Neuroftalmologia e Angiopatia Amiloide Cerebral
Pontos-chave em um relance
Seção intitulada “Pontos-chave em um relance”1. Neuroftalmologia e angiopatia amiloide cerebral
Seção intitulada “1. Neuroftalmologia e angiopatia amiloide cerebral”A angiopatia amiloide cerebral (CAA) é uma doença na qual os vasos sanguíneos de pequeno e médio porte do cérebro e das meninges são afetados pelo acúmulo de placas de β-amiloide (Aβ) na adventícia e na média das paredes vasculares. A CAA esporádica é dependente da idade, sendo rara antes dos 60-65 anos. É encontrada em cerca de 30-50% dos idosos saudáveis 3) e é considerada a segunda causa mais comum de hemorragia intracerebral, depois da hipertensão 3).
Há uma forte associação com a doença de Alzheimer (DA), com 80-90% dos pacientes com DA apresentando CAA concomitante 3). No entanto, a CAA também pode ocorrer isoladamente, sem DA.
CAA hereditária e CAA iatrogênica
Seção intitulada “CAA hereditária e CAA iatrogênica”A CAA hereditária (h-CAA) é mais rara que a esporádica e geralmente apresenta herança autossômica dominante. É dividida em tipo Aβ e tipo não-Aβ 2).
- Tipo Aβ (mutação no gene APP, cromossomo 21): inclui o tipo Dutch (início aos 50 anos, demência predominante), tipo Flemish (a partir dos 45 anos), tipo Italian (aos 50 anos, hemorragia lobar + calcificação cortical), tipo Iowa (50-60 anos), entre outros.
- Tipo não-Aβ: tipo Icelandic (cistatina C, cromossomo 20, início jovem aos 20-30 anos), demência familiar britânica (ABri), demência familiar dinamarquesa (ADan).
A CAA iatrogênica (iCAA) é um conceito relativamente novo que se desenvolve após transplante de dura-máter cadavérica (como Lyodura) ou manipulação de instrumentos no cérebro ou medula espinhal. O período de latência é de 30 a 40 anos, com mais de 50 casos relatados4). Anteriormente, acreditava-se que ocorria principalmente em pacientes jovens (menos de 55 anos), mas um relato de 5 casos (idade média de início 73,6 anos, latência média de 33,8 anos) mostrou que também pode ocorrer em idosos com 65 anos ou mais4).
A CAA é classificada em quatro categorias com base no padrão de deposição de beta-amiloide e na presença de inflamação: CAA típica, CAA inflamatória (I-CAA), vasculite associada a Aβ (ABRA) e vasculite primária do sistema nervoso central (PACNS).
80 a 90% dos pacientes com DA apresentam CAA concomitante, e ambos estão intimamente relacionados. No entanto, a CAA também pode ocorrer isoladamente sem DA. Consulte a seção “Fisiopatologia e mecanismos detalhados” para mais detalhes.
2. Principais sintomas e achados clínicos
Seção intitulada “2. Principais sintomas e achados clínicos”Sintomas subjetivos
Seção intitulada “Sintomas subjetivos”A CAA geralmente é assintomática, mas quando os sintomas clínicos aparecem, dependem da localização e do tamanho da hemorragia.
- Deficiência visual e defeitos de campo visual: manifestam-se como hemianopsia homônima ou deficiência visual cortical devido a danos no lobo occipital ou nas radiações ópticas. É o sintoma oftalmológico mais comum.
- Declínio cognitivo: distúrbio progressivo de memória e função executiva. Mais acentuado em casos com DA
- Cefaleia: início agudo associado a hemorragia lobar ou subaracnóidea
- Crises epilépticas: surgem associadas a lesões hemorrágicas ou disfunção cortical
- Sinais neurológicos focais: hemiparesia, afasia, distúrbios sensoriais, conforme o local da hemorragia
- Sintomas neurológicos focais transitórios (TFNE/amyloid spells): distúrbios sensoriais (dormência, formigamento) ou visuais (luzes piscando, letras dançando) que aparecem transitoriamente4)8)
Achados clínicos (sinais observados pelo médico no exame)
Seção intitulada “Achados clínicos (sinais observados pelo médico no exame)”Na CAA, a apresentação oftalmológica mais comum é a lesão do lobo occipital, causando hemianopsia homônima ou, se bilateral, distúrbio visual cortical. Na lesão occipital, pode não haver outros sintomas neurológicos além da hemianopsia homônima.
- Hemianopsia homônima: lesão hemorrágica ou isquêmica do lobo occipital ou radiações ópticas causa déficit visual contralateral. O local mais frequente é o lobo occipital
- Deficiência visual cortical: perda visual bilateral devido a lesões occipitais bilaterais. Pode apresentar síndrome de Anton (negação da cegueira).
- Agnosia visual: ocorre devido a danos no córtex visual associativo. Lesões na área fusiforme facial podem causar prosopagnosia.
- Achados retinianos: a tomografia de coerência óptica (OCT) pode detectar afinamento da camada de fibras nervosas da retina (CFNR), sendo um possível marcador precoce da doença. Também foi relatada associação com vasculite retiniana inflamatória.
- Achados raros: edema de papila, hemorragias retinianas, hemorragias peripapilares. Em um caso de CAA esporádica, foi relatada perda visual devido a glaucoma neovascular por isquemia retiniana.
Hemorragias ou isquemias no lobo occipital ou nas radiações ópticas podem causar hemianopsia homônima e deficiência visual cortical, levando a comprometimento da acuidade visual e do campo visual. Este é o achado oftalmológico mais comum na CAA. Consulte a seção “Diagnóstico e métodos de exame” para detalhes.
3. Causas e fatores de risco
Seção intitulada “3. Causas e fatores de risco”A causa fundamental da CAA é a produção anormal e a degradação prejudicada de Aβ, gerado a partir da proteína precursora amiloide (APP), que se acumula nas paredes vasculares, danificando sua estrutura normal.
Os principais fatores de risco são os seguintes.
- Envelhecimento: maior fator de risco. A incidência aumenta significativamente em idosos.
- Fatores genéticos: ApoE-ε4 aumenta o risco de CAA, e ApoE-ε2 promove necrose fibrinoide e ruptura vascular, aumentando o risco de complicações hemorrágicas3). Em casos de ABRA, o genótipo ApoE-4/4 é predominante3).
- Hipertensão arterial: O controle inadequado da pressão arterial aumenta a frequência de hemorragias relacionadas à CAA.
- Doença de Alzheimer: Alta taxa de coexistência com patologia de DA (80–90%)3).
- Exposição iatrogênica: Transplante de dura-máter cadavérica (como Lyodura) e manipulação de instrumentos no cérebro e medula espinhal podem causar transmissão priônica de Aβ4)8).
Várias formas hereditárias de CAA (h-CAA) são conhecidas, como os tipos Dutch, Flemish e Icelandic. São causadas por mutações nos genes APP ou cistatina C, e tendem a se manifestar em idade mais jovem que a CAA esporádica. Para detalhes, veja a seção “O que é neuro-oftalmologia e angiopatia amiloide cerebral”.
4. Diagnóstico e métodos de exame
Seção intitulada “4. Diagnóstico e métodos de exame”Diagnóstico definitivo
Seção intitulada “Diagnóstico definitivo”O diagnóstico definitivo de CAA requer biópsia cerebral. Patologicamente, é positiva para coloração vermelho Congo e mostra birrefringência “verde-maçã” característica de amiloide sob luz polarizada3). No entanto, a maioria dos casos é diagnosticada clinicamente sem confirmação patológica em vida.
Critérios de Boston v2.0 (diagnóstico clínico por RM)
Seção intitulada “Critérios de Boston v2.0 (diagnóstico clínico por RM)”Os Critérios de Boston v2.0, revisados em 2022, incorporam novos marcadores de RM para melhorar a precisão do diagnóstico clínico de CAA1).
| Classificação | Critérios |
|---|---|
| Caso definitivo | Confirmação de lesões vasculares graves de CAA na autópsia |
| Caso quase definitivo (com confirmação patológica) | Hemorragia + achados moderados de CAA |
| Caso quase definitivo (RM/TC) | ≥50 anos, ≥2 lesões hemorrágicas lobares estritas, ou ≥1 + ≥1 lesão de substância branca |
| Caso suspeito (RM/TC) | ≥55 anos, hemorragia lobar única |
No relatório de Schroeder et al. (2023), a sensibilidade para casos quase definitivos dos critérios de Boston v2.0 foi de 74,5% (IC 95% 65,4–82,4), a especificidade foi de 95,0% (IC 95% 83,1–99,4) e a AUC de 0,798, significativamente superior aos critérios antigos (p=0,0005)1).
Critérios de Edimburgo para TC
Seção intitulada “Critérios de Edimburgo para TC”Em ambientes onde a ressonância magnética é difícil de realizar, os critérios de Edimburgo para TC são usados como auxílio1). Eles estratificam a probabilidade de angiopatia amiloide cerebral (CAA) com base na presença de projeções digitiformes em hemorragias lobares e na presença de hemorragia subaracnóidea. A especificidade de alto risco (ambos presentes) é de 87,1%, mas a sensibilidade é de apenas 58,5%.
Exames de imagem
Seção intitulada “Exames de imagem”- RM (GRE/SWI): Detecta extravasamento vascular devido a microangiopatia como áreas de hipossinal. É o exame de imagem mais útil para avaliação da CAA.
- Siderose superficial cortical: Conhecida como um achado específico da CAA.
- Espaços perivasculares dilatados no centro semioval (CSO-EPVS): Achado presente em todos os casos de iCAA4).
- OCT: O afinamento da camada de fibras nervosas da retina pode ser um marcador precoce.
Biomarcadores
Seção intitulada “Biomarcadores”- Complemento C3: grupo CAA 0,43 u/mL vs grupo não CAA 0,35 u/mL (p=0,040), AUCROC 0,681)
- Biomarcadores do líquido cefalorraquidiano: redução de Aβ42, aumento de tau, pTau-181 e NfL foram relatados na iCAA5)8)
Diagnóstico diferencial
Seção intitulada “Diagnóstico diferencial”É necessário diferenciar de outras causas de hemorragia intracerebral.
- Tumor hemorrágico, malformação arteriovenosa cerebral (MAV), trauma
- Acidente vascular cerebral hemorrágico, microangiopatia hemorrágica hipertensiva
- Neurocisticercose
5. Tratamento padrão
Seção intitulada “5. Tratamento padrão”Atualmente, não existe tratamento curativo estabelecido para a CAA 3). O tratamento concentra-se no manejo das complicações e na prevenção de recorrências.
Controle da pressão arterial
Seção intitulada “Controle da pressão arterial”O controle da pressão arterial é o mais importante na prevenção de sangramentos relacionados à CAA. A pressão arterial alvo é inferior a 130/80 mmHg 7).
Dilema da terapia antitrombótica
Seção intitulada “Dilema da terapia antitrombótica”Em pacientes com CAA, tanto antiplaquetários quanto anticoagulantes podem aumentar o risco de sangramento recorrente. Em casos com fibrilação atrial (FA) concomitante, o equilíbrio entre a prevenção de acidente vascular cerebral (AVC) e o risco de sangramento representa um grande dilema terapêutico 7).
Stollberger et al. (2023) relataram o caso de um homem de 83 anos com FA + CAA + hemorragia intracerebral (HIC) que não recebeu antiplaquetários, anticoagulantes nem oclusão do apêndice atrial esquerdo, e permaneceu sem eventos hemorrágicos ou isquêmicos por 27 meses apenas com controle da pressão arterial. No estudo de Rochester, entre 35 casos de FA + CAA + HIC, apenas 1 dos 25 pacientes que não usaram antitrombóticos sofreu AVC isquêmico durante 2,7 anos de acompanhamento 7).
A oclusão do apêndice atrial esquerdo (OAAE) é considerada uma alternativa em casos com FA, mas deve-se atentar para a necessidade de antiplaquetários pós-procedimento, o risco de insuficiência cardíaca devido à disfunção atrial esquerda e a evidência limitada 7).
O papel da terapia com estatinas também é discutido. Teoricamente, foi apontado que pode aumentar o risco de ressangramento por CAA.
Tratamento cirúrgico
Seção intitulada “Tratamento cirúrgico”Na ausência de efeito de massa significativo, a remoção cirúrgica da hemorragia intracerebral não demonstrou melhora na sobrevida.
Tratamento da inflamação associada à CAA
Seção intitulada “Tratamento da inflamação associada à CAA”Na CAA-ri/ABRA, os corticosteroides podem ser eficazes em alguns casos2)3)5).
- Fase aguda: Metilprednisolona intravenosa 1 g/dia por 5 dias2)5)
- Terapia de manutenção: Prednisolona oral 60 mg/dia, reduzindo 5 mg/semana5)
- Em alguns casos, foi relatada resposta insuficiente aos corticosteroides ou recidiva3)
O acompanhamento da função cognitiva e a reabilitação são importantes no manejo a longo prazo3). Para crises epilépticas, utilizam-se medicamentos antiepilépticos.
Não há cura medicamentosa. O controle da pressão arterial é fundamental e contribui para reduzir o risco de sangramento. Esteroides podem ser eficazes na inflamação associada à CAA (CAA-ri/ABRA). Atualmente, estão em andamento estudos com anticorpos anti-Aβ, mas é necessário monitorar efeitos colaterais como ARIA.
6. Fisiopatologia e mecanismos detalhados de desenvolvimento
Seção intitulada “6. Fisiopatologia e mecanismos detalhados de desenvolvimento”A patologia da CAA decorre da produção anormal e da eliminação prejudicada de Aβ derivado da APP. O acúmulo de Aβ nas paredes dos pequenos e médios vasos cerebrais compromete a estrutura vascular normal, resultando nas seguintes condições.
Complicações hemorrágicas
Seção intitulada “Complicações hemorrágicas”A deposição de Aβ na parede vascular induz necrose fibrinoide, levando ao enfraquecimento e ruptura da parede arterial3). Este é o principal mecanismo da hemorragia lobar cerebral. A dilatação arterial fusiforme e a ruptura da parede arterial devido ao amiloide causam hemorragia lobar cerebral.
Complicações isquêmicas
Seção intitulada “Complicações isquêmicas”A obstrução progressiva do lúmen arterial e a oclusão microvascular causadas pela deposição de Aβ levam a microinfartos corticais, isquemia da substância branca e leucoencefalopatia 2)3).
Mecanismo da inflamação associada à CAA
Seção intitulada “Mecanismo da inflamação associada à CAA”O mecanismo da CAA-ri/ABRA não está completamente elucidado, mas acredita-se que uma reação autoimune contra o Aβ depositado na parede vascular esteja envolvida3)5). Há relatos de detecção de autoanticorpos anti-Aβ no líquido cefalorraquidiano3). Na ABRA, a inflamação granulomatosa com células gigantes multinucleadas que fagocitam o amiloide na parede vascular é característica3).
Propagação priônica da CAA iatrogênica
Seção intitulada “Propagação priônica da CAA iatrogênica”Na iCAA, hipotetiza-se que o Aβ transmitido por procedimentos médicos atue como um “cristal semente”, desencadeando um acúmulo em cadeia semelhante ao príon 4)8). O período de latência é de aproximadamente 30 a 40 anos, e a transmissão via Lyodura é a mais frequentemente relatada. Achados inflamatórios em exames de imagem foram observados em 27,4% dos pacientes com iCAA, indicando que a inflamação também pode ocorrer na iCAA 5).
Mecanismo de ARIA induzido por anticorpos anti-Aβ
Seção intitulada “Mecanismo de ARIA induzido por anticorpos anti-Aβ”Durante a depuração de Aβ por anticorpos monoclonais anti-Aβ (como lecanemabe), a integridade da parede vascular é ainda mais comprometida, resultando em edema vasogênico (ARIA-E) e micro-hemorragias (ARIA-H)6). Acredita-se que uma reação inflamatória imunomediada também esteja envolvida.
Impacto na retina
Seção intitulada “Impacto na retina”A retina é embriologicamente parte do cérebro, e a barreira hematorretiniana possui estrutura semelhante à barreira hematoencefálica. A deposição de Aβ na parede vascular afeta o fluxo sanguíneo para a retina, e o afinamento da RNFL detectado por OCT tem sido relatado.
7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)
Seção intitulada “7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)”Evolução dos critérios diagnósticos
Seção intitulada “Evolução dos critérios diagnósticos”Schroeder et al. (2023) relataram que os Critérios de Boston v2.0, ao incorporar marcadores emergentes de RM, como espaços perivasculares dilatados no CSO e lesões de substância branca em multispot, permitiram um diagnóstico mais sensível em comparação com os critérios anteriores1).
O complemento C3 surge como um candidato a biomarcador para CAA (AUCROC 0,68), mas ainda são necessários estudos de validação em grandes coortes, incluindo pacientes com demência1).
Reconhecimento ampliado da CAA iatrogênica
Seção intitulada “Reconhecimento ampliado da CAA iatrogênica”Panteleinenko et al. (2024) relataram cinco casos de CAA iatrogênica em idosos com 65 anos ou mais, demonstrando que a iCAA pode ocorrer em uma faixa etária mais ampla do que se pensava anteriormente. Todos os pacientes tinham histórico de cirurgia neurocirúrgica, com período de latência de 30 a 39 anos4).
Enfatiza-se a importância de verificar o histórico de procedimentos médicos prévios (especialmente o possível uso de dura-máter cadavérica) em todos os pacientes com CAA, independentemente da idade4).
Potencial terapêutico da CAA-ri na iCAA
Seção intitulada “Potencial terapêutico da CAA-ri na iCAA”Panteleinenko et al. (2025) realizaram o primeiro relato clínico detalhado de CAA-ri (inflamação relacionada à CAA) complicando iCAA. Uma mulher de 49 anos foi tratada com corticoides (metilprednisolona 1 g/dia por 5 dias, seguido de prednisolona 60 mg em dose decrescente), com desaparecimento do edema vasogênico e do realce leptomeníngeo em 2 meses5).
Este relato sugere que o tratamento com esteroides pode ser considerado em uma ampla gama de subtipos de CAA, incluindo não apenas a CAA esporádica, mas também as formas iatrogênica e hereditária.
Tratamento com anticorpos anti-Aβ e ARIA
Seção intitulada “Tratamento com anticorpos anti-Aβ e ARIA”Wang et al. (2025) relataram dois casos que desenvolveram ARIA-E (edema) e ARIA-H (micro-hemorragias) durante o tratamento com lecanemabe. CAA preexistente e portadores do alelo ApoE ε4 são fatores de risco principais, e a presença de mais de 4 micro-hemorragias pré-tratamento contraindica o uso de lecanemabe6).
Aplicação clínica de biomarcadores do LCR
Seção intitulada “Aplicação clínica de biomarcadores do LCR”Cepin et al. (2025) relataram um caso de iCAA em um paciente de 42 anos com redução de Aβ42 no LCR (353 ng/L), aumento de tau (1.534 ng/L) e elevação acentuada de NfL (21.360 ng/L), demonstrando o valor diagnóstico dos biomarcadores do LCR quando a angiografia não detecta anormalidades8).
Triagem precoce com OCT
Seção intitulada “Triagem precoce com OCT”A retina é suscetível à deposição de Aβ, e o afinamento da RNFL por OCT está sendo estudado como um marcador precoce de CAA. Sua vantagem é ser não invasivo e repetível, mas mais estudos são necessários para estabelecer a especificidade diagnóstica para CAA.
8. Referências
Seção intitulada “8. Referências”- Schroeder BE, Robertson NP, Hughes TAT. Cerebral amyloid angiopathy: an update. J Neurol. 2023;270:2809-2811.
- Maramattom BV. Cerebral Amyloid Angiopathy with Lobar Haemorrhages and CAA-Related Inflammation in an Indian Family. Cerebrovasc Dis Extra. 2022;12:23-27.
- Reisz Z, Troakes C, Sztriha LK, Bodi I. Fatal thrombolysis-related intracerebral haemorrhage associated with amyloid-beta-related angiitis in a middle-aged patient. BMC Neurol. 2022;22:500.
- Panteleienko L, Mallon D, Oliver R, et al. Iatrogenic cerebral amyloid angiopathy in older adults. Eur J Neurol. 2024;31:e16278.
- Panteleienko L, Mallon D, Htet CMM, et al. Cerebral Amyloid Angiopathy-Related Inflammation in Iatrogenic Cerebral Amyloid Angiopathy. Eur J Neurol. 2025;32:e70198.
- Wang Y, Yu Q, Chen B, et al. Two cases of Amyloid-Related Imaging Abnormalities (ARIA) following lecanemab treatment for Alzheimer’s disease and a literature review. BMC Neurol. 2025;25:281.
- Stollberger C, Finsterer J, Schneider B. Stroke prevention in an octogenarian with atrial fibrillation, cerebral amyloid angiopathy and intracerebral hemorrhage. Clin Case Rep. 2023;11:e7630.
- Cepin U, Straus L, Zupan M, et al. Atypical presentation of cerebral amyloid angiopathy in a 42-year-old man with recurrent lobar hemorrhages and neuropsychiatric symptoms. Surg Neurol Int. 2025;16:554.