度・持続時間が改善した。注射部位の掻痒・発疹が主な副作用として報告されている1)。
L’ubrogepant è un farmaco orale per il trattamento acuto approvato dalla FDA nel 2019. Può essere utilizzato indipendentemente dalla presenza o meno di aura 1). L’atogepant è in fase di sviluppo come farmaco orale per la prevenzione.
Il tonabersat è una nuova molecola della classe dei benzopirani che inibisce la comunicazione tramite giunzioni gap tra cellule gliali e neuroni, sopprimendo la CSD. In uno studio RCT su 39 pazienti (Goadsby et al. 2009) si è dimostrato efficace nella prevenzione dell’emicrania con aura, ma al momento non è approvato dalla FDA 1).
Le mutazioni del canale del potassio a due pori (TREK) causano un’alterazione della regolazione del potenziale di membrana a riposo, portando a ipereccitabilità neuronale. Sono in corso studi terapeutici mirati all’attivazione o all’inibizione di TREK1).
Takemoto et al. (2021) hanno riportato il caso di una ragazza di 14 anni con aumento della pressione intraoculare indotto da steroidi, in cui la somministrazione di collirio a base di maleato di timololo allo 0,5% ha portato a un marcato miglioramento della diplopia in pochi giorni e alla completa scomparsa di ptosi palpebrale e disturbi della motilità oculare8). Si ipotizza che il timololo topico possa aver esercitato un effetto sulla RPON attraverso l’inibizione mediata da neuropeptidi del sistema trigemino-vascolare. È possibile che i beta-bloccanti topici siano efficaci anche in assenza di aumento della pressione intraoculare, e sono attesi futuri studi esplorativi.
Koo et al. (2024), basandosi sull’analisi pool di Liu et al., hanno proposto criteri diagnostici modificati per l’attuale ICHD-III: “almeno due attacchi di cefalea unilaterale (quasi contemporanei o fino a 15 giorni prima della paralisi oculomotoria)” + “segni clinici di paralisi dei nervi cranici o potenziamento alla RM” 6). Il dibattito per includere casi ad esordio in età adulta o atipici è in corso.
Castillo-Guerrero et al. (2024) hanno riportato un caso di emicrania oftalmoplegica interna in gravidanza (midriasi bilaterale senza paralisi dei muscoli oculari estrinseci) 7). È stata osservata una remissione spontanea al quinto giorno postpartum, suggerendo un possibile ruolo dei cambiamenti ormonali e fisiologici nell’insorgenza.
È stata riportata un’associazione con la sindrome da anticorpi anti-GQ1b; nei casi recidivanti che rispondono rapidamente agli steroidi, si raccomanda la ricerca di una sindrome da anticorpi anti-GQ1b atipica 5). Inoltre, la valutazione della compressione neurovascolare mediante angiografia RM ad alta risoluzione sta acquisendo importanza nella diagnosi di RPON pediatrica, e la compressione del punto di uscita del nervo oculomotore da parte dell’arteria cerebrale posteriore è stata confermata in alcuni casi 10).
