Sindrome di Tolosa-Hunt

Punti chiave in un colpo d’occhio

Punti essenziali di questa malattia

• La sindrome di Tolosa-Hunt è un’oftalmoplegia dolorosa dovuta a un’infiammazione granulomatosa idiopatica del seno cavernoso, della fessura orbitaria superiore e dell’apice orbitario.
• È una malattia rara con un’incidenza annuale di circa 1 caso per milione di persone, che si verifica prevalentemente tra i 30 e i 60 anni.
• Il decorso caratteristico è un dolore orbitario posteriore unilaterale (acuto e persistente) che precede l’oftalmoplegia.
• I corticosteroidi sono il trattamento di prima linea; il dolore di solito migliora significativamente entro 24-72 ore.
• È una diagnosi di esclusione; tumori, infezioni e malattie vascolari devono essere esclusi adeguatamente prima di iniziare gli steroidi.
• Le recidive si verificano nel 30-40% dei casi, richiedendo un follow-up a lungo termine.

1. Cos’è la sindrome di Tolosa-Hunt?

La sindrome di Tolosa-Hunt (STH) è un’oftalmoplegia dolorosa causata da un’infiammazione granulomatosa idiopatica del seno cavernoso, della fessura orbitaria superiore e dell’apice orbitario.

Storia

• 1954 Tolosa: Primo rapporto di infiammazione granulomatosa del seno cavernoso all’autopsia.
• 1961 Hunt: Riportò 6 casi e descrisse la sensibilità agli steroidi come caratteristica.
• 1966 Smith e Taxdal: Per primi coniarono il termine ‘sindrome di Tolosa-Hunt’. ⁶⁾
• 2004: L’International Headache Society (IHS) lo incluse per la prima volta nella classificazione delle malattie. Attualmente è elencato nell’ICHD-3.

Epidemiologia

• Incidenza annuale: circa 1 caso per milione di persone.
• Età di insorgenza: 30-60 anni.
• Sesso: leggermente più frequente nelle donne.
• Lateralità: solitamente unilaterale. Raramente bilaterale.

Criteri diagnostici ICHD-3

È definito come soddisfacente i seguenti criteri da A a D.

• A: Cefalea orbitaria o periorbitaria unilaterale.
• B: La RM o la biopsia confermano un’infiammazione granulomatosa del seno cavernoso, della fessura orbitaria superiore o dell’orbita, e si osserva una paralisi di uno o più dei nervi cranici III, IV, VI omolaterali.
• C: La cefalea è omolaterale al granuloma e si manifesta entro 2 settimane prima o contemporaneamente all’insorgenza dell’oftalmoplegia.
• D: Non può essere meglio spiegata da un’altra diagnosi ICHD-3.

Q Quanto è rara la sindrome di Tolosa-Hunt?

A

L’incidenza annuale è di circa 1 caso per milione di persone, rendendola una malattia molto rara, riconosciuta come tale dalla NORD. L’età di insorgenza è tra i 30 e i 60 anni, con una lieve prevalenza femminile.

2. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi

• Dolore retro-orbitario: dolore unilaterale, acuto e persistente, di carattere “trafittivo” (boring). Può irradiarsi alla regione retro-orbitaria, temporale o frontale. ²⁾
• Precedenza del dolore: il dolore precede la paralisi oculomotoria e può comparire fino a 30 giorni prima. ²⁾
• Diplopia: compare con la paralisi oculomotoria, spesso peggiora con la visione da lontano.
• Altro: raramente possono verificarsi visione offuscata, fotofobia o nausea.

Segni clinici

Il nervo oculomotore (CN III) è il più frequentemente colpito (circa 80%), seguito dal nervo abducente (CN VI, circa 70%). ²⁾

CN III (nervo oculomotore)

Frequenza: massima (circa 80%).

Segni: ptosi, posizione dell’occhio “in basso e all’esterno”, diplopia. Se le fibre parasimpatiche sono colpite, si verifica anche un’anomalia pupillare.

CN IV (nervo trocleare)

Frequenza: meno frequente del CN III.

Reperti : Diplopia verticale come sintomo principale. Spesso associata a coinvolgimento del III NC.

NC VI (nervo abducente)

Frequenza : Circa il 70%.

Reperti : Diplopia orizzontale, esotropia da deficit di abduzione sul lato affetto. Il nervo abducente è l’unico nervo non protetto nella parete durale del seno cavernoso, quindi è facilmente coinvolto anche in paralisi isolata.

NC V1 (nervo oftalmico)

Frequenza : Relativamente comune.

Reperti : Perdita di sensibilità o ipoestesia nella regione frontale. Dolore o anomalie sensitive nel territorio del primo ramo del trigemino suggeriscono una lesione del seno cavernoso anteriore o della fessura orbitaria superiore. Nelle lesioni del seno cavernoso posteriore, tutti i rami del trigemino possono essere coinvolti.

• Es oftalmo e chemosi : Possono essere presenti a causa della diffusione dell’infiammazione.
• RAPD : Se associato a danno del nervo ottico, indica una lesione dell’apice orbitario; la presenza di un difetto pupillare afferente relativo (RAPD) è un reperto importante.
• Sindrome di Horner : Dovuta al coinvolgimento delle fibre simpatiche dell’arteria carotide interna.
• Globo congelato (frozen globe) : Raramente si presenta come paralisi completa unilaterale di tutti i muscoli oculari.
• Recidiva : Nel 30-40% dei casi si verifica una recidiva, più spesso omolaterale. Durante la recidiva possono essere coinvolti diversi nervi cranici. ³⁾

Q Si deve sospettare la sindrome di Tolosa-Hunt se dolore oculare e diplopia compaiono contemporaneamente?

A

La combinazione di dolore retroorbitario unilaterale e paralisi oculomotoria è caratteristica della THS. Tuttavia, la THS è una diagnosi di esclusione; è necessario prima escludere tumori, infezioni, lesioni vascolari, ecc. Inoltre, poiché il 30-40% dei casi presenta recidive, è necessario un attento follow-up anche dopo la risposta agli steroidi.

3. Cause e fattori di rischio

Causa sottostante

Si tratta di un’infiammazione granulomatosa asettica idiopatica del seno cavernoso, della fessura orbitaria superiore e dell’apice orbitario. L’istopatologia mostra infiltrazione di fibroblasti, linfociti e plasmacellule, nonché granulomi non caseosi (talvolta con cellule giganti), classificata come infiammazione granulomatosa aspecifica.

Malattie associate o sovrapposte

• Malattia correlata a IgG4: Una parte dei THS potrebbe essere una forma di malattia orbitaria correlata a IgG4.
• Sarcoidosi e vasculite autoimmune: Possono presentare una simile infiammazione granulomatosa.
• LES: Sono stati riportati casi di THS come prima manifestazione di LES (ANA, anti-dsDNA, anti-Sm positivi). ⁶⁾
• Granulomatosi con poliangioite (GPA): Sono stati segnalati casi di pazienti con GPA C-ANCA-PR3 positivi che si sono presentati con sintomi simili a THS. ⁵⁾

Correlato a COVID-19

• Dopo vaccinazione anti-COVID-19: Segnalato con vaccini a mRNA, a vettore adenovirale e inattivati. Diversi casi si sono verificati 5-35 giorni dopo la vaccinazione. ⁴⁾¹⁾
• Dopo infezione da COVID-19: Segnalato un caso 14 giorni dopo l’infezione. ⁷⁾

Nel THS tipico non viene identificata alcuna eziologia infettiva o neoplastica, ma una recente infezione virale può essere un fattore di rischio.

Prevenzione e cura quotidiana

Il THS è una malattia idiopatica, pertanto non esiste un metodo di prevenzione stabilito. In caso di comparsa improvvisa di dolore oculare unilaterale e diplopia, consultare tempestivamente un oculista o un neurologo. In caso di precedente THS, si raccomanda di monitorare i sintomi dopo la vaccinazione anti-COVID-19 e di consultare precocemente in caso di sospetta recidiva.

4. Diagnosi e metodi di esame

Il THS è una diagnosi di esclusione, che combina reperti clinici, imaging, esami del sangue e l’esclusione di altre malattie.

Diagnostica per immagini

La RMN/ARM è la scelta di prima linea. Fornisce informazioni più dettagliate sul seno cavernoso e sull’apice orbitario rispetto alla TC.

• Reperti RMN : Tessuto anomalo isointenso alla sostanza grigia in T1, e iso-ipointenso in T2. Enhancement omogeneo dopo gadolinio. ⁸⁾²⁾ Si può osservare espansione del seno cavernoso e convessità del margine durale. ⁸⁾
• Condizioni di acquisizione : Sezioni coronali e assiali con soppressione del grasso o sequenza STIR. Il contrasto con gadolinio è molto utile per differenziare infiammazione e tumore. La RMN 3D ad alta risoluzione (metodo CISS, ecc.) migliora la visualizzazione dei nervi cranici e delle lesioni del seno cavernoso.
• Frequenza di RMN normale : Una RMN normale è riportata nel 18-57% dei casi; un imaging negativo non esclude la diagnosi clinica. ⁸⁾
• Conferma della risposta al trattamento : Le modifiche RMN prima e dopo la terapia steroidea possono confermare l’efficacia, ma la regressione radiologica può richiedere mesi. ⁸⁾
• Quando RMN/ARM non disponibile : L’angio-TC con contrasto può essere utilizzata come alternativa.

Esami del sangue

• Esami di base : VES, PCR, ANA, ANCA, livello di ACE, IgG4, sierologia per sifilide (RPR/FTA-ABS).
• Esami aggiuntivi : Emocromo, glicemia, anticorpi anti-dsDNA, fattore reumatoide, funzione tiroidea, HbA1c, pannello per malattia di Lyme, elettroforesi delle proteine sieriche.
• Riferimento : Sangue periferico, VES, PCR, anticorpi antinucleari, C-ANCA, P-ANCA, ACE, β-D-glucano sono anche utili.

Altri esami

• Esame del liquido cefalorachidiano : Eseguito per misurare la pressione di apertura, valutare infezioni o bande oligoclonali. Nei casi ricorrenti si può osservare un lieve aumento delle proteine nel liquor. ³⁾
• Biopsia : Consente la dimostrazione diretta di infiammazione granulomatosa. La procedura è difficile e invasiva, ma importante per confermare la diagnosi ed escludere malattie maligne. ⁸⁾

Diagnosi differenziale

È necessario escludere le seguenti principali malattie differenziali.

Categoria	Malattie principali	Risposta agli steroidi
Infiammazione/Autoimmunità	Sarcoidosi, Granulomatosi con poliangioite, Malattia correlata a IgG4	Variabile
Tumore	Meningioma, Linfoma, Cancro metastatico	Nessuna/Minima
Infezione	Trombosi del seno cavernoso, Infezione fungina, Tubercolosi	Nessuna/Peggioramento
Vascolare	Fistola carotido-cavernosa, Aneurisma dell’arteria carotide interna, Aneurisma cerebrale	Nessuna
Endocrino/metabolico	Paralisi diabetica del III NC	Nessuno
Neurologico/demielinizzante	Sclerosi multipla, neuromielite ottica, ADEM, malattia di Behçet neurologica, encefalopatia di Wernicke	Nessuno
Tronco encefalico/vascolare	Malattia vascolare del tronco encefalico	Nessuno
Altro	Emicrania oftalmoplegica, pseudotumore orbitario	Variabile

Il test al Tensilon e il test del ghiaccio sono utili per differenziare la miastenia grave, e la presenza di fluttuazioni diurne è un indizio importante. La risposta agli steroidi supporta la THS ma non la conferma. Si noti che anche il linfoma maligno può essere temporaneamente sedato dagli steroidi.

5. Trattamento standard

Prima linea: corticosteroidi

Somministrare prednisolone 50-60 mg/die per i primi 3 giorni. Il dolore orbitale spesso migliora drasticamente. Una riduzione precoce della dose può causare una ricaduta, quindi ridurre gradualmente con cautela.

• Miglioramento del dolore: di solito entro 24-72 ore dall’inizio del trattamento.
• Durata della riduzione: una riduzione lenta nell’arco di 3-4 mesi è comune.
• Casi gravi: metilprednisolone 500-1000 mg/die per via endovenosa per 3-5 giorni, seguito da prednisolone orale con riduzione graduale. ³⁾²⁾
• Recupero dei movimenti oculari: più lento del dolore, può richiedere settimane o mesi.

Seconda scelta: immunosoppressori (refrattari/ricorrenti)

Per THS refrattari o ricorrenti, i seguenti farmaci sono opzioni.

Farmaco	Dose indicativa
Azatioprina	2 mg/kg/die
Metotrexato	7,5-25 mg/settimana
Micofenolato mofetile	1-2 g/die
Infliximab	3–5 mg/kg/dose
Ciclosporina	2–5 mg/kg/giorno
Radioterapia	30–60 Gy

Nei casi con recidive frequenti, ci sono segnalazioni di successo nella prevenzione delle recidive con l’associazione di azatioprina e basse dosi di steroidi. ³⁾ Nei casi resistenti agli steroidi, anche rituximab è un’opzione.

Follow-up

Dopo il trattamento, la risonanza magnetica conferma la scomparsa delle lesioni. Poiché si verificano recidive nel 30-40% dei casi, è necessario un follow-up a lungo termine.

Precauzioni ed effetti collaterali del trattamento

Prima di iniziare gli steroidi, è obbligatorio escludere infezioni fungine (mucormicosi, ecc.), linfoma maligno e altre malattie infettive. Se il rischio infettivo non può essere escluso, non si devono usare steroidi con leggerezza. Le infezioni fungine o il linfoma maligno possono essere temporaneamente sedati dagli steroidi, ma esiste il rischio di riacutizzazione e peggioramento della malattia durante la riduzione della dose. Se possibile, è preferibile eseguire una diagnosi patologica tramite biopsia. Inoltre, prestare attenzione alla sindrome di Cushing iatrogena, all’osteoporosi e all’iperglicemia dovute all’uso prolungato di steroidi.

Q Quanto tempo impiega il trattamento con steroidi a fare effetto?

A

Il dolore di solito migliora notevolmente entro 24-72 ore dall’inizio degli steroidi. D’altra parte, il recupero dei movimenti oculari è spesso ritardato e può richiedere da alcune settimane a diversi mesi. Una riduzione troppo rapida della dose può portare a una ricaduta, quindi di solito si riduce gradualmente nell’arco di 3-4 mesi.

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati della malattia

Natura dell’infiammazione e istopatologia

L’infiammazione granulomatosa asettica idiopatica del seno cavernoso, della fessura orbitaria superiore e dell’apice orbitario ne è la causa. Istologicamente si osservano infiltrazione di fibroblasti, linfociti e plasmacellule, granulomi non caseosi (talvolta con cellule giganti) e ispessimento della dura madre. ²⁾

Contesto anatomico

• Disposizione dei nervi nel seno cavernoso: Il nervo oculomotore (NC III) decorre nella parete superiore esterna, seguito inferiormente in sequenza dal nervo trocleare (NC IV), dal nervo trigemino (NC V) e dal nervo abducente (NC VI). Il nervo abducente è l’unico nervo non protetto all’interno della parete durale, pertanto tende a manifestarsi come paralisi isolata.
• Localizzazione della lesione: È tipicamente limitata tra il seno cavernoso posteriore e la fessura orbitaria superiore. Un danno associato del nervo ottico suggerisce una lesione dell’apice orbitario.

Classificazione anatomica delle lesioni del seno cavernoso

Sede della lesione	Nervi coinvolti	Sintomi caratteristici
Fessura orbitaria superiore a seno cavernoso anteriore	NC III, IV, VI, V1	Oftalmoplegia esterna dolorosa, dolore e parestesie nel territorio del primo ramo del trigemino
Seno cavernoso medio a posteriore	NC III, IV, VI, V1, V2, V3	Coinvolgimento di tutti i rami del trigemino
Seno cavernoso posteriore (con danno del nervo ottico)	Sopra + nervo ottico	Corrisponde alla sindrome dell’apice orbitario, RAPD positivo

Il dolore o le anomalie sensoriali limitate al territorio del primo ramo del nervo trigemino (V1) suggeriscono una lesione del seno cavernoso anteriore o della fessura orbitaria superiore, mentre il coinvolgimento del secondo e terzo ramo (V2, V3) indica una lesione del seno cavernoso medio o posteriore.

Meccanismo del danno nervoso

L’infiammazione granulomatosa coinvolge direttamente i nervi cranici III, IV, V1 e VI, causando paralisi dei muscoli oculari e dolore per compressione estrinseca. Il coinvolgimento delle fibre simpatiche dell’arteria carotide interna determina la sindrome di Horner, mentre il coinvolgimento delle fibre parasimpatiche del III nervo cranico causa anomalie pupillari.

Relazione con la malattia correlata a IgG4

Una parte dei THS potrebbe rappresentare una forma di malattia orbitaria correlata a IgG4. In questo caso, sono caratteristici l’aumento del livello sierico di IgG4 e l’infiltrazione tissutale di plasmacellule IgG4-positive.

---

7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Per i pazienti: si prega di leggere attentamente

I seguenti contenuti sono attualmente in fase di ricerca o di sperimentazione clinica e non rappresentano un trattamento standard disponibile negli ospedali generali. Sono informazioni di riferimento per professionisti sugli sviluppi medici futuri.

Vaccino COVID-19 e THS

Ang et al. (2023) hanno riportato oltre 14 casi di infiammazione orbitaria post-vaccinale (incluso THS). Sono stati documentati casi di insorgenza tra 9 ore e 42 giorni (mediana circa 5-35 giorni) dopo la vaccinazione con Pfizer/BioNTech, Moderna, CoronaVac e Janssen. È stato suggerito che la degradazione delle molecole di mRNA possa scatenare l’infiammazione e i pazienti con precedente infiammazione orbitaria potrebbero avere un rischio maggiore di recidiva. Il THS è anche elencato come evento avverso di particolare interesse (AESI) nel sistema VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System). ¹⁾⁴⁾

THS dopo infezione da COVID-19 e complicanze gravi

Gogu et al. (2022) hanno riportato il caso di un uomo di 45 anni che si è infettato al 9° giorno dopo la vaccinazione anti-COVID-19 e ha sviluppato THS due settimane dopo. Successivamente ha avuto un ictus ischemico e un’encefalite emorragica ed è deceduto. Ciò suggerisce un possibile doppio meccanismo che coinvolge un’anomalia immunitaria e l’infezione. ⁷⁾

THS come manifestazione iniziale del lupus eritematoso sistemico (LES)

Nilofar et al. (2024) hanno riportato il caso di una donna di 54 anni in cui il THS è stato il sintomo iniziale e ha portato alla diagnosi di LES. Gli anticorpi ANA 4+, anti-dsDNA e anti-Sm erano positivi ed è stata effettuata una terapia di mantenimento con idrossiclorochina e micofenolato mofetile. ⁶⁾

Sintomi simil-THS in pazienti con granulomatosi con poliangioite

Mohebbi et al. (2024) hanno riportato il caso di una donna di 40 anni con granulomatosi con poliangioite C-ANCA-PR3 positiva che si è presentata con sintomi simil-THS. È stata trattata con pulsoterapia steroidea e rituximab. ⁵⁾

Azatioprina per THS ricorrente

Thu et al. (2021) hanno riportato il caso di una donna di 48 anni con tre recidive e scarsa risposta a basse dosi di steroidi, in cui l’aggiunta di azatioprina 2 mg/kg/die ha soppresso con successo le recidive. ³⁾

Progressi nell’imaging e prospettive future

• Risonanza magnetica ad alta risoluzione (3T) : Maggiore sensibilità nel rilevare l’infiammazione sottile del seno cavernoso.
• Imaging molecolare (PET-TC) : Utile per escludere malattie infiammatorie sistemiche e si prevede che contribuisca a migliorare l’accuratezza diagnostica.

Q Esiste un legame tra il vaccino COVID-19 e la sindrome di Tolosa-Hunt?

A

Sono stati riportati casi di THS con diversi tipi di vaccino (mRNA, vettore adenovirale, inattivato), con insorgenza dei sintomi tra 9 ore e 42 giorni dopo la vaccinazione. Tuttavia, al momento non è stata stabilita una relazione causale. Il THS è elencato come evento avverso di particolare interesse nel VAERS e continua ad essere monitorato. ¹⁾⁴⁾

---

8. Riferimenti

1. Ang T, Tong JY, Patel S, Khong JJ, Selva D. Orbital inflammation following COVID-19 vaccination: A case series and literature review. Int Ophthalmol. 2023;43:3391-3401.
2. Kasarabada H, Singh D, Iyenger S, Praveena K. Tolosa Hunt syndrome: A rare cause of headache. Med J Armed Forces India. 2024;80:S272-S274.
3. Thu PW, Chen YM, Liu WM. Recurrent Tolosa-Hunt syndrome. Tzu Chi Med J. 2021;33(3):314-316.
4. Chuang TY, Burda K, Teklemariam E, Athar K. Tolosa-Hunt Syndrome Presenting After COVID-19 Vaccination. Cureus. 2021;13(7):e16791.
5. Mohebbi M, Nafssi S, Alikhani M. A New Case of Granulomatosis with Polyangiitis Presented with Tolosa-Hunt Syndrome Manifestations. Case Rep Rheumatol. 2024;2024:5552402.
6. Nilofar F, Mohanasundaram K, Kumar M, Gnanadeepan T. Tolosa-Hunt Syndrome as the Initial Presentation of Systemic Lupus Erythematosus. Cureus. 2024;16(6):e61692.
7. Gogu AE, Motoc AG, Docu Axelerad A, Stroe AZ, Gogu AA, Jianu DC. Tolosa-Hunt Syndrome and Hemorrhagic Encephalitis Presenting in a Patient after COVID-19 Vaccination Followed by COVID-19 Infection. Brain Sci. 2022;12:902.
8. Ramirez JA, Ramirez Marquez E, Torres G, Muns Aponte C, Labat EJ. Tolosa Hunt Syndrome: MRI Findings. Cureus. 2023;15(10):e46635.
9. Ammari W, Kammoun A, Zaghdoudi A, Berriche O, Younes S, Messaoud R. A Case of Painful Diplopia after COVID-19 Vaccination: Could It Be Tolosa-Hunt Syndrome? Korean J Fam Med. 2023;44:240-243.