Tolosa-Hunt-Syndrom

Auf einen Blick: Wichtige Punkte

Das Tolosa-Hunt-Syndrom ist eine schmerzhafte Augenmuskellähmung aufgrund einer idiopathischen granulomatösen Entzündung des Sinus cavernosus, der Fissura orbitalis superior und der Orbitaspitze.
Es ist eine seltene Erkrankung mit einer jährlichen Inzidenz von etwa 1 Fall pro Million Einwohner, die vor allem im Alter von 30–60 Jahren auftritt.
Charakteristisch ist ein einseitiger retroorbitaler Schmerz (stechend und anhaltend), der der Augenmuskellähmung vorausgeht.
Nebennierenrindensteroide sind die Erstlinientherapie; die Schmerzen bessern sich in der Regel innerhalb von 24–72 Stunden deutlich.
Es handelt sich um eine Ausschlussdiagnose; Tumore, Infektionen und vaskuläre Erkrankungen müssen ausreichend ausgeschlossen werden, bevor Steroide begonnen werden.
Bei 30–40 % der Fälle treten Rezidive auf, eine langfristige Nachbeobachtung ist erforderlich.

1. Was ist das Tolosa-Hunt-Syndrom?

Das Tolosa-Hunt-Syndrom (THS) ist eine schmerzhafte Augenmuskellähmung, die durch eine idiopathische granulomatöse Entzündung des Sinus cavernosus, der Fissura orbitalis superior und der Orbitaspitze verursacht wird.

Geschichte

1954 Tolosa: Erster Bericht über eine granulomatöse Entzündung des Sinus cavernosus bei der Autopsie.
1961 Hunt: Berichtete über 6 Fälle und beschrieb die Steroidansprechbarkeit als charakteristisches Merkmal.
1966 Smith und Taxdal: Prägte erstmals den Begriff „Tolosa-Hunt-Syndrom“. ⁶⁾
2004: Die International Headache Society (IHS) nahm es erstmals in die Krankheitsklassifikation auf. Derzeit in ICHD-3 gelistet.

Epidemiologie

Jährliche Inzidenz: etwa 1 Fall pro 1 Million Einwohner.
Häufigkeitsgipfel: 30–60 Jahre.
Geschlecht: leicht erhöhte Häufigkeit bei Frauen.
Seitenverteilung: meist einseitig. Selten beidseitig.

ICHD-3 Diagnosekriterien

Definiert als Erfüllung der folgenden Kriterien A–D.

A: Einseitiger orbitaler oder periorbitaler Kopfschmerz.
B: MRT oder Biopsie bestätigen eine granulomatöse Entzündung des Sinus cavernosus, der Fissura orbitalis superior oder der Orbita, und es liegt eine ipsilaterale Parese eines oder mehrerer der Hirnnerven III, IV, VI vor.
C: Der Kopfschmerz tritt ipsilateral zum Granulom auf und geht der Ophthalmoplegie innerhalb von 2 Wochen voraus oder tritt gleichzeitig auf.
D: Nicht besser durch eine andere ICHD-3-Diagnose erklärbar.

Q Wie selten ist das Tolosa-Hunt-Syndrom?

Die jährliche Inzidenz beträgt etwa 1 Fall pro 1 Million Einwohner, was es zu einer sehr seltenen Erkrankung macht, die von der NORD als seltene Krankheit anerkannt ist. Das bevorzugte Alter liegt zwischen 30 und 60 Jahren, mit einer leichten Bevorzugung von Frauen.

2. Hauptsymptome und klinische Befunde

Subjektive Symptome

Retroorbitaler Schmerz: Einseitiger, stechender, anhaltender Schmerz von „bohrendem“ Charakter. Er kann in die retroorbitale, temporale oder frontale Region ausstrahlen. ²⁾
Vorausgehender Schmerz: Der Schmerz tritt vor der Augenmuskellähmung auf und kann bis zu 30 Tage vorher auftreten. ²⁾
Doppelbilder (Diplopie): Tritt mit der Augenmuskellähmung auf, verschlechtert sich oft beim Sehen in die Ferne.
Sonstiges: Selten können verschwommenes Sehen, Lichtempfindlichkeit oder Übelkeit auftreten.

Klinische Befunde

Der Nervus oculomotorius (CN III) ist am häufigsten betroffen (etwa 80%), gefolgt vom Nervus abducens (CN VI, etwa 70%). ²⁾

CN III (Nervus oculomotorius)

Häufigkeit: Am häufigsten (etwa 80%).

Befunde: Ptosis, „nach unten und außen“ gerichtete Augenstellung, Doppelbilder. Wenn parasympathische Fasern betroffen sind, kann auch eine Pupillenanomalie auftreten.

CN IV (Nervus trochlearis)

Häufigkeit: Seltener als CN III.

Befunde : Hauptsymptom ist vertikale Diplopie. Häufig gemeinsam mit einer Beteiligung des N. III.

HN VI (Nervus abducens)

Häufigkeit : Etwa 70 %.

Befunde : Horizontale Diplopie, Esotropie aufgrund einer Abduktionsstörung auf der betroffenen Seite. Der Nervus abducens ist der einzige Nerv, der nicht in der Dura-Wand des Sinus cavernosus geschützt ist, daher wird er auch bei isolierter Lähmung leicht beeinträchtigt.

HN V1 (Nervus ophthalmicus)

Häufigkeit : Relativ häufig.

Befunde : Sensibilitätsverlust oder Hypästhesie im Stirnbereich. Schmerzen oder sensorische Anomalien im Bereich des ersten Trigeminusasts deuten auf eine Läsion des vorderen Sinus cavernosus oder der oberen Augenhöhlenfissur hin. Bei einer Läsion des hinteren Sinus cavernosus können alle Trigeminusäste betroffen sein.

Exophthalmus und Chemosis : Können aufgrund der Ausbreitung der Entzündung auftreten.
RAPD : Bei gleichzeitiger Sehnervenschädigung weist dies auf eine Orbitaspitzenläsion hin; das Vorhandensein eines relativen afferenten Pupillendefekts (RAPD) ist ein wichtiger Befund.
Horner-Syndrom : Entsteht durch Beteiligung der sympathischen Nervenfasern der A. carotis interna.
Frozen Globe : Selten als vollständige einseitige Lähmung aller Augenmuskeln.
Rezidiv : Bei 30–40 % der Fälle tritt ein Rezidiv auf, meist ipsilateral. Bei einem Rezidiv können andere Hirnnerven betroffen sein. ³⁾

Q Sollte bei gleichzeitigem Auftreten von Augenschmerzen und Doppelbildern ein Tolosa-Hunt-Syndrom vermutet werden?

Die Kombination aus einseitigen retroorbitalen Schmerzen und Augenmuskellähmung ist charakteristisch für das THS. Allerdings ist THS eine Ausschlussdiagnose; Tumore, Infektionen, vaskuläre Läsionen usw. müssen zuerst ausgeschlossen werden. Da es in 30–40 % der Fälle zu Rezidiven kommt, ist auch nach Ansprechen auf Steroide eine sorgfältige Nachbeobachtung erforderlich.

3. Ursachen und Risikofaktoren

Grundursache

Es handelt sich um eine idiopathische aseptische granulomatöse Entzündung des Sinus cavernosus, der Fissura orbitalis superior und der Orbitaspitze. Histopathologisch zeigt sich eine Infiltration von Fibroblasten, Lymphozyten und Plasmazellen sowie nicht-verkäsende Granulome (manchmal mit Riesenzellen), klassifiziert als unspezifische granulomatöse Entzündung.

Assoziierte oder überlappende Erkrankungen

IgG4-assoziierte Erkrankung: Ein Teil der THS könnte eine Form der IgG4-assoziierten Orbitopathie sein.
Sarkoidose und autoimmune Vaskulitis: Können eine ähnliche granulomatöse Entzündung aufweisen.
SLE: Es gibt Berichte über THS als Erstmanifestation eines SLE (ANA, Anti-dsDNA, Anti-Sm positiv). ⁶⁾
Granulomatose mit Polyangiitis (GPA): Es gibt Fallberichte von GPA-Patienten mit C-ANCA-PR3-Positivität, die mit THS-ähnlichen Symptomen begannen. ⁵⁾

COVID-19-assoziiert

Nach COVID-19-Impfung: Berichtet für mRNA-, Adenovirus-Vektor- und Totimpfstoffe. Mehrere Fälle traten 5–35 Tage nach der Impfung auf. ⁴⁾¹⁾
Nach COVID-19-Infektion: Ein Fallbericht 14 Tage nach Infektion. ⁷⁾

Beim typischen THS wird keine infektiöse oder neoplastische Ursache gefunden, aber eine kürzliche Virusinfektion kann ein Risikofaktor sein.

4. Diagnose und Untersuchungsmethoden

THS ist eine Ausschlussdiagnose, die klinische Befunde, Bildgebung, Blutuntersuchungen und den Ausschluss anderer Erkrankungen kombiniert.

Bildgebende Diagnostik

MRT/MRA ist die erste Wahl. Sie liefert detailliertere Informationen über den Sinus cavernosus und die Orbitaspitze als die CT.

MRT-Befunde : In T1-gewichteten Aufnahmen isointens zur grauen Substanz, in T2-gewichteten Aufnahmen iso- bis hypointenses abnormes Gewebe. Homogene Kontrastmittelaufnahme nach Gadolinium. ⁸⁾²⁾ Es kann eine Erweiterung des Sinus cavernosus und eine konvexe Veränderung des Dura-Randes auftreten. ⁸⁾
Aufnahmebedingungen : Koronale und axiale Schnitte mit Fettsuppression oder STIR-Sequenz. Gadolinium-Kontrast ist zur Unterscheidung von Entzündung und Tumor äußerst nützlich. Hochauflösende 3D-MRT (CISS-Methode usw.) verbessert die Darstellung von Hirnnerven und Läsionen des Sinus cavernosus.
Häufigkeit normaler MRT : Bei 18–57 % der Fälle wird eine normale MRT berichtet; ein negatives Bild schließt die klinische Diagnose nicht aus. ⁸⁾
Bestätigung des Therapieansprechens : MRT-Veränderungen vor und nach Steroidtherapie können die Wirksamkeit bestätigen, aber das bildgebende Abklingen kann mehrere Monate dauern. ⁸⁾
Wenn MRT/MRA nicht verfügbar : Kontrastmittel-CTA kann als Alternative verwendet werden.

Blutuntersuchungen

Basisparameter : BSG, CRP, ANA, ANCA, ACE-Wert, IgG4, Lues-Serologie (RPR/FTA-ABS).
Zusätzliche Parameter : Blutbild, Blutzucker, Anti-dsDNA-Antikörper, Rheumafaktor, Schilddrüsenfunktion, HbA1c, Lyme-Borreliose-Panel, Serumelektrophorese.
Referenz : Peripheres Blut, BSG, CRP, antinukleäre Antikörper, C-ANCA, P-ANCA, ACE, β-D-Glucan sind ebenfalls nützlich.

Weitere Untersuchungen

Liquoruntersuchung : Durchführung zur Bestimmung des Eröffnungsdrucks, Beurteilung von Infektionen oder oligoklonalen Banden. Bei Rezidiven kann ein leichter Anstieg des Liquorproteins auftreten. ³⁾
Biopsie : Ermöglicht den direkten Nachweis einer granulomatösen Entzündung. Der Eingriff ist schwierig und invasiv, aber wichtig zur Diagnosesicherung und zum Ausschluss maligner Erkrankungen. ⁸⁾

Differenzialdiagnose

Es ist erforderlich, die folgenden wichtigsten Differentialdiagnosen auszuschließen.

Kategorie	Haupterkrankungen	Steroidansprechen
Entzündung/Autoimmun	Sarkoidose, Granulomatose mit Polyangiitis, IgG4-assoziierte Erkrankung	Variabel
Tumor	Meningeom, Lymphom, metastasierter Krebs	Keine/minimal
Infektion	Sinus-cavernosus-Thrombose, Pilzinfektion, Tuberkulose	Keine/Verschlechterung
Vaskulär	Karotis-Sinus-cavernosus-Fistel, Aneurysma der A. carotis interna, Hirnaneurysma	Keine
Endokrin/Stoffwechsel	Diabetische CN-III-Parese	Keine
Neurologisch/demyelinisierend	Multiple Sklerose, Neuromyelitis optica, ADEM, neurologischer Morbus Behçet, Wernicke-Enzephalopathie	Keine
Hirnstamm/gefäßbedingt	Hirnstamm-Gefäßerkrankung	Keine
Sonstige	Ophthalmoplegische Migräne, orbitale Pseudotumor	Variabel

Der Tensilon-Test und der Eistest sind nützlich zur Abgrenzung von Myasthenia gravis, und das Vorhandensein von Tagesschwankungen ist ein wichtiger Hinweis. Das Ansprechen auf Steroide unterstützt die Diagnose einer THS, bestätigt sie jedoch nicht. Es ist zu beachten, dass ein malignes Lymphom ebenfalls vorübergehend durch Steroide beruhigt werden kann.

5. Standardbehandlung

Erstlinientherapie: Kortikosteroide

Prednisolon 50–60 mg/Tag für die ersten 3 Tage verabreichen. Der orbitale Schmerz bessert sich oft dramatisch. Eine frühzeitige Dosisreduktion kann zu einem Rückfall führen, daher vorsichtig ausschleichen.

Schmerzbesserung: in der Regel innerhalb von 24–72 Stunden nach Behandlungsbeginn.
Ausschleichdauer: eine langsame Reduktion über 3–4 Monate ist üblich.
Schwere Fälle: Methylprednisolon 500–1000 mg/Tag intravenös für 3–5 Tage, gefolgt von oralem Prednisolon mit ausschleichender Dosierung. ³⁾²⁾
Erholung der Augenbewegungen: langsamer als der Schmerz, kann Wochen bis Monate dauern.

Zweite Wahl: Immunsuppressiva (therapieresistent/rezidivierend)

Für therapieresistente oder rezidivierende THS sind folgende Medikamente Optionen.

Medikament	Dosierungsrichtlinie
Azathioprin	2 mg/kg/Tag
Methotrexat	7,5–25 mg/Woche
Mycophenolatmofetil	1–2 g/Tag
Infliximab	3–5 mg/kg/Dosis
Ciclosporin	2–5 mg/kg/Tag
Strahlentherapie	30–60 Gy

Bei wiederholt rezidivierenden Fällen gibt es Berichte über eine erfolgreiche Rezidivprophylaxe mit einer Kombination aus Azathioprin und niedrig dosierten Steroiden. ³⁾ Bei steroidresistenten Fällen ist Rituximab eine Option.

Nachsorge

Nach der Behandlung wird mittels MRT das Verschwinden der Läsionen bestätigt. Da bei 30–40 % der Fälle ein Rezidiv auftritt, ist eine langfristige Nachbeobachtung erforderlich.

Q Wie schnell wirkt die Steroidbehandlung?

Die Schmerzen bessern sich in der Regel innerhalb von 24–72 Stunden nach Beginn der Steroidtherapie deutlich. Die Erholung der Augenbewegungen hingegen ist oft verzögert und kann mehrere Wochen bis Monate dauern. Eine zu schnelle Dosisreduktion kann zu einem Rezidiv führen, daher wird die Dosis üblicherweise über 3–4 Monate schrittweise reduziert.

6. Pathophysiologie und detaillierte Krankheitsmechanismen

Natur der Entzündung und Histopathologie

Die idiopathische aseptische granulomatöse Entzündung des Sinus cavernosus, der Fissura orbitalis superior und der Orbitaspitze ist die Ursache. Histologisch zeigen sich Infiltration von Fibroblasten, Lymphozyten und Plasmazellen, nicht-verkäsende Granulome (gelegentlich mit Riesenzellen) und eine Verdickung der Dura mater. ²⁾

Anatomischer Hintergrund

Nervenverlauf im Sinus cavernosus: Der N. oculomotorius (CN III) verläuft in der oberen Außenwand, darunter folgen nacheinander der N. trochlearis (CN IV), der N. trigeminus (CN V) und der N. abducens (CN VI). Der N. abducens ist der einzige Nerv, der nicht innerhalb der Dura-Wand geschützt ist, und neigt daher zu einer isolierten Lähmung.
Lokalisation der Läsion: Sie ist typischerweise auf den Bereich zwischen hinterem Sinus cavernosus und der Fissura orbitalis superior beschränkt. Eine begleitende Sehnervenschädigung deutet auf eine Läsion der Orbitaspitze hin.

Anatomische Klassifikation von Läsionen im Sinus cavernosus

Läsionsort	Betroffene Nerven	Charakteristische Symptome
Fissura orbitalis superior bis vorderer Sinus cavernosus	CN III, IV, VI, V1	Schmerzhafte externe Ophthalmoplegie, Schmerzen und Sensibilitätsstörungen im Bereich des ersten Trigeminusasts
Mittlerer bis hinterer Sinus cavernosus	CN III, IV, VI, V1, V2, V3	Schädigung aller Trigeminusäste
Hinterer Sinus cavernosus (mit Sehnervenschädigung)	Oben genannt + Sehnerv	Entspricht dem Orbitaspitzensyndrom, RAPD positiv

Schmerzen oder sensorische Anomalien, die auf das Gebiet des ersten Astes des Trigeminusnervs (V1) beschränkt sind, deuten auf eine Läsion des vorderen Sinus cavernosus oder der oberen Augenhöhlenfissur hin, während eine Beteiligung des zweiten und dritten Astes (V2, V3) auf eine Läsion im mittleren bis hinteren Sinus cavernosus hindeutet.

Mechanismus der Nervenschädigung

Die granulomatöse Entzündung betrifft direkt die Hirnnerven III, IV, V1 und VI und verursacht durch äußere Kompression Augenmuskellähmungen und Schmerzen. Wenn die sympathischen Nervenfasern der A. carotis interna beteiligt sind, tritt ein Horner-Syndrom auf, und wenn die parasympathischen Fasern des N. III betroffen sind, kommt es zu Pupillenanomalien.

Beziehung zur IgG4-assoziierten Erkrankung

Ein Teil der THS könnte eine Form der IgG4-assoziierten Orbitopathie darstellen. In diesem Fall sind ein erhöhter Serum-IgG4-Spiegel und eine Infiltration von IgG4-positiven Plasmazellen in das Gewebe charakteristisch.

7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)

COVID-19-Impfstoff und THS

Ang et al. (2023) berichteten über mehr als 14 Fälle von orbitaler Entzündung nach Impfung (einschließlich THS). Nach Impfung mit Pfizer/BioNTech, Moderna, CoronaVac und Janssen wurde ein Beginn zwischen 9 Stunden und 42 Tagen (Median etwa 5–35 Tage nach Impfung) dokumentiert. Es wird vermutet, dass der Abbau von mRNA-Molekülen eine Entzündung auslösen könnte, und Patienten mit einer Vorgeschichte von orbitaler Entzündung könnten ein höheres Rezidivrisiko haben. THS ist auch als unerwünschtes Ereignis von besonderem Interesse (AESI) im VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System) aufgeführt. ¹⁾⁴⁾

THS nach COVID-19-Infektion und schwere Komplikationen

Gogu et al. (2022) berichteten über einen 45-jährigen Mann, der am 9. Tag nach der COVID-19-Impfung infiziert wurde und zwei Wochen später eine THS entwickelte. Anschließend erlitt er einen ischämischen Schlaganfall und eine hämorrhagische Enzephalitis und verstarb. Dies deutet auf einen möglichen dualen Mechanismus hin, der eine Immunanomalie und eine Infektion umfasst. ⁷⁾

THS als Erstsymptom eines systemischen Lupus erythematodes (SLE)

Nilofar et al. (2024) berichteten über eine 54-jährige Frau, bei der THS als Erstsymptom auftrat und SLE diagnostiziert wurde. ANA 4+, Anti-dsDNA- und Anti-Sm-Antikörper waren positiv, und eine Erhaltungstherapie mit Hydroxychloroquin und Mycophenolatmofetil wurde durchgeführt. ⁶⁾

THS-ähnliche Symptome bei Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis

Mohebbi et al. (2024) berichteten über eine 40-jährige Frau mit C-ANCA-PR3-positiver Granulomatose mit Polyangiitis, die mit THS-ähnlichen Symptomen auftrat. Sie wurde mit Steroidpulsen und Rituximab behandelt. ⁵⁾

Azathioprin bei rezidivierendem THS

Thu et al. (2021) berichteten über eine 48-jährige Frau mit drei Rezidiven und schlechtem Ansprechen auf niedrig dosierte Steroide, bei der die zusätzliche Gabe von Azathioprin 2 mg/kg/Tag die Rezidive erfolgreich unterdrückte. ³⁾

Fortschritte in der Bildgebung und zukünftige Perspektiven

Hochauflösendes MRT (3T) : Verbesserte Empfindlichkeit zum Nachweis subtiler Entzündungen des Sinus cavernosus.
Molekulare Bildgebung (PET-CT) : Nützlich zum Ausschluss systemischer entzündlicher Erkrankungen und wird voraussichtlich zur Verbesserung der Diagnosegenauigkeit beitragen.

Q Besteht ein Zusammenhang zwischen dem COVID-19-Impfstoff und dem Tolosa-Hunt-Syndrom?

Bei mehreren Impfstofftypen (mRNA, Adenovirus-Vektor, inaktiviert) wurde über das Auftreten von THS berichtet, wobei der Zeitraum zwischen Impfung und Symptombeginn zwischen 9 Stunden und 42 Tagen lag. Derzeit ist jedoch kein kausaler Zusammenhang nachgewiesen. THS ist im VAERS als unerwünschtes Ereignis von besonderem Interesse aufgeführt und wird weiterhin überwacht. ¹⁾⁴⁾

8. Referenzen

Ang T, Tong JY, Patel S, Khong JJ, Selva D. Orbital inflammation following COVID-19 vaccination: A case series and literature review. Int Ophthalmol. 2023;43:3391-3401.
Kasarabada H, Singh D, Iyenger S, Praveena K. Tolosa Hunt syndrome: A rare cause of headache. Med J Armed Forces India. 2024;80:S272-S274.
Thu PW, Chen YM, Liu WM. Recurrent Tolosa-Hunt syndrome. Tzu Chi Med J. 2021;33(3):314-316.
Chuang TY, Burda K, Teklemariam E, Athar K. Tolosa-Hunt Syndrome Presenting After COVID-19 Vaccination. Cureus. 2021;13(7):e16791.
Mohebbi M, Nafssi S, Alikhani M. A New Case of Granulomatosis with Polyangiitis Presented with Tolosa-Hunt Syndrome Manifestations. Case Rep Rheumatol. 2024;2024:5552402.
Nilofar F, Mohanasundaram K, Kumar M, Gnanadeepan T. Tolosa-Hunt Syndrome as the Initial Presentation of Systemic Lupus Erythematosus. Cureus. 2024;16(6):e61692.
Gogu AE, Motoc AG, Docu Axelerad A, Stroe AZ, Gogu AA, Jianu DC. Tolosa-Hunt Syndrome and Hemorrhagic Encephalitis Presenting in a Patient after COVID-19 Vaccination Followed by COVID-19 Infection. Brain Sci. 2022;12:902.
Ramirez JA, Ramirez Marquez E, Torres G, Muns Aponte C, Labat EJ. Tolosa Hunt Syndrome: MRI Findings. Cureus. 2023;15(10):e46635.
Ammari W, Kammoun A, Zaghdoudi A, Berriche O, Younes S, Messaoud R. A Case of Painful Diplopia after COVID-19 Vaccination: Could It Be Tolosa-Hunt Syndrome? Korean J Fam Med. 2023;44:240-243.