Síndrome de Tolosa-Hunt

Pontos-chave em Resumo

Resumo da Doença

• A síndrome de Tolosa-Hunt é uma paralisia ocular dolorosa causada por inflamação granulomatosa idiopática do seio cavernoso, fissura orbitária superior e ápice orbitário.
• Doença rara com incidência anual de cerca de 1 caso por milhão de pessoas, ocorrendo mais frequentemente entre 30 e 60 anos.
• O curso característico é a dor retro-orbitária unilateral (aguda e persistente) que precede a paralisia dos músculos oculares.
• Os corticosteroides são o tratamento de primeira linha, e a dor geralmente melhora significativamente em 24-72 horas.
• É um diagnóstico de exclusão; tumores, infecções e doenças vasculares devem ser adequadamente descartados antes de iniciar os esteroides.
• A recorrência ocorre em 30-40% dos casos, sendo necessário acompanhamento a longo prazo.

1. O que é a Síndrome de Tolosa-Hunt

A síndrome de Tolosa-Hunt (STH) é uma paralisia ocular dolorosa causada por inflamação granulomatosa idiopática do seio cavernoso, fissura orbitária superior e ápice orbitário.

História

• 1954 Tolosa: Primeiro relato de inflamação granulomatosa no seio cavernoso em autópsia.
• 1961 Hunt: Relatou 6 casos e descreveu a responsividade a esteroides como característica.
• 1966 Smith & Taxdal: Primeiros a nomear “Síndrome de Tolosa-Hunt”. ⁶⁾
• 2004: A Sociedade Internacional de Cefaleia (IHS) incluiu pela primeira vez na classificação de doenças. Atualmente listada na ICHD-3.

Epidemiologia

• Incidência anual: cerca de 1 caso por milhão de pessoas.
• Idade de início: 30–60 anos.
• Diferença de sexo: ligeiramente mais comum em mulheres.
• Lateralidade: geralmente unilateral. Raramente bilateral.

Critérios Diagnósticos ICHD-3

Definido como preencher os itens A–D a seguir.

• A: Cefaleia orbitária ou periorbitária unilateral.
• B: Confirmação de inflamação granulomatosa no seio cavernoso, fissura orbitária superior ou órbita por RM ou biópsia, e paralisia de um ou mais nervos cranianos III, IV, VI ipsilaterais.
• C: A cefaleia ocorre no mesmo lado do granuloma, precedendo ou acompanhando o início da paralisia dos músculos oculares dentro de 2 semanas.
• D: Não é melhor explicada por outro diagnóstico da ICHD-3.

Q Quão rara é a síndrome de Tolosa-Hunt?

A

A incidência anual é de aproximadamente 1 caso por milhão de pessoas, sendo uma doença muito rara, reconhecida como doença rara pela NORD. A idade de início comum é entre 30 e 60 anos, com ligeira predominância em mulheres.

2. Principais sintomas e achados clínicos

Sintomas subjetivos

• Dor retro-orbitária: Dor aguda e contínua unilateral, de caráter “perfurante (boring)”. Pode irradiar para região retro-orbitária, temporal e frontal. ²⁾
• Dor precedente: A dor precede a paralisia dos músculos oculares, podendo aparecer até 30 dias antes. ²⁾
• Diplopia (visão dupla): Aparece com a paralisia dos músculos oculares, piora com a visão ao longe.
• Outros: Raramente acompanhada de visão turva, fotofobia ou náusea.

Achados clínicos

O nervo oculomotor (NC III) é o mais frequentemente afetado (cerca de 80%), seguido pelo nervo abducente (NC VI, cerca de 70%). ²⁾

NC III (Nervo Oculomotor)

Frequência: Mais comum (cerca de 80%).

Achados: Ptose, posição do olho “para baixo e para fora”, diplopia. Se as fibras parassimpáticas forem afetadas, ocorre anormalidade pupilar.

NC IV (Nervo Troclear)

Frequência: Menos comum que o NC III.

Achados: Queixa principal é diplopia vertical. Frequentemente associada ao envolvimento do NC III.

NC VI (Nervo Abducente)

Frequência: Cerca de 70%.

Achados: Diplopia horizontal, esotropia devido ao comprometimento da abdução no lado afetado. O nervo abducente é o único nervo não protegido dentro da parede dural do seio cavernoso, sendo suscetível mesmo em paralisia isolada.

NC V1 (Nervo Oftálmico)

Frequência: Relativamente comum.

Achados: Perda de sensibilidade ou hipoestesia na região frontal. Dor ou alterações sensitivas na área do primeiro ramo do trigêmeo sugerem lesão no seio cavernoso anterior ou fissura orbital superior. Em lesões do seio cavernoso posterior, todos os ramos do trigêmeo podem ser afetados.

• Proptose e quemose: Podem estar presentes devido à propagação da inflamação.
• RAPD: Se acompanhado de neuropatia óptica, indica lesão no ápice orbitário, e a presença ou ausência de RAPD (defeito pupilar aferente relativo) é um achado importante.
• Síndrome de Horner: Ocorre devido ao envolvimento das fibras simpáticas da artéria carótida interna.
• Globo congelado (frozen globe): Raramente se apresenta como paralisia completa unilateral de todos os músculos oculares.
• Recorrência: Ocorre em 30-40% dos casos, frequentemente no mesmo lado. As recorrências podem envolver diferentes nervos cranianos. ³⁾

Q Deve-se suspeitar de síndrome de Tolosa-Hunt se dor ocular e diplopia ocorrerem simultaneamente?

A

A combinação de dor retro-orbitária unilateral e oftalmoplegia é uma apresentação característica da THS. No entanto, a THS é um diagnóstico de exclusão, e tumores, infecções e lesões vasculares devem ser descartados primeiro. Além disso, a recorrência ocorre em 30-40% dos casos, portanto, é necessária uma observação cuidadosa mesmo após a resposta aos esteroides.

3. Causas e Fatores de Risco

Causa Subjacente

É uma inflamação granulomatosa asséptica idiopática no seio cavernoso, fissura orbitária superior e ápice orbitário. A histopatologia mostra infiltração de fibroblastos, linfócitos e plasmócitos, além de granulomas não caseosos (às vezes com células gigantes), sendo classificada como inflamação granulomatosa inespecífica.

Doenças Relacionadas ou Sobrepostas

• Doença relacionada a IgG4: Suspeita-se que parte dos THS seja uma forma de doença orbitária relacionada a IgG4.
• Sarcoidose e vasculite autoimune: Podem apresentar inflamação granulomatosa semelhante.
• LES: Há relatos de THS como primeiro sintoma de LES (positivo para ANA, anti-dsDNA, anti-Sm). ⁶⁾
• Granulomatose com poliangiite (GPA): Há relato de caso de paciente com GPA positivo para C-ANCA-PR3 que se apresentou com sintomas semelhantes a THS. ⁵⁾

Relacionado à COVID-19

• Após vacina COVID-19: Relatado com vacinas de mRNA, vetor adenoviral e inativadas. Vários casos relatados 5–35 dias após vacinação. ⁴⁾¹⁾
• Após infecção por COVID-19: Relatado caso 14 dias após infecção. ⁷⁾

No THS típico, causas infecciosas ou neoplásicas não são identificadas, mas infecção viral recente pode ser um fator de risco.

Prevenção e Cuidados Diários

THS é uma doença idiopática e não há método preventivo estabelecido. Se dor ocular unilateral e visão dupla aparecerem subitamente, consulte imediatamente um oftalmologista ou neurologista. Se você já teve THS anteriormente, recomenda-se atenção aos sintomas após vacinação contra COVID-19 e consulta precoce se houver suspeita de recidiva.

4. Diagnóstico e Métodos de Exame

THS é um diagnóstico de exclusão, e é diagnosticado combinando achados clínicos, de imagem, exames de sangue e exclusão de outras doenças.

Diagnóstico por Imagem

RM/ARM é a primeira escolha. Fornece informações mais detalhadas sobre o seio cavernoso e o ápice orbitário do que a TC.

• Achados de RM: Tecido anormal com sinal isointenso em relação à substância cinzenta em T1, e sinal isointenso a hipointenso em T2. Apresenta realce homogêneo após gadolínio. ⁸⁾²⁾ Pode-se observar alargamento do seio cavernoso e convexidade da borda dural. ⁸⁾
• Condições de Aquisição: Cortes coronais e axiais com supressão de gordura ou STIR. O realce por gadolínio é muito útil para diferenciar inflamação de tumor. A RM 3D de alta resolução (ex. método CISS) melhora a visualização dos nervos cranianos e lesões do seio cavernoso.
• Frequência de RM Normal: RM normal é relatada em 18-57% dos casos, e o diagnóstico clínico não pode ser excluído mesmo com imagem negativa. ⁸⁾
• Confirmação da Resposta Terapêutica: A eficácia do tratamento pode ser avaliada por alterações na RM antes e depois da corticoterapia, mas a resolução das imagens pode levar meses. ⁸⁾
• Quando RM/ARM não está disponível: A angio-TC com contraste pode ser usada como alternativa.

Exames de Sangue

• Itens Básicos: VHS, PCR, FAN, ANCA, ECA, IgG4, sorologia para sífilis (RPR/FTA-ABS).
• Itens Adicionais: Hemograma completo, glicemia, anti-dsDNA, FR, função tireoidiana, HbA1c, painel para doença de Lyme, eletroforese de proteínas séricas.
• Referência: Sangue periférico, VHS, PCR, FAN, C-ANCA, P-ANCA, ECA, β-D-glucano também são úteis.

Outros Exames

• Líquido Cefalorraquidiano: Realizado para avaliar pressão de abertura, infecção e bandas oligoclonais. Em casos recorrentes, pode haver leve aumento de proteína no LCR. ³⁾
• Biópsia: Permite a comprovação direta de inflamação granulomatosa. O procedimento é difícil e invasivo, mas importante para confirmar o diagnóstico e excluir malignidade. ⁸⁾

Diagnóstico Diferencial

As seguintes doenças diferenciais principais devem ser excluídas.

Categoria	Doenças principais	Resposta a esteroides
Inflamação/autoimune	Sarcoidose, granulomatose com poliangiite, doenças relacionadas a IgG4	Variável
Tumor	Meningioma, linfoma, câncer metastático	Nenhum/mínimo
Infecção	Trombose do seio cavernoso, infecção fúngica, tuberculose	Nenhuma/piora
Vascular	Fístula carótido-cavernosa, aneurisma da artéria carótida interna, aneurisma cerebral	Nenhum
Endócrino/Metabólico	Paralisia diabética do NC III	Nenhum
Neurológico/Desmielinizante	Esclerose múltipla, Neuromielite óptica, ADEM, Doença de Behçet neurológica, Encefalopatia de Wernicke	Nenhum
Tronco cerebral/Vascular	Distúrbios vasculares do tronco cerebral	Nenhum
Outros	Enxaqueca oftalmoplégica, Pseudotumor orbitário	Variável

O teste de Tensilon e o teste do gelo são úteis para diferenciar da miastenia gravis, e a presença de flutuação diurna é uma pista importante. A resposta aos esteroides apoia o diagnóstico de THS, mas não o confirma. Deve-se notar que linfomas malignos também podem ser temporariamente suprimidos por esteroides.

5. Tratamento Padrão

Primeira escolha: Corticosteroides

Prednisolona 50-60 mg/dia é administrada primeiro por 3 dias. A dor orbitária frequentemente melhora dramaticamente. A redução precoce da dose pode causar recaída, portanto, deve-se reduzir gradualmente com cuidado.

• Melhora da dor: geralmente dentro de 24-72 horas após o início.
• Período de redução gradual: redução lenta ao longo de 3-4 meses é comum.
• Casos graves: Metilprednisolona 500-1000 mg/dia intravenosa por 3-5 dias, seguida de redução gradual com prednisolona oral. ³⁾²⁾
• Recuperação dos movimentos oculares: mais lenta que a dor, podendo levar semanas a meses.

Segunda Opção: Imunossupressores (para casos refratários ou recorrentes)

Para THS refratário ou recorrente, as opções de medicamentos incluem:

Medicamento	Dose aproximada
Azatioprina	2 mg/kg/dia
Metotrexato	7,5-25 mg/semana
Micofenolato de mofetila	1-2 g/dia
Infliximabe	3-5 mg/kg/dose
Ciclosporina	2-5 mg/kg/dia
Radioterapia	30-60 Gy

Em casos com recidivas frequentes, há relatos de sucesso na supressão de recidivas com a combinação de azatioprina e baixas doses de esteroides.³⁾ Em casos resistentes a esteroides, rituximabe também é uma opção.

Acompanhamento

Após o tratamento, confirmar o desaparecimento da lesão por RM. Como há recidiva em 30-40% dos casos, é necessária observação a longo prazo.

Cuidados no tratamento e efeitos colaterais

Antes de iniciar os esteroides, é essencial excluir infecção fúngica (como mucormicose), linfoma maligno e outras doenças infecciosas. Se o risco de infecção não puder ser descartado, os esteroides não devem ser usados levianamente. Infecções fúngicas e linfoma maligno podem ser temporariamente suprimidos por esteroides, mas há risco de recidiva e piora quando a dose é reduzida. Se possível, é desejável realizar diagnóstico patológico por biópsia primeiro. Além disso, atentar para síndrome de Cushing iatrogênica, osteoporose e hiperglicemia devido ao uso prolongado de esteroides.

Q Quanto tempo leva para o tratamento com esteroides fazer efeito?

A

A dor geralmente melhora significativamente dentro de 24-72 horas após o início dos esteroides. Por outro lado, a recuperação dos movimentos oculares costuma ser mais lenta, podendo levar semanas a meses. Como a redução rápida da dose pode causar recidiva, é comum reduzir gradualmente ao longo de 3-4 meses.

6. Fisiopatologia e mecanismo detalhado de ocorrência

Natureza da inflamação e histopatologia

A inflamação granulomatosa estéril idiopática no seio cavernoso, fissura orbitária superior e ápice orbitário é a essência. Histologicamente, observa-se infiltração de fibroblastos, linfócitos e plasmócitos, granulomas não caseosos (às vezes com células gigantes) e espessamento da dura-máter. ²⁾

Contexto Anatômico

• Disposição dos nervos no seio cavernoso: O nervo oculomotor (NC III) percorre a parede superior externa, seguido inferiormente, em sequência, pelo nervo troclear (NC IV), nervo trigêmeo (NC V) e nervo abducente (NC VI). O nervo abducente é o único nervo não protegido dentro da parede da dura-máter, sendo propenso a paralisia isolada.
• Localização da lesão: Geralmente limitada à área entre o seio cavernoso posterior e a fissura orbitária superior. A neuropatia óptica concomitante sugere lesão no ápice orbitário.

Classificação Anatômica das Lesões Intra-Cavernosas

Local da Lesão	Nervos Acometidos	Sintomas Característicos
Fissura orbitária superior - seio cavernoso anterior	NC III, IV, VI, V1	Paralisia dolorosa dos músculos extraoculares, dor e alterações sensoriais na área do primeiro ramo do trigêmeo
Seio cavernoso médio - posterior	NC III, IV, VI, V1, V2, V3	Comprometimento de todos os ramos do trigêmeo
Seio cavernoso posterior (com neuropatia óptica)	Acima + nervo óptico	Corresponde à síndrome do ápice orbitário, RAPD positivo

Dor ou anormalidade sensorial apenas na área do primeiro ramo do nervo trigêmeo sugere lesão no seio cavernoso anterior ou fissura orbitária superior, enquanto o envolvimento do segundo ramo em diante sugere lesão no seio cavernoso médio a posterior.

Mecanismo do distúrbio neurológico

A inflamação granulomatosa envolve diretamente os nervos cranianos III, IV, V1 e VI, causando paralisia dos músculos oculares e dor devido à compressão extrínseca. Quando as fibras nervosas simpáticas ao redor da artéria carótida interna estão envolvidas, surge a síndrome de Horner, e quando as fibras parassimpáticas do nervo III estão envolvidas, ocorre anormalidade pupilar.

Relação com doença relacionada a IgG4

Parte da THS pode representar um tipo de doença orbitária relacionada a IgG4. Nesse caso, caracteriza-se por elevação do nível sérico de IgG4 e infiltração tecidual de plasmócitos positivos para IgG4.

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7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)

Para pacientes: Leia atentamente

O conteúdo a seguir ainda está em fase de pesquisa ou ensaios clínicos, e não é um tratamento padrão disponível em hospitais gerais. São informações de referência para especialistas sobre desenvolvimentos médicos futuros.

Vacina COVID-19 e THS

Ang et al. (2023) relataram 14 ou mais casos de inflamação orbitária pós-vacina (incluindo THS). O início foi registrado entre 9 horas e 42 dias (mediana de aproximadamente 5 a 35 dias) após a vacinação com as vacinas Pfizer/BioNTech, Moderna, CoronaVac e Janssen. Sugere-se que a degradação de moléculas de mRNA pode desencadear inflamação, e pacientes com histórico de inflamação orbitária podem ter maior risco de recorrência. A THS também está listada como Evento Adverso de Interesse Especial no VAERS (Sistema de Notificação de Eventos Adversos de Vacinas). ¹⁾⁴⁾

THS pós-infecção por COVID-19 e complicações graves

Gogu et al. (2022) relataram um homem de 45 anos que foi infectado com COVID-19 no 9º dia após a vacinação contra COVID-19 e desenvolveu THS duas semanas depois. Ele faleceu devido a acidente vascular cerebral isquêmico e encefalite hemorrágica. Isso sugere um possível mecanismo duplo de anormalidade imunológica e infecção. ⁷⁾

THS como sintoma inicial de LES

Nilofar et al. (2024) relataram uma mulher de 54 anos diagnosticada com LES após THS como sintoma inicial. ANA 4+, anti-dsDNA e anti-Sm positivos, e ela foi submetida a terapia de manutenção com hidroxicloroquina e micofenolato de mofetila. ⁶⁾

Sintomas semelhantes à STH em pacientes com granulomatose com poliangiite

Mohebbi et al. (2024) relataram uma mulher de 40 anos com granulomatose com poliangiite positiva para C-ANCA-PR3 que se apresentou com sintomas semelhantes à STH. Foi tratada com pulsoterapia com esteroides e rituximabe. ⁵⁾

Azatioprina para STH recorrente

Thu et al. (2021) relataram o caso de uma mulher de 48 anos com resposta ruim a corticosteroides em baixa dose e 3 recidivas, que recebeu azatioprina 2 mg/kg/dia adicional, com sucesso na supressão das recidivas. ³⁾

Avanços em técnicas de imagem e perspectivas futuras

• RM de alta resolução (3T): A sensibilidade para detectar inflamação sutil do seio cavernoso melhorou.
• Imagem molecular (PET-CT): Útil para excluir doenças inflamatórias sistêmicas e espera-se que contribua para melhorar a precisão diagnóstica.

Q Existe associação entre a vacina COVID-19 e a síndrome de Tolosa-Hunt?

A

Múltiplos tipos de vacina (mRNA, vetor adenoviral, inativada) foram relatados em associação com o início da STH, com início registrado entre 9 horas e 42 dias após a vacinação. No entanto, a relação causal não foi estabelecida atualmente. A STH está listada como Evento Adverso de Interesse Especial no VAERS, e a vigilância continua. ¹⁾⁴⁾

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8. Referências

1. Ang T, Tong JY, Patel S, Khong JJ, Selva D. Orbital inflammation following COVID-19 vaccination: A case series and literature review. Int Ophthalmol. 2023;43:3391-3401.
2. Kasarabada H, Singh D, Iyenger S, Praveena K. Tolosa Hunt syndrome: A rare cause of headache. Med J Armed Forces India. 2024;80:S272-S274.
3. Thu PW, Chen YM, Liu WM. Recurrent Tolosa-Hunt syndrome. Tzu Chi Med J. 2021;33(3):314-316.
4. Chuang TY, Burda K, Teklemariam E, Athar K. Tolosa-Hunt Syndrome Presenting After COVID-19 Vaccination. Cureus. 2021;13(7):e16791.
5. Mohebbi M, Nafssi S, Alikhani M. A New Case of Granulomatosis with Polyangiitis Presented with Tolosa-Hunt Syndrome Manifestations. Case Rep Rheumatol. 2024;2024:5552402.
6. Nilofar F, Mohanasundaram K, Kumar M, Gnanadeepan T. Tolosa-Hunt Syndrome as the Initial Presentation of Systemic Lupus Erythematosus. Cureus. 2024;16(6):e61692.
7. Gogu AE, Motoc AG, Docu Axelerad A, Stroe AZ, Gogu AA, Jianu DC. Tolosa-Hunt Syndrome and Hemorrhagic Encephalitis Presenting in a Patient after COVID-19 Vaccination Followed by COVID-19 Infection. Brain Sci. 2022;12:902.
8. Ramirez JA, Ramirez Marquez E, Torres G, Muns Aponte C, Labat EJ. Tolosa Hunt Syndrome: MRI Findings. Cureus. 2023;15(10):e46635.
9. Ammari W, Kammoun A, Zaghdoudi A, Berriche O, Younes S, Messaoud R. A Case of Painful Diplopia after COVID-19 Vaccination: Could It Be Tolosa-Hunt Syndrome? Korean J Fam Med. 2023;44:240-243.